Oś mózg-jelito

Dzień dobry państwu.Mam przyjemność opowiedzieć o osimózgowo-jelitowej w takim aspekcie praktycznym.Co każdy lekarz powinien wiedzieć?To jest temat dosyć obszerny,tak więc nie obejmę wykładu,wyczerpująco, ale mam nadzieję,że główne założenia przedstawię.

Mówiąc o osi mózgowo-jelitowej, jestto koncepcja, która, czy w ogóleosi mózgowo-trzewnej, koncepcja, która funkcjonujew literaturze już od ponad stulat, ale właściwie dzięki ostatnimdwóm dekadom, dzięki postępom biologii molekularnej,wiemy o niej dosyć dużo.Jest to oś, która łączymózg, centralny układ nerwowy, obwodowy układnerwowy z przewodem pokarmowym.Zakończenia nerwu błędnego sięgają właściwiekażdego zakątka, -jelit i któraodgrywa bardzo istotną rolę wpatologii wielu chorób.Przerwanie tej osi, zaburzenia tejosi mają poważne implikacje i metaboliczne,i psychologiczne.

Ale mówiąc o osi mózgowo-jelitowejmusimy też powiedzieć o takiej bardzodynamicznej strukturze, która znajduje sięw przewodzie pokarmowym i właściwie znajdujesię na całej jego długości.Możemy mówić o barierze dwunastnicy,barierze jelita cienkiego, barierze jelita grubego,która w bardzo specjalistyczny, selektywnysposób zapewnia komunikację między jelitami anaszym organizmem.

Co wchodzi w skład barieryjelitowej?W skład bariery jelitowej wchodzioczywiście mikrobiota jelitowa, która jest bardzodynamicznym metabolicznym narządem produkującym śluz.Ten śluz zawiera też warstwęochronną.Mikrobiota jelitowa produkuje też krótkołańcuchowekwasy tłuszczowe, które biorą udział wodżywianiu nabłonka, który jest kolejnym

elementem bariery jelitowej.Ale pod nabłonkiem mamy bardzoważną strukturę, o której więcej powiem,to jest śródbłonek.

Oczywiście mamy naczynia układu limfatycznego,które stosunkowo w porównaniu do resztysą mało poznane.I mamy też takie elementyjak chociażby ścisłe złącza przezwojowe, którełączą śródbłonek, okludyny, zonuliny, któreteż mogą odgrywać pewną rolę wdiagnostyce.

Ale mówiąc o barierze jelitowejchciałem poświęcić trochę czasu jelitowej barierzenaczyniowej, gdyż jest to strukturastosunkowo niedawno poznana i opisana w2015 roku w Science przezgrupę Pani profesor Marii Ressinio zMediolanu.

Jest to struktura, która bardzojest ściśle kontrolowana, a ta kontrolajest podobna zarówno w jelitach,jak i w mózgu.Tam jest też śródbłonek, którywarunkuje przepuszczalność bariery krew-mózg.

Ale jak państwo widzą, poprawej stronie mamy też odpowiednią strukturę,która nazywa się neuropodem.Jest to połączenie komórki enteroendokrynnej,która ma bezpośrednie zanurzenie w świetlejelita i tam może odbieraćsygnały z różnego rodzaju neurotransmiterów iktóra jest połączona bezpośrednio przezzakończenia nerwu błędnego.

Tak więc tą drogą sygnałyz jelit mogą bezpośrednio trafiać domózgu, a z kolei tądrogą naczyniową poprzez śródbłonek do krążeniawrotnego, do wątroby, ale teżdo krążenia ogólnoustrojowego i też domózgu.

Mówiąc o tej, o śródbłonkumamy taki naczyniowy, naczyniową jednostkę jelita,którą można, za pomocąspecjalnego barwienia uwidocznić.W badaniach histo-histo-patologicznych z-w takimbarwieniu dokładnie widać, jakie komórki tamsię znajdują.Tam są też komórki macierzyste,komórki progenitorowe.A w takich badaniach invivo za pomocą, ym-ymm, endomikroskopu konfokalnego— jest to dosyć drogieurządzenie, badanie jest dosyć skomplikowane, alejest to możliwe — możemyuwidocznić, jak zwiększa się przepuszczalność takiego

śródbłonka, na przykład w dwunastnicy.Jak Państwo widzą, tutaj sąwymienione cztery produkty: mleko, drożdże, soja,pszenica.Są to produkty, które częstowywołują nadwrażliwość u pacjentów z zaburzeniemosi mózgowo-jelitowej, które też mogąprzejściowo zwiększać przepuszczalność i wy-woływać np.Drażnienie zakończeń nerwu błędnego iróżnego rodzaju dolegliwości.

Ale mówiąc też o barierzejelitowej, proszę zobaczyć ten sam śródbłoneki uszkodzenie tego śródbłonka mamiejsce na przykład w progresji nowotworów.Szczególnie dobrze poznanym jest rakjelita grubego i, przerwanie tegośródbłonka daje początek translokacji bakteryjnej,które wędrując do wątroby zaczynają tworzyćnisze nowotworowe i właściwie migracjaniektórych rodzajów bakterii, jak pewnych szczepówEscherichia coli czy Fusobacterium nucleatum.Powoduje, że taki proces przerzutowaniajest bardziej agresywny, bardziej dynamiczny iw tym odgrywa rolę teżśródbłonek i bariera jelitowa.

Co ten śródbłonek może niszczyć?No wiele substancji, ale jednymz nich są zakażenia, infekcje.Taką sztandarową infekcją jest SARS-CoV-2,COVID, gdzie prawdopodobnie też poprzez rozszczelnienieśródbłonka.Ale to jest właśnie tasztandarowa praca z Science, która wykazała,że zakażenia Salmonella typhimurium zwiększasygnałowanie WNT beta-katenina, wyłączając ten układi zwiększając przepuszczalność śródbłonka nawetkilkudziesięciokrotnie, co daje miejsce bakterii dokolonizacji dróg, układu wrotnego iwątroby.

I to jest też proces,który prawdopodobnie, jest-- występuje na samympoczątku, kiedy zaczyna się processtłuszczenia wątroby.I ta oś jelito-wątroba jestteż częścią osi mózgowo-jelitowej.I tutaj bardzo ważną rolęodgrywają kwasy żółciowe i pierwszo- idrugorzędowe.I ta komunikacja poprzez właśnieśródbłonek, ma, ma miejsce. patrząc

na badania, które oceniają, jakżywność wysokoprzetworzona wpływa na progresję stłuszczenia,to nie mamy wątpliwości, żewysokoprzetworzona żywność moduluje niekorzystnie mikrobiotę jelitową,może zmieniać, zwiększać, -ymm, liczbębakterii patogennych w jelicie, które właśniedziałają rozszczelniajaco na śródbłonek.Czy my mamy markery uszkodzeniabariery jelitowej?Tak naprawdę nie mamy, alemożemy przyjąć, że każdy pacjent zmetaboliczną chorob-- stłuszczeniową chorobą wątrobyma taki śródbłonek uszkodzony i oczywiścietakie stłuszczenie wątroby widoczne wUSG niekoniecznie ma konsekwencje prozdrowotne, alewarto zainteresować się, jeżeli takiobraz stłuszczenia widzimy, czy nie madodatkowych parametrów, które mogłyby, -ten proces stłuszczenia włóknienia wątroby wskutek uszkodzonego śródbłonka inicjować.A samo stłuszczenie to niejest tematem mojego wystąpienia, ale jednakjest konsekwencją uszkodzenia bariery jelitowejbędącą częścią osi mózgowo-jelitowej.

To są jedne, jedna znaszych metaanaliz wykazująca, potwierdzająca właściwie, żeim większe stłuszczenie i zapaleniew wątrobie, tym prawdopodobnie większe uszkodzenieśródbłonka, gdyż u tych pacjentówmamy znacznie większą progresję miażdżycy iznacznie bardziej zaangażowany proces miażdżycowy.To najprawdopodobnie odbywa się poprzezzwiększoną ilość lipopolisacharydów krążących w surowicykrwi i być może zwiększonąsyntezę trimetyloamin bez-bezpośrednio mające związek wformowaniu blaszki miażdżycowej.

Ale jak popatrzymy na związekjelit, z-zestłuszczeniem wątroby, to znowu:im bardziej stłuszczona wątroba, czylizakładając większe uszkodzenie śródbłonka, tym większaprogresja nowotworów, tym wcześniej pojawiająsię gruczolaki, tym więcej gruczolaków, zwłaszczaw prawej połowie z dysplazjądużego stopnia.

Jakie są przykłady uszkodzenia osimózgowo-jelitowej?No ich jest wiele.Proszę zobaczyć, to jest nietylko, emm-choroba, choroby wątroby, nietylko miażdżyca.To są choroby neurodegeneracyjne, zaburzenia

psychiczne.No, takim klasycznym przykładem jestchoroba trzewna.O tym już tutaj wykładbył i to jest klasyczny przykładuszkodzenia bariery jelitowej i uszkodzeniaosi mózgowo-jelitowej.Ale to, co dzisiaj częstonazywamy właśnie zaburzeniami osi mózgowo-jelito-jelitowymi, tosą zaburzenia definiowane przez FundacjęRzymską.Proszę zobaczyć, że kryteria rzymskiepiąte, które ukażą się już wprzyszłym roku, już tylko ozaburzeniach osi mózgowo-jelitowej mówią.

Jaka jest patogeneza?Patogeneza jest złożona, ale jednąz warunków powstawania, utrzymywania się zaburzeńosi mózgowo-jelitowej są zmiany mikrobiotyjelit i zmiany w zakresie barieryjelitowej.Jak popatrzymy na różnego rodzajubakterie, to widzimy, że jest pewnagrupa bakterii, grupa druga, którawrasta wraz z wiekiem, która masilne działanie prozapalne.I te bakterie właśniepowodują i warunkują, determinują progresję, -em,powstawania chorób przewlekłych.

Jeżeli chodzi o zaburzenia osimózgowo-jelitowej.Do najczęstszych należy dyspepsja czynnościowa,która może manifestować się w bardzo,różny sposób zarówno udzieci, jak i u dorosłych.Drugim takim sztandarowym, sztandarowym zaburzeniemjest zespół nadwrażliwego.Objawem osiowym w zespole nadwrażliwegojelita jest ból.Ból, który jest połączony alboze zmianą rytmu wypróżnień, albo -zezmianą konsystencji stolca.Dolegliwości mają charakter przewlekły, nawracający,występują co najmniej raz w tygodniui powinny być obecne conajmniej dwa miesiące, a według pierwotnejdefinicji kryteriów rzymskich utrzymywać przezco najmniej sześć miesięcy.My w praktyce lekarskiej niezawsze jesteśmy w stanie według kryteriówrzymskich rozpoznać dyspepsję czynnościową czyzespół nadwrażliwego jelita.

Zwłaszcza że jest to pewnespektrum zaburzeń.Te dolegliwości często się nakładająna siebie, ale na pewno mamydo czynienia z pacjentem, uktórego możemy podejrzewać niespecyficzne zaburzenia pracyjelit, gdzie żadna z definicjinie pasuje, ale jednak pacjent manawracające dolegliwości.Jest to też obraz zaburzeniaspektrum osi mózgowo-jelitowej.Ci pacjenci nie będą miećobjawów alarmowych, ale nie będą miećteż ewidentnej choroby metabolicznej, organicznej,która tłumaczyłaby występowanie ich dolegliwości.

Proszę zobaczyć pacjent z chorobązapalną jelit.Pacjent z chorobą zapalną jelit.U-u-u, jeżeli uzyskamy remisję, remisjęendoskopową, remisję histopatologiczną.Tacy pacjenci też mają zaburzeniaosi mózgowo-jelitowej.U nich często występują objawyo charakterze dyspepsji, zespołu jelita nadwrażliwego.Ale co ciekawe, że pacjenciw remisji, którzy mają objawy zespołunadwrażliwego jelita, mają też większypoziom lęku i depresji.I to nawet ten, tenpoziom lęku i depresji występuje nawetpołowy, połowy pacjentów.

-ymm, jest to, jest tobardzo, bardzo ważna, wa-ważna informacja.

Jak popatrzymy w danych literaturowych,słuchaliśmy wykładów o zakażeniach pasożytniczych, toproszę zobaczyć infekcja w przypadkukota Toksoplazma, ale kot nie-nie ulegazakażeniu, ale szczur już tak.Jeżeli szczur jest zakażony Toksoplazmą,przestaje bać się kota, idzie, pożąda,żeby ten kot go zjadł.Podobnie inne przykłady ze światazwierząt.Nitkowiec, który potrzebuje do swojegocyklu życiowego wody, zbiornika wody, zakażachrząszcza.Ale dlaczego akurat świerszcza?Dlaczego akurat świerszcza?Świerszcz, który tutaj widzimy naobrazku, nienawidzi wody.On żyje co najmniej dziesięćkilometrów od najbliższego zbiornika wodnego.Ale nitkowiec potrzebuje tego świerszczado swojego cyklu rozwojowego.Całe życie wędruje, aby tegoświerszcza znaleźć.Znajdując go, zakaża go.Co robi świerszcz zakażony?Świerszcz zakażony porzuca swoich domowników,porzuca swoje dzieci.Jego celem znaj-- st-st-staje sięznalezienie tego zbiornika wodnego. Podróżuje tam ipopełnia samobójstwo.Czyli widać, jak zakażenia zmieniająfunkcjonowanie zwierząt.Czy tak jest u ludzi?Może te sytuacje są zbytdrastyczne, ale jednak jak popatrzymy napacjentów z zaburzeniem osi mózgowojelitowej, to widzimy, że zaburzenia psychicznewystępują znacznie częściej niż wpopulacji ogólnej.Zaburzenia lękowe cztery razy częścieju pacjenta z zespołem nadwrażliwego jelita.Depresja trzy razy częściej.U wielu pacjentów możemy znaleźćzespół stresu pourazowego i u bardzowielu pacjentów występują różnego rodzajuzaburzenia odżywiania.

Pytanie, co jest pierwsze jajkoczy kura?Mamy jedno duże podłużne badanie,które oceniało przez dwanaście lat, czylęk i depresja zwiększa ryzykoIBS, czy występowanie objawów jelitowych zwiększaryzyko lęku i depresji?Okazuje się, że działa tow dwie strony.Zarówno jedna, jak i drugagrupa ma zwiększone ryzyko pojawienia sięzaburzeń z drugiej strony osimózgowo-jelitowej.

Biorąc pod uwagę te dane,że jest taki związek między mózgiema jelitami, my w tejchwili mamy taki model zintegrowanej opiekipostępowania z pacjentem z zaburzeniemosi mózgowo-jelitowej, który obejmuje trzy filary:postępowanie farmakologiczne, postępowanie dietetyczne ipostępowanie psychologiczne.Głównie mówimy tutaj o psychoterapiikognitywnej.

Jeżeli popatrzymy na farmakologię, toprzede wszystkim mamy na myśli stosowanieneuromodulatorów.Wiemy, że stosowanie neuromodulatorów wiążesię ze znaczną, istotną statystycznie redukcjąryzyka utrzymywania się objawów ogólnychu pacjentów z zaburzeniami osi.Wiąże się z mniejszym ryzykiemutrzymywania się bólu brzucha.Mamy bardzo szeroką gamę tychneuromodulatorów, a działania niepożądane?Jeżeli pacjent przeczyta ulotkę, wydająsię istotne, ale proszę zapewnić pacjenta,że te działania niepożądane sąogólnie podobne do placebo.Chociaż wielu pacjentów przerywa terapięz powodu niewyjaśnionych obaw.Natomiast leki te stosowane wniskich dawkach są i bezpieczne iskuteczne.

Jeżeli chodzi o postępowanie dietetyczne,to głównie mówimy o dietach restrykcyjnych,takie jak dieta low FODMAP,gdzie wykluczamy węglowodany nasilające fermentację.Ale musimy wiedzieć, że każdaz diet restrykcyjnych zmniejsza na dłuższąmetę różnorodność mikrobiomu jelitowego, dlategonie powinny one być długo stosowane.Ale mamy ostatnie dane, któremówią, że dobrze ułożona dieta śródziemnomorskamoże działać bardzo podobnie dodiety low FODMAP, więc być możenależy odpowiednio tę dietę dobrać,a niekoniecznie stosować bardzo silne restrykcjedietetyczne.Wreszcie jako element leczenia żywieniowegomamy probiotyki i mamy psychobiotyki.To jest przykład badania RealWorld Data z Niemiec, gdzie ocenianoprebiotyk LP299V w ośrodkach ambulatoryjnych,gdzie wykazano bardzo korzystny wpływ naobjawy somatyczne, ale też poprawęjakości życia.Mental wellbeing.Ten sam probiotyk był badanyw populacji polskiej jako dodatek doinhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny.Okazuje się, że taka ośmiotygodniowakuracja SSRI-em pacjentów z dużą depresjąpowoduje, że w grupie zprobiotykiem pacjenci mają lepsze zdolności poznawcze,lepiej pamiętają, mogą lepiej skupićuwagę, a wykazano też zmniejszenie stężeniakeronyliny, która bierze udział wpatoszlakach metabolicznych, w generowaniu depresji.

Wiedząc to wszystko, my możemywybierać pomiędzy tymi trzema filarami iw zależności od dominującego objawuczy to jest dominujący ból, gdziemożemy sięgnąć w pierwszej kolejnościpo neuromodulator, czy to jest nasilonadepresja?Gdzie będziemy wspomagać psychiatrą?Czy to jest lęk związanyna przykład z obawą przed wyjściemz domu, gdzie w pierwszejkolejności w kolejności będziemy stosować terapiekognitywne i psycho-psychoterapię?Tym zresztą zajmujemy się wsekcji Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, aby tenfilar psychologiczny jak najbardziej rozwinąći systemowo wdrożyć do naszego modeluopieki medycznej.

Ale patrząc jeszcze na barieręjelitową, musimy mieć świadomość, że jestwiele leków, które tę barieręjelitową zaburzają.O antybiotykach nie muszę mówić,ale to na pewno państwo wiedzą,że działania na barierę jelitowąsą natychmiastowe, bezpośrednie, ale są teżbardziej odległe.Takie, które możemy mierzyć wmiesiącach, które skutkują zwiększonym ryzykiem, naprzykład zespół nadwrażliwego jelita.Ale są też odległe, takiejak na przykład zwiększona liczba nowotworówu pacjentów nadużywających i częstopowtarzających antybiotyki o szerokim spektrum.Ale są też i spektakularnebadania, takie jak na przykład wsparcieterapii żelazem poprzez podanie probiotyku.Tutaj możemy uzyskać znacznie lepszątolerancję z żelazem.O wiele więcej pacjentów jestw stanie dokończyć suplementację żelazo-żelazem, owiele mniej przerywa terapię żelazem,jeżeli przyjmują go razem z probiotykiem.A my, klinicyści cieszymy się,bo też mamy lepsze parametry gospodarkiżelazowej na koniec terapii.

Wreszcie na koniec o takiejspecjalnej bakterii, jaką jest akermansia muciniphila,której niedobór obserwujemy w wieluchorobach przewlekłych i metabolicznych i nowotworowych.Jest to bakteria, która jestcałkowicie beztlenowa, gram ujemna, ale stanowidosyć duży odsetek mikrobiomu jelitowegoi działa w bardzo specyficzny sposób.Po pierwsze poprzez receptory śmiercii ma implikacje w onkologii jakobakteria modulująca immunoterapię.Bakteria o znaczeniu metabolicznym poprzezdziałanie przez receptor P9 wydzielając białkoP9 ma zdolność wzbudzania syntezyhormonów inkretynowych GLP1 GLP2 na powierzchninabłonka i wreszcie działając poprzezreceptory TLR2 i takie receptory GPR4143 zwiększa syntezę krótkołańcuchowych kwasówtłuszczowych, działając ochronnie na barierę jelitową.

Tak więc podsumowując, w takimtelegraficznym skrócie powiedziałem państwu o kilkuaspektach zaburzeń osi mózgowo-jelitowej, którąbardzo ważną rolę odgrywa bariera jelitowa.A jak popatrzymy na mikrobiomstulatków, którzy są zdrowi, pełni życia,wigoru i zadowoleni z życia,to trzeba powiedzieć, że ten mikrobiomstulatków odzwierciedla wzorce mikrobioty osóbmłodych, gdzie ten mikrobiom jest bardzozróżnicowany i ma bardzo silny,dynamiczny potencjał metaboliczny, sprzyjający właśnie dobremusamopoczuciu, długowieczności i dobrze funkcjonującejosi mózgowo-jelitowej.Bardzo dziękuję za uwagę.