Mikroskopowe zapalenie jelita grubego

Dzień dobry państwu.Bardzo dziękuję Panu profesorowi zazaproszenie na kolejną już edycję konferencji.

Szanowni Państwo, mikroskopowe zapalenie jelitagrubego jest to przewlekła choroba zapalnajelit, która charakteryzuje się triadątakich klasycznych cech: przewlekłą wodnistą biegunkąbez krwi, prawidłowym w większościprzypadków wynikiem badania endoskopowego okrężnicy icharakterystycznym obrazem mikroskopowym bioptatów pobranychz jelita grubego.Stąd zresztą nazwa choroby.

Ze względu na podział histologicznywyróżniamy trzy formy zapalenia mikroskopowego.Jest to zapalenie kolagenowe, wktórym stwierdza się pogrubienie warstwy kolagenuu podstawy komórek nabłonka, zapalenielimfocytowe, gdzie jest zwiększona liczba limfocytówśródnabłonkowych.To takie brązowe kropki, którewidzicie Państwo tutaj na rysunku dolnympo prawej stronie.I zapalenie niekompletne jelita grubego,czyli taka forma pośrednia pomiędzy tymidwoma wcześniejszymi zapaleniami, o którychPaństwu powiedziałem.

Wbrew powszechnym-- wbrew powszechnemu przekonaniuzapalenie mikroskopowe wcale nie jest chorobątaką rzadką.Zapadalność na tę jednostkę chorobowąwynosi około pięć przypadków na stotysięcy na rok, a ponieważjest to choroba przewlekła, to częstośćjej występowania wynosi około studziewiętnastu przypadków na sto tysięcy osób.Okazuje się, że wśród pacjentów,którzy są diagnozowani z powodu przewlekłejwodnistej biegunki, aż trzynaście procentz nich ostatecznie ma właśnie ustalonerozpoznanie mikroskopowego zapalenia jelita grubego.

Występuje duże zróżnicowanie geograficzne wczęstości występowania tej choroby i taktą chorobę częściej stwierdza sięw Europie Północnej, w Europie Zachodniejoraz w Ameryce Północnej.Co więcej, zapadalność na tęchorobę w ostatnich latach istotnie rośnie.Tutaj, w duńskim rejestrze patomorfologicznym,na podstawie analizy ponad czternastu tysięcypacjentów, bardzo dużo, wykazano, żena przestrzeni ostatnich szesnastu lat zapadalnośćna tę chorobę zwiększyła sięaż dziesięciokrotnie.To jest bardzo poważna liczbai ta zwiększona, zwiększone występowanie, zwiększonaczęstość występowania zapalenia mikroskopowego, opróczoczywiście zwiększonej wykrywalności, jest związana zezwiększoną ekspozycją osób na czynnikiryzyka.I tym takim najpoważniejszym, niemodyfikowalnymczynnikiem ryzyka wystąpienia tej choroby jestpo prostu starzenie się populacji.

Szanowni Państwo, mikroskopowe zapalenie jelitagrubego to jest choroba osób wwieku podeszłym.Średni wiek rozpoznania to sześćdziesiątpięć lat, dwa razy częściej, ponaddwa razy częściej chorują kobiety.

Częściej wykazano częstsze współwystępowanie zapaleniamikroskopowego z określonymi chorobami autoimmunizacyjnymi, takimijak przede wszystkim celiakia.Pacjenci, którzy mają celiakię, mająaż czterdzieści pięć razy większe ryzykorozwoju mikroskopowego zapalenia jelita grubegoniż populacja ogólna.

Częściej w zapaleniu mikroskopowym stwierdzasię zaburzenia wchłaniania kwasów żółciowych orazprzebytą biegunkę infekcyjną, co możeświadczyć o wpływie zaburzeń mikrobioty wpatogenezie tej choroby.

Wśród czynników modyfikowalnych, a więctych czynników, które potencjalnie my możemyusunąć, wyróżniamy przede wszystkim palenietytoniu, które zwiększa ryzyko rozwoju zapaleniamikroskopowego nawet pięć razy orazprzewlekłe przyjmowanie określonych leków, do którychzaliczamy inhibitory pompy protonowej, niesterydoweleki przeciwzapalne czy też selektywne inhibitorywychwytu zwrotnego serotoniny.

Objawy mikroskopowego zapalenia jelita grubegosą niezwykle uciążliwe dla pacjenta iistotnie pogarszają ich jakość życia.Takim głównym objawem, który występujepraktycznie u wszystkich chorych, jest przewlekławodnista biegunka bez krwi, ata liczba wypróżnień średnio waha sięod czterech do dziewięciu, aleczęsto jest nawet powyżej dziesięciu, awięc to naprawdę upośledza aktywnośćspołeczną, aktywność zawodową dla tych pacjentów.

Wśród innych objawów, na którechciałbym zwrócić Państwa uwagę, które mogąpomóc w ustaleniu rozpoznania, sąto tzw.Parcie naglące na stolec, nietrzymaniestolca czy też wypróżnienia w nocy.Rzadziej pacjenci skarżą się nabóle, wzdęcia brzucha czy też utratymasy ciała.

Ten charakter dolegliwości zgłaszanych przezpacjenta może być mylnie zinterpretowany przezlekarza jako zespół jelita drażliwego,szczególnie w tej postaci biegunkowej IBS.Dane literaturowe wskazują, że nawetdziesięć procent chorych, którzy pierwotnie mająrozpoznane IBS w postaci biegunkową,ostatecznie ma właśnie ustalone rozpoznanie mikroskopowegozapalenia jelita grubego.

I tutaj dokładnie zebrany wywiadlekarski i ta analiza objawów jelitowychpozwala nam w większości przypadkówna zróżnicowania, zróżnicowanie mikroskopowego zapalenia z

IBS.Pacjenci z zapaleniem mikroskopowym majączęściej tak jak wspomniałem te przewlekłewodniste biegunki, mają nietrzymanie stolca,parcia naglące i coś, co praktyczniew IBS się nie zdarza,czyli defekację w nocy.

Takim dodatkowym elementem, który możenas naprowadzić na rozpoznanie zapalenia mikroskopowegojest właśnie współwystępowanie chorób autoimmunizacyjnychczy też przewlekłe przyjmowanie określonych leków,które zwiększają ryzyko wystąpienia tejchoroby.

Na chwilę obecną my niedysponujemy jakimś takim swoistym biomarkerem laboratoryjnym,biochemicznym, który pozwoliłby nam naustalenie pewnego rozpoznania.To, co państwo widzicie tutaj,czyli morfologia, CRP, mocznik, elektrolity, hormontarczycy one zwykle są prawidłowe.My to zlecamy po to,żeby zróżnicować z innymi przyczynami biegunki.Oznaczenie stężenia kalprotektyny w kale

w zapaleniu mikroskopowym jest również nieprzydatne. Oczywiściepowinniśmy wykluczyć inne przyczyny biegunki,takie jak etiologia infekcyjna, celiakia, zaburzeniawchłaniania kwasów żółciowych czy teżnietolerancja luktozy, laktozy.

Aby rozpoznać mikroskopowe zapalenie jelitagrubego, niezbędne jest wykonanie pełnej kolonoskopiiz pobraniem bioptatów zarówno zprawej, jak i z lewej połowyokrężnicy.Niezmiernie istotne jest, abyśmy napisalina skierowaniu, że podejrzewamy zapalenie mikroskopowe,ponieważ jak powiedziałem, w większościprzypadków obraz endoskopowy jest prawidłowy.Jeżeli my nie napiszemy naskierowaniu, że podejrzewamy zapalenie mikroskopowe, tolekarz w trakcie kolonoskopii możenie pobrać bioptatów i tym samymzniweczymy naszą szansę na ustalenieprawidłowego rozpoznania i na skuteczne leczenie.

Około jednej trzeciej pacjentów mogąwystąpić takie niecharakterystyczne zmiany w obrębiejelita, co zresztą doskonale opisałpan profesor Mari w swojej publikacji.Odsyłam do niej.

Optymalnie powinniśmy pobrać od okołosześciu bioptatów po dwa bioptaty zprawej i lewej połowy okrężnicy,dwa bioptaty z poprzecznicy.

Powinniśmy umieścić te bioptaty woddzielnych pojemnikach, przynajmniej te z praweji z lewej połowy okrężnicy.Dlaczego?Ponieważ fizjologicznie w prawej połowieokrężnicy mamy więcej limfocytów, a wlewej mamy grubszą warstwę kolagenu.Ta informacja, skąd pochodzą bioptaty,mogą pomóc patomorfologowi w ustaleniu prawidłowegorozpoznania tych takich przypadkach niejednoznacznych.

Przejdźmy zatem do leczenia tejjednostki chorobowej.I tutaj, zgodnie z wytycznymiEuropejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, celem indukcji remisjiw mikroskopowym zapaleniu jelita grubegozaleca się podawanie budezonidu doustnie dziewięćmiligramów przez osiem tygodni jakojedynego leku o udowodnionej skuteczności.Jest to naprawdę bardzo wdzięcznew większości przypadków o tym powiem.Choroba do leczenia.Pacjenci bardzo szybko odczuwają ulgępo włączeniu właśnie budezonidu.

Ale jak powinniśmy określić, żepacjent osiąga remisję kliniczną?Wobec braku wiarygodnych markerów biochemicznychi wobec bardzo słabej korelacji pomiędzyobrazem histologicznym a obrazem klinicznymautorzy sugerują zastosowanie tzw.Kryteriów Hjortwanga.O remisji mówimy wtedy, kiedypacjent oddaje mniej niż trzy stolcena dobę i mniej niżjeden wodnisty stolec na dobę wtygodniowym okresie obserwacji.

Ta skuteczność budezonidu w leczeniuindukcyjnym mikroskopowego zapalenia została potwierdzona wlicznych badaniach randomizowanych.Tu widzicie Państwo metaanalizę, wktórej porównano skuteczność budezonidu do placebow indukcji remisji w kolagenowymzapaleniu jelita grubego i po ośmiutygodniach stosowania remisję, odpowiedź klinicznąuzyskano u osiemdziesięciu jeden procent chorychotrzymujących budezonid i zaledwie siedemnastuprocent otrzymujących placebo.To oczywiście była różnica znamiennastatystycznie.Również odpowiedź klini-- histologiczna byłaznamiennie częstsza po stosowaniu budezonidu niżplacebo.Również w badaniach dotyczących limfocytowegomikroskopowego zapalenia jelita grubego potwierdzono przewagębudezonidu nad placebo zarówno wuzyskaniu odpowiedzi klinicznej, jak i histologicznej.

W Polsce my dysponujemy dwomapreparatami, na szczęście w leczeniu mikroskopowegozapalenia jelita grubego jest toKortiment MMX i Entocort.One się generalnie różnią przedewszystkim mechanizmem działania związanym z pH,w którym się uwalniają iz miejscem uwalniania.Entocort uwalnia się głównie wkońcowym odcinku jelita krętego i wpoczątkowym odcinku wstępnicy, natomiast Kortimentuwalnia się w całym jelicie grubym,czyli de facto tam, gdzienam najbardziej zależy w mikroskopowym zapaleniujelita grubego.

W przypadku Kortimentu mamy dawkęw tabletce dziewięć miligramów, czyli pacjentmoże przyjąć jedną tabletkę dzienniezamiast no w leczeniu indukcyjnym trzechtabletek.I taką chyba największą zaletąjest to, że Kortiment jest lekiemrefundowanym w leczeniu mikroskopowego zapaleniajelita grubego, czyli pacjent płaci zato trzydzieści procent wartości leku,a osoby po sześćdziesiątym piątym rokużycia, czyli de facto większośćchorych z mikroskopowym zapaleniem ma tenlek za darmo.

Mikroskopowe zapalenie jelita grubego jestchorobą przewlekłą o bardzo trudnym doprzewidzenia przebiegu i tutaj napodstawie Europejskiego Rejestru Mikroskopowego Zapalenia Grubegochciałbym tylko powiedzieć, że wPolsce też mamy Krajowy Rejestr Osóbz mikroskopowym zapaleniem jelita grubego.Także bardzo serdecznie zapraszam Państwado wpisywania tych pacjentów na stroniePTGE.

W tym badaniu w prospektywnejocenie rocznej obserwacji oceniono właśnie przebiegkliniczny choroby u ponad trzystupacjentów z nowym rozpoznaniem mikroskopowego zapaleniajelita grubego.

Zobaczcie Państwo jak wyglądał tenprzebieg kliniczny.U co dziesiątego pacjenta byłato choroba tzw.Niema, czyli pacjent nie wymagałleczenia, nie miał objawów.U czterdziestu procent wystąpiła trwałaremisja po podawaniu budezonidu, natomiast praktyczniepołowa z tych pacjentów bądźteż miała nawrót choroby po odstawieniubudezonidu, bądź też w ogólena ten budezonid nie zareagowała.Także jest to duży problemkliniczny.I co więcej, w tymbadaniu wykazano, że analiza danych klinicznych,analiza danych demograficznych nie pozwalała

nam na prognozowanie przebiegu choroby udanego pacjenta.

Jak zatem leczyć te nawrotyobjawów u pacjentów z mikroskopowym zapaleniem?

Jeżeli ci pacjenci pierwotnie odpowiedzi-odpowiedzielina budezonid, to powinniśmy po prostupowtórzyć terapię indukcyjną budezonidem, czylidziewięć miligramów przez osiem tygodni, anastępnie stosować budezonid w najmniejszejskutecznej dawce.

Jak długo?Tego do końca chyba niktnie wie.

Tutaj prezentuję Państwu metaanalizę pięciubadań randomizowanych, w których oceniano skutecznośći bezpieczeństwo podawania budezonidu wterapii przewlekłej.

Zobaczcie Państwo, że ten budezonidbył skuteczny.Jego podawanie było skuteczne, czylizapobiegało nawrotowi objawów u osiemdziesięciu czterechprocent pacjentów.Ta mediana dawki wynosiła sześćmiligramów, a czas podawania trzydzieści dziewięćtygodni, choć jak widzicie Państwo,część z tych chorych otrzymywała lekbudezonid powyżej roku.

Niestety po odstawieniu budezonidu praktyczniesześćdziesiąt procent chorych miało nawrót objawów.

Korzystnym zjawiskiem jest to, żenie wykazano pomimo tego długotrwałego stosowania,aby częstość zdarzeń niepożądanych pobudezonidzie istotnie różniła się od częstościzdarzeń niepożądanych po placebo.Czyli wydaje się, że tenbudezonid podawany nawet przewlekle jest lekiem

stosunkowo bezpiecznym. Częstość występowania mikroskopowego zapaleniagrubego opornego na budezonid waha sięod siedmiu do trzynastu procent.

Co możemy zaoferować tym pacjentom?Tiopuryny — leki biologiczne, noi jako ostateczność leczenie chirurgiczne.

W największym niestety retrospektywnym badaniueuropejskim oceniono wpływ właśnie tiopuryn uczterdziestu dziewięciu pacjentów w leczeniuopornego mikroskopowego zapalenia grubego opornego nastosowanie budezonidu.

Mediana czasu stosowania tiopuryn wynosiłacztery miesiące.

Zauważcie państwo, że remisję klinicznąuzyskano u czterdziestu trzech procent pacjentów.Dodatkowo odpowiedź kliniczną u dodatkowodwudziestu dwóch procent pacjentów.

Natomiast niestety u jednej trzeciejchorych był brak odpowiedzi, który byłgłównie związany z występowaniem działańniepożądanych tych tiopuryn i po prostuten lek trzeba było odstawić.

Natomiast korzystnym zjawiskiem obserwowanym wtym badaniu była możliwość bądź teżcałkowitego odstawienia, bądź też redukcjidawki budezonidu pod wpływem dawania tiopuryni to obserwowano u siedemdziesięciuprocent chorych, którzy właśnie byli wtym badaniu.

W ostatnim czasie opublikowano kilkabadań dotyczących stosowania leków biologicznych wterapii mikroskopowego zapalenia grubego opornegona budezonid czy też na tiopuryny.Niestety wartość merytoryczną tych badańjest ograniczona poprzez fakt bardzo małejliczby osób, które są włączonedo tych analiz.

Tu widzicie Państwo przegląd systematycznyliteratury i metaanalizę trzynastu badań, alezaledwie siedemdziesięciu ośmiu pacjentów.Były to opisy przypadków, Niebyło badań randomizowanych.Oceniano wedolizumab, adalimumab i infliksinib.Remisję kliniczną uzyskano po sześciutygodniach u dwóch trzecich pacjentów.Po szesnastu tygodniach udało sięutrzymać tą remisję u około pięćdziesięciupięciu procent pacjentów.Odpowiedź kliniczną: po sześciu tygodniachu stu procent pacjentów, ale tobyła analiza zaledwie czternastu chorych.Natomiast po szesnastu tygodniach udwóch trzecich procent pacjentów, u dwóchtrzecich pacjentów udało się utrzymaćtę odpowiedź kliniczną.Niestety brak było danych odnośnieodległych wyników po pół roku czyteż po roku.U szesnastu procent pacjentów trzebabyło przerwać leczenie ze względu nadziałania niepożądane.Były to głównie reakcje nadwrażliwości.Jak sami autorzy stwierdzili, jakośćdanych w tej analizie była niska,w związku z tym byłowysokie ryzyko błędów systematycznych.

I chyba taka największa metaanalizadotycząca skuteczności leczenia biologicznego w opornymmikroskopowym zapaleniu jelita grubego.Metaanaliza czternastu badań, ale zaledwiestu sześćdziesięciu czterech pacjentów.Też opisy przypadków, badania retrospektywne,brak badań randomizowanych.Tutaj wykazano, że zarówno wedolizumabinfliksinib czy też adalimumab były skutecznew uzyskaniu remisji czy teżodpowiedzi klinicznej.Odpowiedź kliniczną stwierdzono u ponadosiemdziesięciu, siedemdziesięciu procent pacjentów po tychlekach biologicznych.Na podstawie tego badania mynie możemy powiedzieć, który z tychleków był skuteczniejszy, ponieważ tobadanie nie było tak skonstruowane, żebybezpośrednio porównywać te leki, alepo wedolizumabie obserwowano mniejszą liczbę działań

niepożądanych.Także biorąc pod uwagę większąselektywność tego leku i to, żepacjenci z mikroskopowym zapaleniem tosą raczej populacje, to jest populacjaosób starszych, co się wydajebyć bezpieczniejsza opcja u tych chorych.Aczkolwiek no w Polsce naprzeszkodzie oczywiście stoi brak refundacji nawedolizumab z tego wskazania.

Leczenie chirurgiczne zgodnie z wytycznymieuropejskimi powinno być lekiem ostatniej szansyjako ostatnia deska ratunku, jeśliwszystkie inne formy terapii zakończą sięniepowodzeniem.Także no jest to poprostu leczenie najczęściej nieodwracalne.

Chciałbym przedstawić Państwu taki algorytmterapeutyczny leczenia mikroskopowego zapalenia jelita grubego.To jest algorytm proponowany przezEuropejskie Towarzystwo Gastroenterologii, czyli w aktywnejpostaci choroby przede wszystkim eliminujemyte czynniki ryzyka, które możemy.W terapii indukcyjnej podajemy budezoniddziewięć miligramów do ośmiu tygodni.Jeżeli pacjent uzyska trwałą remisję,to nie wymaga leczenia podtrzymującego.Natomiast jeżeli dojdzie do nawrotudolegliwości, to ponownie indukujemy remisję budezonidemdziewięć miligramów przez osiem tygodni,a następnie stosujemy najmniejszą skuteczną dawkębudezonidu, ewentualnie w połączeniu zloperamidem.Jeżeli pacjent pomimo takiego leczeniadalej ma objawy, możemy zastosować tiopurynyczy też leczenie biologiczne.Natomiast jeżeli pacjent nie odpowienam od razu pierwotnie na leczeniebudezonidem, to po wykluczeniu innychprzyczyn biegunki powinniśmy przejść do tychbardziej zaawansowanych metod leczenia, takichjak leczenie biologiczne przede wszystkim czyteż azatiopryna, czy 6-merkaptopuryna.

Przejdźmy zatem do podsumowania.Mikroskopowe zapalenie jelita grubego jestczęstą przyczyną przewlekłej wodnistej biegunki bezkrwi, szczególnie w populacji osóbstarszych.Jak przypominam średni wiek rozpoznaniato sześćdziesiąt pięć lat.Do rozpoznania niezbędne jest wykonaniekolonoskopii z pobraniem biopsja z praweji z lewej części okrężnicy.Minimum sześć biopsji powinno byćpobrane.W leczeniu indukcyjnym terapią zwyboru jest budezonid dziewięć miligramów przezosiem tygodni oraz oczywiście ograniczenieczynników ryzyka wystąpienia tej choroby, takiejak palenie tytoniu czy teżprzyjmowanie określonych leków.W leczeniu podtrzymującym, jeśli takieleczenie w ogóle jest potrzebne, topowinniśmy stosować najmniejszą skuteczną dawkębudezonidu.A jeżeli mamy oporność wtej chorobie na budezonid to wterapii drugiego wyboru powinniśmy stosowaćtiopuryny czy też leki biologiczne.

Dziękuję serdecznie za uwagę.