Dyslipidemie, hipercholesterolemia

Krótka teoria

Dyslipidemie to grupa zaburzeń metabolicznych charakteryzujących się nieprawidłowymi wartościami stężenia lipidów i lipoprotein w osoczu. Docelowe wartości tych parametrów zależą od całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego pacjenta, które należy obliczać indywidualnie.

Istnieje wiele rodzajów dyslipidemii, w których postępowanie jest silnie uzależnione od stanu klinicznego pacjenta, jednak do najważniejszych i najczęściej spotykanych jednostek należą:

• hipercholesterolemia (pierwotna i wtórna),
• dyslipidemia aterogenna,
• ciężka hipertriglicerydemia (np. rodzinny zespół chylomikronemii)
• zwiększone stężenie lipoproteiny (a) [Lp(a)].

Badania przesiewowe w kierunku dyslipidemii należy rozważyć u:

• mężczyzn po 40. roku życia,
• kobiet po 50. roku życia lub po menopauzie, 

szczególnie jeśli występują u nich inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

Badania w kierunku dyslipidemii zaleca się również u:

• mężczyzn z zaburzeniami erekcji,
• kobiet z cukrzycą ciężarnych i/lub nadciśnieniem w ciąży, stanem przedrzucawkowym,
• osób z wywiadem przedwczesnej menopauzy,
• pacjentów z ≥1 klasycznym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (np. nadciśnienie tętnicze, otyłość, palenie tytoniu, obciążony wywiad rodzinny),
• osób zakażonych HIV lub leczonych HAART,
• chorych z przewlekłymi chorobami zapalnymi, autoimmunologicznymi, reumatologicznymi,
• osób z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek,
• pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią (FH) lub dodatnim wywiadem rodzinnym przedwczesnej choroby sercowo-naczyniowej (cardiovascular disease, CVD).

Praktyka kliniczna

Wytyczne w pigułce: diagnostyka i leczenie zaburzeń lipidowych

Sprawdź

Wywiad

1. W jakim wieku jest pacjent? Jakiej jest płci? – dyslipidemie są bardzo częstymi schorzeniami w populacji ogólnej, jednak niektórych zaburzeń (np. dyslipidemii aterogennej) występują częściej u mężczyzn, a u kobiet ryzyko znacząco rośnie po menopauzie.
2. Czy pacjent choruje przewlekle? – dyslipidemie są silnie związane z otyłością, zespołem metabolicznym i cukrzycą typu 2,  ale mogą być też wtórne do innych chorób: niedoczynności tarczycy, zespołu nerczycowego, cholestatycznej choroby wątroby, zespołu Cushinga i jadłowstrętu psychicznego.
3. Jakie leki przyjmuje pacjent? – zaburzona gospodarka lipidowa może być efektem stosowania m.in. glikokortykosteroidów, leków przeciwretrowirusowych, tiazydów, β-blokerów, kwasu retinowego, cyklosporyny, takrolimusu, tamoksyfenu, interferonów czy niektórych neuroleptyków.
4. Jak wygląda dieta pacjenta i aktywność fizyczna? Czy pacjent spożywa alkohol? – dyslipidemie są silnie powiązane ze stylem życia: błędami dietetycznymi, nadmierną podażą kalorii, niską aktywnością fizyczną. Alkohol w szczególności sprzyja hipertriglicerydemii i zwiększa ryzyko ostrego zapalenia trzustki. 
5. Czy pacjent obserwował/obserwuje żółte lub brązowe grudki skórne? – żółtaki, zwane również kępkami żółtymi, są związane z hipercholesterolemią, a charakterystyczne umiejscowienie może wskazać na konkretny typ dyslipidemii.

1. Czy pacjent obserwował/obserwuje żółte lub brązowe grudki skórne? – kępki żółte (żółtaki) są związane z hipercholesterolemią; charakterystyczne umiejscowienie może sugerować typ dyslipidemii. Łuk rogówkowy u młodych pacjentów także może wskazywać na hipercholesterolemię rodzinną (familial hypercholesterolemia, FH).
2. Czy u krewnych I stopnia stwierdzono ciężką hipercholesterolemię lub przedwczesną chorobę sercowo-naczyniową (<55. r.ż. u mężczyzn, <65. r.ż. u kobiet)? – dodatni wywiad rodzinny sugeruje genetyczne podłoże dyslipidemii i zwiększa ryzyko CVD.
3. Czy pacjent obserwuje u siebie bóle brzucha? Jeśli tak, to jaki mają charakter? Czy są związane z posiłkiem? – dyslipidemie związane z obecnością chylomikronów na czczo mogą objawiać się bólami brzucha lub ostrym zapaleniem trzustki.

Ocena kliniczna

U pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaną dyslipidemią należy zwrócić szczególną uwagę na możliwe współwystępowanie zespołu metabolicznego i jego składowych innych niż dyslipidemia: otyłości, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy typu 2 lub insulinooporności.

Obowiązuje pełne badanie internistyczne, jednak wywiad i czynniki ryzyka powinny ukierunkować, które układy wymagają szczególnej uwagi.

• Ocena stanu ogólnego pacjenta:
  • pomiar wzrostu i masy ciała pacjenta, obliczenie BMI oraz obwodu brzucha – nadwaga lub otyłość sugerują styl życia sprzyjający m.in. hipercholesterolemii;
  • zmierzenie ciśnienia tętniczego krwi;
  • osłuchiwanie serca.
• Ocena w kierunku objawów hipercholestrolemii rodzinnej (FH) – poszukiwanie kępek żółtych, szczególnie: żółtaków ścięgna Achillesa, żółtaków prostowników palców rąk, łuku rogówkowego u osób <45. r.ż. 
• Oszacowanie ryzyka sercowo-naczyniowego zgodnie z aktualnymi algorytmami:
  • SCORE2 – dla osób w wieku 40–69 lat,
  • SCORE2-OP – dla osób w wieku 70–89 lat,
  • SCORE2-diabetes – dla pacjentów z cukrzycą.
  • Pacjentów przypisuje się do poszczególnych kategorii całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego (niskie, umiarkowane, duże, bardzo duże) na podstawie wyniku algorytmu oraz obecności dodatkowych risk modifiers (np. wysokie stężenie Lp(a), przewlekła chorob nerek, powikłania ciąży, choroby zapalne).

Kategorie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego (ESC/EAS 2025)

Uwaga! Czerwona flaga!

1. Wywiad rodzinny w kierunku zaburzeń lipidowych – dyslipidemia u krewnych zwiększa prawdopodobieństwo rozpoznania także u pacjenta; należy jednak pamiętać, że obecność zaburzeń lipidowych w rodzinie może wynikać również z podobnego stylu życia (utrwalone błędy dietetyczne, brak aktywności).
2. Objawy kliniczne wskazujące na choroby układu sercowo-naczyniowego, np. ból w klatce piersiowej, ograniczona tolerancja wysiłku, duszność – pacjenci z takimi objawami są narażeni nie tylko na dyslipidemię, ale także na ostry zespół wieńcowy i nagłe zatrzymanie krążenia.
3. Ciężka hipertriglicerydemia >880 mg/dl (≥10 mmol/l; wg wytycznych PTDL/PTL 2024) w połączeniu z silnymi bólami brzucha – należy podejrzewać ostre zapalenie trzustki.
4. Wczesne objawy dyslipidemii rodzinnej (FH) – kępki żółte ścięgna Achillesa, żółtaki dłoniowe, łuk rogówkowy u osób <45. r.ż. – sugerują genetyczne, ciężkie zaburzenia lipidowe wymagające pilnej diagnostyki.
5. Przedwczesna CVD w wywiadzie rodzinnym – incydenty sercowo-naczyniowe u krewnych I stopnia <55 lat (mężczyźni) lub <65 lat (kobiety) → wysokie ryzyko dziedzicznych zaburzeń lipidowych.
6. Nagły, bardzo wysoki wzrost LDL-C lub TG u wcześniej zdrowego pacjenta – powinien nasuwać podejrzenie wtórnej przyczyny (np. niedoczynność tarczycy, zespół nerczycowy, leki).

Postępowanie diagnostyczne

Rozpoznania dyslipidemii stawia się w oparciu o lipidogram – stężenie cholesterolu całkowitego (TC), cholesterolu HDL (HDL-C), cholesterolu LDL (LDL-C), triglicerydów (TG), cholesterolu nie-HDL (nie-HDL-C).

Badania profilu lipidowego

Próbki krwi do badania profilu lipidowego nie muszą być pobierane na czczo, należy rozważyć powtórzenie badań na czczo w przypadku stężenia TG >4,5 mmol/l (400 mg/dl).

W niektórych przypadkach korzystne może być również oznaczenie:

• Apolipoproteiny B (apoB) – badanie niedostępne w koszyku badań POZ. ApoB stanowi miarę liczby aterogennych cząstek LDL w osoczu/surowicy i niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego. Jest szczególnie przydatne jako alternatywa dla LDL-C w sytuacjach, gdy jego dokładność jest obniżona, np. przy TG >2,3 mmol/l (200 mg/dl), w otyłości, cukrzycy, zespole metabolicznym lub gdy występuje rozbieżność między stężeniem LDL-C a ryzykiem klinicznym.
• Lipoproteiny(a) [Lp(a)] – dostępne od 2025 r. w ramach programu „Moje Zdrowie”. Zaleca się oznaczenie raz w życiu u każdej osoby dorosłej, w szczególności:
  • u osób z przedwczesną chorobą sercowo-naczyniową,
  • przy braku oczekiwanego efektu leczenia statyną,
  • w celu lepszej stratyfikacji ryzyka u osób na granicy umiarkowanego i dużego ryzyka (IIa, C),
  • u pacjentów z rozpoznaną ASCVD i/lub FH,
  • u kobiet w ciąży (gdy wynik wpłynie na dalsze postępowanie).

Interpretacja Lp(a):

• <30 mg/dl (<75 nmol/l) – niskie ryzyko,
• 30–50 mg/dl (75–105 nmol/l) – umiarkowane ryzyko,
• 50 mg/dl (≥105 nmol/l) – risk-enhancer (czynnik wzmacniający ryzyko), może skutkować reklasyfikacją ryzyka i koniecznością bardziej intensywnego leczenia LDL-C,
• 180 mg/dl (~430 nmol/l) – ryzyko porównywalne z FH (kategoria bardzo wysokiego ryzyka).

Zalecenia

Celem leczenia dyslipidemii jest redukcja całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego, przede wszystkim poprzez obniżenie stężenia LDL-C (a także nie-HDL-C i apoB).

• Modyfikacja stylu życia (obowiązkowa u wszystkich pacjentów):
  • alkohol – minimalizacja spożycia (najlepiej unikanie; dopuszczalne <100 ml/tydz.),
  • palenie – całkowite zaprzestanie tytoniu w każdej formie,
  • aktywność fizyczna – ≥150 min/tyg. wysiłku umiarkowanego lub ≥75 min/tyg. wysiłku intensywnego (np. 30 min/dziennie),
  • masa ciała – dążenie do BMI <25 kg/m² i obwodu talii <94 cm (mężczyźni) / <80 cm (kobiety),
  • dieta:
    • ograniczenie nasyconych kwasów tłuszczowych <10% energii (<7% u pacjentów z hipercholesterolemią),
    • eliminacja tłuszczów trans (szczególnie przemysłowych),
    • ≥200 g owoców i ≥200 g warzyw dziennie,
    • ryby 1–2× w tygodniu (przynajmniej raz ryba tłusta),
    • błonnik pokarmowy 25–40 g/dziennie (w tym ≥7–13 g błonnika rozpuszczalnego),
    • ograniczenie prostych cukrów i produktów wysoko przetworzonych.

Docelowe wartości LDL-C zależą od kategorii ryzyka wg SCORE2/SCORE2-OP:

• małe ryzyko: <116 mg/dl (3,0 mmol/l),
• umiarkowane: <100 mg/dl (2,6 mmol/l),
• duże: <70 mg/dl (1,8 mmol/l),
• bardzo duże: <55 mg/dl (1,4 mmol/l) i ≥50% redukcji,
• ekstremalne (bardzo duże ryzyko + ≥2 incydenty w ciągu 2 lat): <40 mg/dl (1,0 mmol/l).

Obok LDL-C, równoważnymi celami terapeutycznymi są także nie-HDL-C oraz apoB, szczególnie u pacjentów z cukrzycą, zespołem metabolicznym, hipertriglicerydemią oraz w przypadku, gdy wyliczenie LDL-C jest utrudnione.

Docelowe wartości nie-HDL-C: 

• <85 mg/dl (2,2 mmol/l) dla bardzo wysokiego ryzyka, 
• <100 mg/dl (2,6 mmol/l) dla wysokiego ryzyka, 
• <130 mg/dl (3,4 mmol/l) dla umiarkowanego ryzyka, 
• <145 mg/dl (3,7 mmol/l) dla niskiego ryzyka.

Docelowe wartości apoB: 

• <65 mg/dl dla bardzo wysokiego ryzyka, 
• <80 mg/dl dla wysokiego ryzyka, 
• <100 mg/dl dla umiarkowanego ryzyka.

Uwzględnianie nie-HDL-C i apoB pozwala dokładniej ocenić całkowite obciążenie lipoproteinami aterogennymi i lepiej monitorować skuteczność leczenia, szczególnie w sytuacjach podwyższonych triglicerydów.

Farmakoterapia

Farmakoterapia zwykle oparta jest o statyny, które stanowią najważniejszą grupę leków stosowanych w dyslipidemii. Leki te często stosowane są w monoterapii, m.in. rosuwastatyna, pitawastatyna lub atorwastatyna. Statyny wykazują korzystne efekty plejotropowe, w tym stabilizację blaszki miażdżycowej i działanie przeciwzapalne.

W razie niepowodzenia terapeutycznego stosuje się również:

• ezetymib – inhibitor wchłaniania cholesterolu w jelicie, stosowany z statyną lub w nietolerancji statyn,
• inhibitory PCSK9 – program lekowy B.101,
• inklisiran – siRNA wobec PCSK9 (w Polsce jeszcze bez refundacji),
• fibraty – fenofibrat (redukują stężenie TG i zwiększają HDL);
• kwasy omega-3 – redukują stężenie TG do 20-30% ((najlepsze efekty dla czystego EPA w dawce 2×2 g); 
• kwas bempediowy – opcja dla nietolerujących statyn (w Polsce brak refundacji),
• inne leki w badaniach: apabetalon, ewinakumab, oligonukleotydy antysensowne (np. pelakarsen, wolanesorsen).

Cele terapeutyczne i przykładowe terapie w dyslipidemii (ESC/EAS 2025)

Przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii statynami rekomenduje się oznaczenie:

• aminotransferazy alaninowej (ALT) – przed rozpoczęciem leczenia i ponownie w razie wystąpienia objawów sugerujących hepatotoksyczność;
• kinazy kreatynowej (CK) – nie rutynowo, a jedynie u pacjentów z objawami mięśniowymi lub czynnikami ryzyka miopatii;
• glukozy i HbA1c – ze względu na potencjał diabetogenny statyn, warto rozważyć u pacjentów z dużym ryzykiem cukrzycy (otyłość, zespół metaboliczny, stan przedcukrzycowy, wiek podeszły).

Leczenie statynami należy przerwać, jeżeli:

• ALT ≥3 × ggn – rekomenduje się powtórzenie badania po 4 tygodniach; w przypadku normalizacji możliwe jest stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia;
• CK >10 × ggn – konieczne jest odstawienie statyny, ocena funkcji nerek i monitorowanie CK co 2 tygodnie;
• CK 4-10 × ggn z objawami mięśniowymi – należy przerwać terapię na 2–4 tygodnie, ocenić symptomy i rozważyć ponowne włączenie statyny;
• CK w normie, ale występują nietolerowane objawy mięśniowe – wskazane jest rozważenie zmiany dawki lub zastosowanie innej statyny.

W ocenie, czy bóle mięśniowe są związane ze statyną, pomocna jest skala SAMS. 

W przypadku stosowania fibratów należy:

• przed rozpoczęciem leczenia ocenić ALT, CK oraz kreatyninę;
• rozważyć wykonanie USG jamy brzusznej (przeciwwskazaniem jest m.in. kamica żółciowa);
• w trakcie terapii regularnie kontrolować ALT i kreatyninę.

W szczególnych sytuacjach, gdy leczenie farmakologiczne nie pozwala osiągnąć celów lipidowych, można zastosować pozaustrojowe usuwanie lipoprotein o niskiej gęstości – aferezę LDL.

Jako wsparcie terapii, eksperci rekomendują także żywność funkcjonalną (nutraceutyki). Mogą być one stosowane:

• u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia statynami (np. nietolerancja, brak zgody),
• u osób z umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym w ramach prewencji,
• u chorych nieosiągających celów terapeutycznych mimo leczenia statyną ± fibratem (jako uzupełnienie).

Przykładowe nutraceutyki w terapii dyslipidemii

Hipertriglicerydemia

Przykładowa wizyta

Wywiad

Pacjentka, 65 lat, zgłosiła się z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, które wykonała samodzielnie. Zaniepokoił ją poziom cholesterolu całkowitego wynoszący 6,5 mmol/l (250 mg/dl). W wywiadzie: czynne palenie papierosów (20 paczkolat, obecnie ok. 20 papierosów/dobę), brak diety. Neguje inne choroby.

Badanie przedmiotowe

Stan ogólny dobry, pacjentka w pełnym kontakcie. Masa ciała 65 kg, wzrost 167 cm → BMI 23,3 kg/m². WHR <0,8. Temperatura 36,5 °C. Skóra prawidłowa, gardło bez zmian, węzły chłonne niepowiększone. Osłuchowo nad polami płucnymi szmer pęcherzykowy prawidłowy, opukowo bez zmian. Tony serca czyste. Czynność serca miarowa, 80/min.Ciśnienie tętnicze 130/85 mmHg. Brzuch miękki, niebolesny, perystaltyka prawidłowa, objawy otrzewnowe ujemne. Neurologicznie bez odchyleń. Zakres ruchów biernych i czynnych kończyn stosowny do wieku. 

Zalecenia i leczenia

Zlecono badania: morfologię krwi obwodowej, profil lipidowy, ALT, kreatyninę, TSH, CRP, glukozę na czczo, CK.

Ryzyko sercowo-naczyniowe oceniono według SCORE2 – pacjentka w wieku 65 lat, paląca, z LDL-C >130 mg/dl → ryzyko duże (≥5% i <10% 10-letniego ryzyka incydentu sercowo-naczyniowego).

Zalecono modyfikację diety, włączenie aktywności fizycznej oraz rezygnację z palenia papierosów, poinformowano o możliwości włączenia leczenia farmakologicznego. Wizyta kontrolna po otrzymaniu wyników badań.

Wizyta kontrolna (1)

Wywiad

Wyniki badań laboratoryjnych wykazały: cholesterol całkowity 250 mg/dl (6,5 mmol/l; norma <190 mg/dl), frakcję LDL-C obliczoną metodą Friedewalda na poziomie 130 mg/dl (3,4 mmol/l), HDL-C 40 mg/dl (1,0 mmol/l) oraz triglicerydy 150 mg/dl (1,7 mmol/l). Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) była prawidłowa i wynosiła 35 IU/l (norma <40 IU/l). Stężenie kreatyniny 0,9 mg/dl (norma 0,6-1,1 mg/dl) odpowiadało eGFR >60 ml/min/1,73 m² (wartość prawidłowa). Stężenie TSH wynosiło 1,8 mIU/l (norma 0,4-4,0 mIU/l), CRP – 1,2 mg/l (norma <5 mg/l), CK 30 U/l (norma <170 U/l). Glukoza na czczo – 95 mg/dl (5,3 mmol/l; norma <100 mg/dl). W morfologii krwi obwodowej bez istotnych odchyleń.

Badanie przedmiotowe

Bez odchyleń. 

Zalecenia i leczenie

Podjęto decyzję o rozpoczęciu leczenia farmakologicznego przy równoczesnej intensywnej modyfikacji stylu życia pacjentki. Włączono atorwastatynę w dawce 20 mg/dobę. W przypadku braku osiągnięcia celów terapeutycznych planowane jest stopniowe zwiększenie dawki statyny lub dołączenie ezetymibu.

Zalecono dietę z ograniczeniem nasyconych kwasów tłuszczowych i eliminacją tłuszczów trans, zwiększeniem spożycia nienasyconych kwasów tłuszczowych, warzyw, owoców i błonnika pokarmowego. Dodatkowo wskazano na konieczność regularnej aktywności fizycznej o umiarkowanej intensywności (minimum 150 minut tygodniowo) oraz całkowite zaprzestanie palenia tytoniu.

Docelowe stężenie LDL-C ustalono na <70 mg/dl (1,8 mmol/l) oraz ≥50% redukcji wartości wyjściowej, zgodnie z wytycznymi dla pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Zaplanowano wizytę kontrolną za 4-6 tygodni w celu oceny skuteczności i tolerancji leczenia oraz ewentualnej modyfikacji dawki statyny lub włączenia ezetymibu.

Kody ICD-10

Kody ICD-10

Referencje

1. Banach, M., Burchardt, P., Chlebus, K., Dobrowolski, P., Dudek, D., & Dyrbuś, K. (2021). Wytyczne PTL/KLRwP/PTK/PTDL/PTD/PTNT diagnostyki i leczenia zaburzeń lipidowych w Polsce 2021. Lekarz POZ Suplement.
2. François Mach, Konstantinos C Koskinas, Jeanine E Roeters van Lennep, Lale Tokgözoğlu, Lina Badimon, Colin Baigent, Marianne Benn, Christoph J Binder, Alberico L Catapano, Guy G De Backer, Victoria Delgado, Natalia Fabin, Brian A Ference, Ian M Graham, Ulf Landmesser, Ulrich Laufs, Borislava Mihaylova, Børge Grønne Nordestgaard, Dimitrios J Richter, Marc S Sabatine, ESC/EAS Scientific Document Group , 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Developed by the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS), European Heart Journal, 2025;, ehaf190, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf190
3. Visseren, F. L. J., Mach, F., Smulders, Y. M., Carballo, D., Koskinas, K. C., Bäck, M., Benetos, A., Biffi, A., Boavida, J. M., Capodanno, D., Cosyns, B., Crawford, C., Davos, C. H., Desormais, I., Di Angelantonio, E., Franco, O. H., Halvorsen, S., Hobbs, F. D. R., Hollander, M., Jankowska, E. A., … ESC Scientific Document Group (2021). 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European heart journal, 42(34), 3227–3337. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484 
4. Solnica, B., Sygitowicz, G., Sitkiewicz, D., Jóźwiak, J., Kasperczyk, S., Broncel, M., Wolska, A., Odrowąż-Sypniewska, G., & Banach, M. (2024). 2024 Guidelines of the Polish Society of Laboratory Diagnostics and the Polish Lipid Association on laboratory diagnostics of lipid metabolism disorders. Archives of medical science : AMS, 20(2), 357–374. https://doi.org/10.5114/aoms/186191 
5. Gajewski, P. (2025). Interna Szczeklika 2025/2026 – mały podręcznik. Medycyna Praktyczna
6. Mach, F., Baigent, C., Catapano, A. L., Koskinas, K. C., Casula, M., Badimon, L., Chapman, M. J., De Backer, G. G., Delgado, V., Ference, B. A., Graham, I. M., Halliday, A., Landmesser, U., Mihaylova, B., Pedersen, T. R., Riccardi, G., Richter, D. J., Sabatine, M. S., Taskinen, M. R., Tokgozoglu, L., … ESC Scientific Document Group (2020). 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European heart journal, 41(1), 111–188. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455