Zachowaj czujność diagnostyczną w POZ. Czy wiesz, co może kryć się za granicznymi wynikami ALT?

Jednym z powszechnych problemów spotykanych w gabinecie lekarza podstawowej opieki zdrowotnej są choroby wątroby i dróg żółciowych [1], stosunkowo często będące jeszcze w stadium bezobjawowym.

Wychwycenie czynników ryzyka uszkodzenia tego jakże ważnego dla funkcjonowania organizmu narządu stanowić może nie lada wyzwanie, szczególnie dla młodych lekarzy dopiero nabierających doświadczenia. Istotna dla zachowania czujności diagnostycznej jest znajomość najczęstszych schorzeń, z którymi mogą zgłaszać się pacjenci. Są to przede wszystkim:

• stłuszczenie wątroby na podłożu zespołu metabolicznego, 
• alkoholowa choroba wątroby, 
• wirusowe zapalenia wątroby, 
• uszkodzenia polekowe oraz
• kamica pęcherzyka i dróg żółciowych [1].

W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby najczęściej zlecanymi badaniami są aktywność aminotransferaz, alaninowej (ALT) i asparaginianowej (AST), a także aktywność fosfatazy alkalicznej (ALP), GGTP i stężenie bilirubiny. ALT jest enzymem wyłącznie cytoplazmatycznym, względnie swoistym dla hepatocytów, podczas gdy AST występuje także w dużych ilościach w komórkach serca, mięśni szkieletowych, nerek, mózgu i erytrocytach [2]. Niezmiernie ważna dla rozpoznania jest właściwa interpretacja wyników badań laboratoryjnych (zwłaszcza, gdy ich wartości są niejednoznaczne) oraz odpowiednie ukierunkowanie dalszej ścieżki diagnostycznej.

Graniczna aktywność ALT, czyli jaka?

Ustalenie prawidłowych zakresów aktywności ALT i AST stwarzało na przestrzeni lat problemy, ze względu na różnice w definicji zdrowej populacji kontrolnej wykorzystywanej do ustalenia zakresów odniesienia [3]. Według wytycznych American College of Gastroenterology, prawidłowe wartości aktywności ALT obejmują zakres 29-33 IU/l dla mężczyzn i 19-25 IU/l dla kobiet [3]. Za prawidłowe wartości ALT i AST polskie piśmiennictwo powszechnie przyjmuje <40 IU/l [2]. Należy mieć jednak na uwadze, że zakresy wartości mogą różnić się między laboratoriami, w zależności od stosowanej metody oznaczeń. W przypadku wykrycia wartości powyżej górnej granicy normy (GGN) lub jeśli pacjent należy do grupy ryzyka chorób wątroby (zwłaszcza NAFLD) powinna zostać wdrożona dalsza diagnostyka.

O czym może świadczyć graniczna aktywność ALT i o jakiej jednostce chorobowej należy pamiętać, jeśli pacjent prezentuje cechy zespołu metabolicznego?

Granicznie podwyższona aktywność ALT i/lub AST jest definiowana jako <2 × GGN, łagodnie podwyższona 2-5 × GGN, umiarkowanie − 5-15 × GGN, znacznie >15 × GGN i masywnie >10 000 IU/l [4]. 

Bezobjawowy, umiarkowany wzrost aktywności ALT najczęściej spowodowany jest niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby (NAFLD) [1,7]. Należy jednak pamiętać, że aktywność ALT nie zawsze musi być zwiększona - u ok. 80% pacjentów z NAFLD aktywność ALT może być w zakresie normy, a spadek aktywności może świadczyć o przejściu procesu włóknienia narządu w marskość. [8]. Aby rozpoznać NAFLD muszą być spełnione dwa kryteria:

1. potwierdzone w badaniu obrazowym lub histologicznym stłuszczenie wątroby,
2. wykluczenie innych możliwych przyczyn gromadzenia tłuszczu w wątrobie [11].

Zachowanie czujności diagnostycznej jest tutaj kluczowe - częstość diagnozowania NAFLD ściśle dodatnio koreluje z występowaniem otyłości i zespołu metabolicznego. W naszym kraju kryteria zespołu metabolicznego spełnia ok. 8 mln ludzi, czyli 26,2% populacji [7].  W przypadku stwierdzenia u pacjenta cech fenotypowych zespołu metabolicznego, rozpoznanie NAFLD w oparciu o szczegółowy wywiad i badania obrazowe jest wielce prawdopodobne [11], co powoduje, że nie należy kierować się wyłącznie wynikami badań laboratoryjnych. Według wytycznych EASL, USG jest (obok aminotransferaz) metodą z wyboru w diagnostyce NAFLD [12], będąc badaniem bardzo skutecznym w wykrywaniu stłuszczenia wątroby, jeśli obejmuje ono >33% hepatocytów [8]. U pacjentów, u których stwierdzona zostanie zwiększona aktywność ALT, a którzy są w grupie ryzyka (występują u nich: stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2, choroba niedokrwienna serca i miażdżyca naczyń, hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze, wiek >50 lat) również zaleca się aktywne wykrywanie choroby stłuszczeniowej wątroby [1].

Do częstych przyczyn wzrostu aktywności aminotransferaz należy alkoholowa choroba wątroby, która jest związanym z nadużywaniem alkoholu zespołem objawów klinicznych i zmian histopatologicznych. Z powodu chorób związanych z nadużywaniem alkoholu umiera w Europie 11% mężczyzn i 1,8% kobiet [2]. Podejrzenie alkoholowej choroby wątroby można wysunąć na podstawie badań laboratoryjnych, w których oprócz podwyższonej aktywności AST i ALT (charakterystyczne jest AST > ALT), inne prawdopodobne odchylenia to zwiększenie MCV (także niedokrwistość makrocytarna) i wzrost GGTP. W przypadku tej jednostki chorobowej wywiad może okazać się mało przydatny, jeżeli pacjent zataja nadużywanie alkoholu. 

Wykluczenie najczęstszych schorzeń wątroby (w tym wirusowych zapaleń wątroby) sprawia,  że możemy być zmuszeni do poszukiwania innych przyczyn patologii wątroby. Chociaż zdarza się to znacznie rzadziej, w gabinecie lekarza POZ mogą trafić się pacjenci z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (AIH), pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (PSC) czy pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych (PBC), wymagających pilnej diagnostyki i leczenia w ośrodkach specjalistycznych. 

W dobie epidemii otyłości (w 2016 r. u około 13% dorosłej populacji świata stwierdzono otyłość! [9]) warto mieć również na uwadze, że graniczne wyniki ALT mogą mieć związek z wysokim BMI [6].

Postępowanie diagnostyczne

Podstawowe znaczenie w przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wartości aminotransferaz w badaniach laboratoryjnych ma przeprowadzenie z pacjentem wywiadu, który pozwoli na identyfikację ewentualnych czynników mogących powodować uszkodzenie wątroby, takich jak choroby współistniejące, nadużywanie alkoholu, ryzykowne zachowania (m.in. tatuaże, stosunki seksualne bez zabezpieczenia, dożylne stosowanie narkotyków) czy stosowanie leków hepatotoksycznych lub ziołowych suplementów diety. Podczas badania przedmiotowego należy zwrócić uwagę na występowanie czynników ryzyka chorób wątroby (m.in. otyłość, nadciśnienie tętnicze) oraz objawów przewlekłej choroby wątroby (żółtaczka, obrzęki podudzi, wodobrzusze, pajączki wątrobowe, rumień dłoniowy). 

Kolejnym krokiem będzie zlecenie dodatkowych badań laboratoryjnych - morfologii krwi, ponowne oznaczenie AST i ALT, ALP, bilirubiny całkowitej, albuminy, PT/INR, HBsAg, HBcAb, HBsAb, przeciwciał HCV (z potwierdzeniem badaniem PCR, jeśli +) i gospodarki żelazowej - a w przypadku wyższych wartości aminotransferaz (AST i ALT podwyższone przynajmniej łagodnie) pacjenta należy także skierować na badanie USG brzucha. Dla diagnostyki klinicznej bardziej istotny jest ogólny pogląd na zestawienie różnych nieprawidłowości niż ocena pojedynczych badań laboratoryjnych. Niestety szeroko rozpowszechnionym problemem jest bagatelizowanie prostego stłuszczenia wątroby, jeżeli w badaniach laboratoryjnych aktywność transaminaz jest prawidłowa, co może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych!

Znaczenie wczesnego wykrywania chorób wątroby

Dlaczego w czasach rozwiniętych metod terapeutycznych tak znaczące jest wczesne wykrywanie chorób wątroby? Podwyższona aktywność ALT lub AST powyżej górnej granicy normy (GGN) w populacji bez czynników ryzyka zwiększa ryzyko zgonu z powodu chorób wątroby [3]. Istnieje też wiele danych, które dowodzą, że podwyższona aktywność ALT i AST dodatnio koreluje ze zwiększoną śmiertelnością i umieralnością z powodu cukrzycy [4]. Ponadto jest związana z występowaniem choroby wieńcowej, nawet po wykluczeniu chorych z otyłością, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby i nadużywaniem alkoholu [4]. Wczesne rozpoznawanie i leczenie chorób wątroby, m.in. przewlekłych WZW zmniejsza ryzyko rozwinięcia marskości wątroby oraz zapadalność na raka wątrobowokomórkowego (HCC) [10]. Wykrycie choroby w początkowym stadium daje większe szanse na jej wyleczenie (zwykle istnieje wtedy szerszy zakres możliwości terapeutycznych) oraz zapobiega jej groźnym następstwom, m.in. wystąpieniu encefalopatii wątrobowej. 

Obecnie pomiar ALT jest powszechnie stosowany nie tylko w wykrywaniu zachorowań, ocenie rozwoju i prognozowaniu przebiegu chorób wątroby z oczywistymi objawami klinicznymi, ale ma także zastosowanie jako swojego rodzaju badanie przesiewowe w określaniu ogólnego stanu zdrowia podczas wizyt kontrolnych u lekarza pierwszego kontaktu [5].

Nie możemy zapomnieć o tym, że kluczowym elementem, który pozwoli na wczesne rozpoznawanie coraz częściej występujących w społeczeństwie schorzeń wątroby jest szerzenie świadomości wśród lekarzy, w szczególności lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Już 23-24 października 2020 odbędzie się pierwsza konferencja Global Liver Health Forum, która będzie okazją do poznania opinii międzynarodowych ekspertów zajmujących się niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) - chorobą cywilizacyjną, mającą dalekosiężne implikacje zarówno diabetologiczne, jak i kardiologiczne. W celu zapoznania się z programem konferencji i dokonania rejestracji na wydarzenie odwiedź stronę www.liverhealthforum.pl już dziś! 

Referencje:

1. Hartleb, M. i wsp. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej. Rekomendacje postępowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby i kamicą dróg żółciowych dla lekarzy POZ. Lekarz POZ 4/2017, s. 225-248
2. Interna Szczeklika 2019 - duży podręcznik. Medycyna Praktyczna, Kraków 2018.
3. Kwo, P.Y. et al. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol 2017; 112:18–35; doi: 10.1038/ajg.2016.517; published online 20 December 2016; p. 18-35
4. Grabiec, M. i wsp. Ocena nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych wątroby. Medycyna po Dyplomie, Październik 2017
5. Liu, Z. et al. Alanine Aminotransferase-Old Biomarker and New Concept: A Review. Int. J. Med. Sci. 2014, Vol. 11, p. 925-935
6. Bakkelund, S. et al. Alanine Aminotransferase and Body Composition in Obese Men and Women. Disease Markers Volume 2019, Article ID 1695874, 9 pages
7. Hartleb, M. i wsp. Postępowanie z chorymi na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD) – rekomendacje dla lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Opracowane na podstawie zaleceń Polskiej Grupy Ekspertów NAFLD. Lekarz POZ 5/2019, s. 323-331
8. Dyson, J. et al. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to diagnosis and staging. Frontline Gastroenterology 2014;5:211–218. 
9. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (ostatni dostęp: 10.10.2020)
10. Pilotażowy program profilaktyki nowotworów wątroby poprzez wczesne wykrywanie przewlekłych zakażeń HCV i HBV u dorosłych mieszkańców Polski.  Okres realizacji programu: 2019-2023. Podstawa prawna opracowania programu polityki zdrowotnej, art. 48 ust. 1 ustawy z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2017 r. poz. 1938, 2110, 2217, 2361 i 2434, Warszawa 2018
11. Habior, A. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby a otyłość. Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5b/2013, s. 31-37
12. European Association for the Study of the Liver (EASL) et al. “EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease.” Journal of hepatology vol. 64,6 (2016): 1388-402. doi:10.1016/j.jhep.2015.11.004