Zespół Cushinga

Krótka teoria

Zespół Cushinga (ZC) to zespół objawów klinicznych wywołanych przewlekłą ekspozycją na nadmiar glikokortykosteroidów (GKS) – hormonów steroidowych produkowanych przez korę nadnerczy. Nadmiar GKS może być wynikiem ich egzogennego podawania lub nadmiernego wytwarzania w przebiegu różnych zaburzeń osi podwzgórze–przysadka–nadnercza​. Do najczęstszych przyczyn zespołu Cushinga należą:

• stosowanie glikokortykosteroidów,
• choroba Cushinga (gruczolak przysadki wydzielający ACTH),
• ektopowe wydzielanie ACTH,
• autonomiczny gruczolak kory nadnerczy,
• rak kory nadnerczy,
• pierwotny makro- lub mikroguzkowy rozrost nadnerczy,
• rzadko: ektopowe wydzielanie CRH​ (np. rak drobnokomórkowy płuca). 

Wywiad

• Czy pacjent zauważył zmianę wyglądu twarzy lub sylwetki na przestrzeni miesięcy/lat? – typowe dla ZC są: twarz „księżycowata”, centralna otyłość, szczupłe kończyny, „byczy kark”.
• Czy występuje łatwe siniaczenie, ścieńczenie skóry, trudne gojenie się ran lub owrzodzenia? – objawy katabolizmu białek i osłabienia struktury skóry w przebiegu hiperkortyzolemii.
• Czy występuje trądzik, nadmierne owłosienie (hirsutyzm)? – hiperandrogenizm może towarzyszyć ZC, szczególnie w postaciach ACTH-zależnych.
• Czy zauważył rozstępy – szczególnie szerokie, czerwone lub fioletowe na brzuchu, udach, ramionach, piersiach? – rozstępy w ZC są efektem osłabionej struktury kolagenowej skóry i są bardziej wyraziste niż fizjologiczne.
• Czy występuje osłabienie mięśni, szczególnie kończyn dolnych, trudności w wchodzeniu po schodach, wstawaniu z krzesła? – charakterystyczna proksymalna miopatia w ZC.
• Czy występuje chwiejność emocjonalna, depresja, niepokój lub pogorszenie pamięci? – zaburzenia nastroju są częste, nawet u 60% pacjentów z ZC.

Kalkulator

Kwestionariusz PHQ-2

Sprawdź

Kalkulator

Kwestionariusz PHQ-9

Sprawdź

• Czy występuje nieregularność miesiączek, skąpe miesiączki lub brak miesiączki? – objawy wtórnego hipogonadyzmu u kobiet.
• Czy występuje nadmierne pragnienie, wielomocz lub wzmożony apetyt? – mogą świadczyć o cukrzycy, hiperkalciurii lub zaburzeniach metabolicznych wtórnych do hiperkortyzolemii.
• Czy choruje na nadciśnienie tętnicze, szczególnie trudne do kontroli lub w młodym wieku? – GKS nasilają retencję sodu i zwiększają ciśnienie krwi.
• Czy choruje na cukrzycę typu 2 lub nieprawidłową tolerancję glukozy? – hiperkortyzolemia zwiększa glukoneogenezę i insulinooporność.
• Czy kiedykolwiek zdiagnozowano osteoporozę lub wystąpiły złamania niskoenergetyczne (np. żeber, kręgów)? – kortyzol hamuje formowanie kości, zwiększa ryzyko złamań.
• Czy często choruje na infekcje – szczególnie grzybicze, wirusowe lub nietypowe (gruźlica)? – glikokortykosteroidy działają immunosupresyjnie.
• Jakie leki przyjmuje (aktualnie i w przeszłości)? – egzogenny ZC to najczęstsza postać choroby (steroidy doustne, wziewne, maści, zastrzyki, itp.).
• Czy w rodzinie występowały choroby endokrynologiczne (np. choroba Cushinga, zespół Carneya)? – niektóre postaci ZC są dziedziczne, np. rozrost mikroguzkowy nadnerczy.

Ocena kliniczna pacjenta

Obowiązuje ogólne badanie internistyczne, podczas którego należy zwrócić szczególną uwagę na:

• sylwetkę i dystrybucję tkanki tłuszczowej:
  • otyłość centralna: tułów, twarz, kark,
  • otłuszczenie karku („bawoli kark”),
  • poduszki tłuszczowe nadobojczykowe,
  • szczupłe kończyny górne i dolne,
  • twarz zaokrąglona („księżycowata”), często rumiana,
  • krótka, masywna szyja;
• skórę i tkankę podskórną:
  • czerwonosine rozstępy (>1 cm szerokości) – brzuch, uda, biodra, pachy, piersi,
  • ścieńczenie skóry,
  • podbiegnięcia krwawe,
  • trądzik,
  • nadmierne owłosienie typu męskiego (hirsutyzm u kobiet),
  • hiperpigmentacja skóry (gdy podwyższone ACTH),
  • owrzodzenia lub ślady po trudno gojących się ranach;
• układ mięśniowo-szkieletowy:
  • zanik mięśni proksymalnych kończyn dolnych i obręczy barkowej,
  • trudności z wstawaniem z krzesła bez pomocy rąk (ocena siły mięśniowej),
  • postawa zgarbiona, możliwa kyfoza,
  • obniżenie wzrostu (podejrzenie złamań kompresyjnych kręgów);
• układ sercowo-naczyniowy:
  • podwyższone wartości ciśnienia tętniczego,
  • obrzęki kończyn dolnych;
• inne obserwacje w badaniu fizykalnym:
  • skąpe owłosienie owłosionej skóry głowy (przerzedzenie). 
    

Uwaga! Czerwona flaga!

1. Gwałtowny spadek ciśnienia tętniczego (wstrząs hipowolemiczny), wymioty, silne bóle brzucha, splątanie, senność, utrata przytomności mogą wskazywać na przełom nadnerczowy po nagłym odstawieniu GKS. Wezwij ZRM, podaj hydrokortyzon i.v. 
2. Ciśnienie tętnicze mierzone na obu kończynach ≥180/110 mmHg, pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia orientacji, silne bóle głowy, zaburzenia widzenia, tachykardia/bradykardia – możliwe rozpoznanie: przełom nadciśnieniowy – wezwij ZRM, w oczekiwaniu podaj nitroglicerynę podjęzykowo. Monitoruj stan pacjenta.

Postępowanie diagnostyczne

W koszyku badań POZ niedostępne są badania przesiewowe w kierunku ZC, tj.: 

• test hamowania 1 lub 2 mg deksametazonu,
• dobowe wydalanie wolnego kortyzolu w moczu,
• stężenie kortyzolu w surowicy lub w ślinie.

Pacjenta z podejrzeniem ZC należy więc pilnie skierować do poradni endokrynologicznej. 

W badaniach laboratoryjnych często można zaobserwować:

• glukoza i lipidogram – często stwierdza się hiperglikemię, podwyższone LDL i TG, obniżone HDL;
• jonogram (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, fosforany) – hipokaliemia, hiperkalciuria;
• morfologia krwi obwodowej – leukocytoza, trombocytoza, limfopenia, eozynopenia.

Zalecenia 

Leczenie farmakologiczne zespołu Cushinga prowadzą endokrynolodzy, po potwierdzeniu rozpoznania i ustaleniu jego przyczyny.

Nie należy gwałtownie odstawiać glikokortykosteroidów, nawet jeśli podejrzewa się zespół Cushinga pochodzenia egzogennego – nagłe przerwanie terapii może prowadzić do przełomu nadnerczowego.

U pacjentów z endogennym ZC, farmakoterapia może obejmować leki hamujące syntezę kortyzolu (np. ketokonazol, metyrapon, osilodrostat), które stosuje się zwykle przed leczeniem operacyjnym lub gdy operacja jest przeciwwskazana. W niektórych przypadkach (np. choroba Cushinga niepoddająca się leczeniu) stosuje się także analogi somatostatyny (np. pasyreotyd). 

Postępowanie w przypadku powikłań ZC można znaleźć w poradnikach:

Poradnik

Osteoporoza

Sprawdź

Poradnik

Nadciśnienie tętnicze

Sprawdź

Poradnik

Cukrzyca typu 2

Sprawdź

Poradnik

Zaburzenia depresyjne

Sprawdź

Przykładowa wizyta 

Wywiad

Pacjentka (lat 38) zgłosiła się do gabinetu POZ z powodu postępującego przyrostu masy ciała oraz narastającego zmęczenia, które utrzymuje się niezależnie od wysiłku. W ciągu ostatnich 12 miesięcy przytyła ok. 14 kg, mimo że – jak twierdzi – nie zmieniła znacząco nawyków żywieniowych. Towarzyszy temu pogorszenie tolerancji wysiłku, bóle mięśni ud i ramion oraz trudności ze wstawaniem.

Pacjentka od 3 lat leczona jest z powodu nadciśnienia tętniczego – początkowo ramiprylem (10 mg/d), później konieczne było dołączenie amlodypiny (10 mg/d), a od 2 miesięcy również indapamidu 2,5 mg/dl. Pomimo trójlekowej terapii ciśnienie utrzymuje się w granicach 150–160/95–100 mmHg (pomiar domowy). Od 1,5 roku choruje na cukrzycę typu 2 leczoną metforminą (2 × 1000 mg); kontrola glikemii niezadowalająca (HbA1c ostatnio 8,3%).

Zgłasza nasilony trądzik na twarzy i plecach, pojawienie się siniaków bez urazu oraz ścieńczenie skóry. Od kilku miesięcy zauważyła także wyraźne otłuszczenie karku oraz zmianę rysów twarzy – jej twarz stała się bardziej „okrągła”, a skóra często zaczerwieniona. Obserwuje również osłabienie koncentracji i rozdrażnienie. Nie przyjmuje glikokortykosteroidów (w żadnej postaci). Nie pali, alkoholu nie spożywa. Alergie neguje. W wywiadzie rodzinnym – ojciec zmarł przed 60. r.ż. z powodu zawału, matka choruje na nadciśnienie tętnicze.

Badanie przedmiotowe

Stan ogólny dobry, wydolna krążeniowo-oddechowo, z pełnym kontaktem logicznym. Ciśnienie tętnicze: 158/96 mmHg. Masa ciała: 91 kg, wzrost: 165 cm (BMI 33,4 kg/m²).Obwód talii: 103 cm.Skóra na tułowiu i udach z obecnymi szerokimi, czerwonawymi rozstępami (najszersze ok. 2 cm), obecne drobne wybroczyny podskórne na przedramionach, skóra ścieńczona.Twarz zaokrąglona, z rumieniem policzkowym, obecny trądzik zapalny. Otłuszczenie karku („byczy kark”). Osłuchowo nad płucami szmer pęcherzykowy, bez zmian. Rytm serca miarowy, tony czyste, HR 88/min. Brzuch miękki, niebolesny.Zalecenia i dalsze postępowanie

Z uwagi na obecność objawów sugerujących endogenną hiperkortyzolemię (otyłość centralna, trądzik, rumień twarzy, czerwone rozstępy >1 cm, osłabienie mięśni proksymalnych, nadciśnienie tętnicze oporne na leczenie, łatwe siniaczenie), a także współistniejącą cukrzycę typu 2 o złej kontroli metabolicznej, wysunięto podejrzenie zespołu Cushinga.

Pacjentka została skierowana pilnie do poradni endokrynologicznej w celu dalszej diagnostyki hormonalnej. 

Zlecono badania kontrolne:

1. morfologia krwi obwodowej z rozmazem (poszukiwanie cech nadkrwistości, leukocytozy z neutrofilią, eozynopenii)
2. jonogram (K⁺, Na⁺)
3. lipidogram
4. glikemia na czczo, HbA1c (weryfikacja kontroli cukrzycy)

Zalecono prowadzenie dzienniczka pomiarów ciśnienia tętniczego oraz obserwację objawów.

Kody ICD-10

Referencje:

1. Yorke, E., Atiase, Y., Akpalu, J., & Sarfo-Kantanka, O. (2017). Screening for Cushing Syndrome at the Primary Care Level: What Every General Practitioner Must Know. International Journal of Endocrinology, 2017, Article ID 1547358. https://doi.org/10.1155/2017/1547358
2. Scoffings, K., Morris, D., Pullen, A., Temple, S., Trigell, A., & Gurnell, M. (2022). Recognising and diagnosing Cushing’s syndrome in primary care: challenging but not impossible. British Journal of General Practice, 72(721), 399–401. https://doi.org/10.3399/bjgp22X720449
3. Interna Szczeklika 2023/2024 – mały podręcznik.