Fakty i mity w budowaniu odporności

Dzień dobry państwu.Nazywam się Wojciech Feleszko, pracujęw Warszawskim Uniwersytecie Medycznym.Nie jestem tutaj sam, tylkopracuję w dużym zespole alergologów, pulmonologówi immunologów oraz pediatrów.I za mną, za moimiplecami, chociaż ich nie widać, stojąteż ludzie, dzięki którym sięuczę i-i-i rosnę też zawodowo.

Pan profesor Kuchar zaprosił mniedo spotkania się z Państwem natemat faktów i mitów budowaniaodporności, więc nie w siedmiu, tylkow pięciu krokach postaram sięPaństwu przedstawić to, co uważam, żena dzień dzisiejszy może byćpostrzegane jako mit albo jako fakt.

Mit pierwszy: dziecko musi przemarznąć,żeby się przeziębić.No, nie jest to dokońca prawda, bo zalecamy dzieciom, żebypodejmowały aktywność fizyczną na świeżympowietrzu, również w warunkach większego lubmniejszego mrozu.I co więcej, spodziewamy się,że taka aktywność przynosi poprawę odporności.Wiemy bowiem, że to niezimno sprawia, że dzieci chorują, alewirusy.

Jesteśmy w tak szczęśliwym okresiejako pulmonolodzy, jako immunolodzy, że latapandemii smutne i szare sprawiły,że mamy dostępną nowoczesną technikę, nowoczesnądiagnostykę.Technologia nadgoniła, tak jak podczaswojny, technologia wojenna nadgania stracone latapokoju.Tak podczas pandemii nasza technologiadogoniła stracone lata, w czasie którychdiagnostyka wirusologiczna troszkę czekała naswój moment.I zobaczcie Państwo, to sątesty, które mamy w tej chwili.Jeszcze do niedawna, jeszcze dwatygodnie temu najwyższy poziom testów mieliśmyosiem w jednym.W tej chwili mamy testydziewięć w jednym, dzięki którym przydiagnostyce typu point of caremożemy rozpoznać dosyć precyzyjnie już patogenwirusowy i wdrożyć skuteczne leczenie.Czasami jest to leczenie przyczynowe,przeciwwirusowe, a czasami nie.

Te wirusy atakują przede wszystkimnabłonek układu oddechowego i trzeba pamiętaćo tym, że Polska jestkrajem, w którym nasz nabłonek jestmocno nadwyrężony.Jak Państwo widzą, na tymslajdzie pokazujemy to wszystko, z czymstyka się nasz nabłonek idosyć pokaźnym elementem w nim tonie tylko są drobnoustroje czyalergeny, czy jakieś naturalne drobiny, którew naszym powietrzu fruwają, aleteż sporo detergentów, smog, dym tytoniowy,drobiny diesla, ozon, a więcsporo zanieczyszczeń, które powodują w tymnabłonku wyłom, powodują, że stajesię on łatwiej przepuszczalny dla drobnoustrojów,a skutkiem tego są częstezakażenia układu oddechowego.

Ja bym na chwilkę chciałwrócić do zimna, ponieważ we wszystkichjęzykach przeziębienie i zimno brzmipodobnie, prawda?Trzeba się przeziębić, czyli zmarznąć,żeby się, żeby zachorować.Common cold, po angielsku.I do niedawna to-tą, ta-topołączenie zimna i przeziębienia było owianejakąś taką mgiełką tajemnicy.No jak to jest, żejak człowiek zmarznie, to zaczyna sięprzeziębiać?Proszę państwa, w zeszłym rokuukazała-- przepraszam, już półtora roku temuukazała się kapitalna praca, którapokazała, w jaki sposób to sięodbywa.Otóż w dużym skrócie, komórkinabłonka drzewa oskrzelowego i dróg oddechowychwydzielają małe pęcherzyki zewnątrzkomórkowe, naktórych znajdują się receptory dla rinowirusa,ale też dla innych wirusówi one działają tak jak wabiki.Jak Państwo widzą po lewejstronie, to jest egzocytoza tych pęcherzykówzewnątrzkomórkowych w układzie oddechowym, ana środkowym panelu widzą Państwo, jakte wydzielone pęcherzyki przyciągają wirusyi one złapane w te pułapkitakich wabików, gdzieś są następnieze śluzem wymiatane i usuwane.W sytuacji, kiedy komórki nabłonkasą poddane stresowi cieplnemu, a więcjest to niska temperatura, wówczaswydzielanie tych pęcherzyków jest potężnie osłabionei w ten sposób naszekomórki stają się łatwiejszym celem inwazji.A więc wiemy, że rzeczywiście,że samo zimno nie powoduje choroby.Natomiast obniżenie temperatury na poziomienabłonka rzeczywiście może sprawić, że tennabłonek staje się łatwiej przepuszczalnydla drobnoustrojów.

A więc aktualny priorytet nadzień dzisiejszy?No, nie sprawimy, że będziecieplej, chociaż ocieplenie klimatu jest wpewnym sensie już faktem, alemożemy starać się wzmacniać tą barieręprzez unikanie zanieczyszczeń i przezwzmacnianie elementów odporności nieswoistej, które tąbarierę będą uszczelniały.

Anno Domini 2020, to jestbardzo ciekawe doniesienie Michaja Tei zUniwersytetu w Nijmegen, który pokazał,że zjawisko budowania odpowiedzi immunologicznej pierwotneji wtórnej to nie tylkoodporność swoista, czyli to, co państworobią szczepiąc swojego pacjenta raz,drugi, trzeci, czwarty i uzyskujemy wyższypoziom przeciwciał przeciwko danemu patogenowi.Ale te samo zjawisko obserwujesię również w odniesieniu do komórekodporności nieswoistej, mianowicie komórek NK,makrofagów, komórek dendrytycznych.Jeżeli otrzymują one porcję, kontrolowanąporcję antygenu, to po kilku takichspotkaniach wchodzą one na wyższypoziom metabolicznego reprogramowania, reprogramowania epigenetycznego isą one skuteczniejsze w likwidowaniuzagrożenia już na poziomie nabłonka.To jest niezwykle ciekawe zjawisko.Zostało ono nazwane treningiem immunologicznym,w tej chwili w immunologii jesttakim, powiedzmy, hot topic, czyliczymś, co my, immunolodzy się bardzoprzejmujemy.A zatem spodziewamy się, żenasz nabłonek może być bardziej przepuszczalny,ale staramy się też szukaćmetod, które mogłyby podnieść na wyższypoziom komórki odporności nieswoistej.I w dalszej części spotkaniado takich faktów się trochę odniosę. Mit

drugi.Zdrowy przedszkolak nigdy nie choruje.Częste infekcje u dzieci tooznaka słabej odporności.

Stąd ci wszyscy rodzice, którzypukają do drzwi immunologów klinicznych czyswoich pediatrów.Panie doktorze, pani doktor, jakmogę poprawić odporność dla mojego dziecka?Bo przecież ta odporność jesttaka słaba.On ciągle choruje.

Ja takich pacjentów, szczęśliwych uczestnikówprzedszkola, tu państwo widzą pełną grupę,ale w sezonie te grupybyły mocno zdziesiątkowane.Mniej więcej dwadzieścia procent składu,państwo by pewnie zaobserwowali.

Więc ja tych pacjentów widujęi muszę państwu powiedzieć, że wmomencie, kiedy zaczynam badać takiegopacjenta, badam szyję, węzły chłonne szyii widzę czy czuję drobniutkiewęzły.I to jest dla mniejako dla immunologa sygnał, że mechanizmyodporności u tego dziecka funkcjonują,że on wprawdzie choruje, styka sięz wirusami, ale tam taodpowiedź immunologiczna rzeczywiście się kotłuje.

Tak wygląda dojrzewanie odpowiedzi immunologicznejswoistej na przestrzeni pierwszych siedmiu, dziesięciulat życia.I widzą państwo, że niema szału, że pierwsze dwa, trzy,cztery lata życia to jestokres, kiedy poziomy przeciwciał, ale mechanizmyodporności nieswoistej są bardzo leniwei one wzrastają dopiero z czasem.

Ale uwaga, jest dobra wiadomość.Presja środowiska, presja przedszkola sprawia,że one dojrzewają szybciej i aktywniej.

Na poprzednich slajdach pokazywałem Państwutrening immunologiczny.Ten trening immunologiczny w przedszkoluteż się odbywa.

My płacimy za to koszt.Kosztem są zwolnienia.Jest cierpiące dziecko, gorączkujące, czasemnadkażenia bakteryjne.

Ale bądźmy proszę państwa dobrejmyśli, bo każdy kontakt z drobnoustrojemw tej grupie przedszkolnej będziesprawiał, że dziecko, państwa pacjent będzieza każdą taką infekcją corazbardziej odporny.Nie oznacza to, że maon słabą odporność, tylko po prostuon z tymi drobnoustrojami walczy.

To jest nasza perspektywa.Perspektywa rodziców może być całkieminna i wielu z nas korzystaz Instagrama.Ja muszę powiedzieć bardzo lubiętaki profil tata na macierzyńskim ipozwólcie państwo, że pokażę Państwututaj krótki filmik, który ilustruje iunikatowe, unikatowe nagranie wirusa RSVspotykającego wirus grypy w szatni przedszkolaka.

Mam nadzieję, że Państwosłyszą dźwięk.Ja dźwięku nie słyszę, aledźwięk jest istotnym elementem tego, tegonagrania.

Proszę państwa, trzeci mit tonaturalne preparaty takie jak czosnek, miódi cebula wzmacniają odporność.

Proszę państwa, no, istnieje wokółtego sporo mitów.Ma-- są one pochodzenia historycznegoz tego względu, że te preparatybyły stosowane przez lata jakopreparaty stymulujące odporność i uwaga!

Z nich wszystkich dobra wiadomośćjest taka, że faktycznie jeden znich, a mianowicie miód, macałkiem dobrą prasę.Prasę, która jak Państwo widzą,to jest przegląd systematyczny z metaanalizączternastu badań randomizowanych, kontrolowanych placeboz użyciem miodu w zwalczaniu objawówinfekcji dróg oddechowych i przemawiająone na korzyść stosowanie miodu.Niebyle jakie czasopismo w 2020roku, a więc całkiem świeży przegląd.Opublikowało to BMJ.Te interwencje były różne, boto był i syrop z miodemi miód z mlekiem iuwaga!Miód z kawą, też podawanydzieciom.Wykazano, że zmniejsza on częstotliwośćkaszlu, a także nasilenie kaszlu.A więc jeżeli chodzi omiód, ten środek naturalny wprawdzie odpornościnie poprawia, ale sprawia, żechorujemy mniej.

Jeżeli chodzi o czosnek, totakie leki jak czosnek, kamfora czyno inne środki domowe byłystosowane w medycynie przez lata.Tu widzą Państwo zdjęcia zgrypy hiszpanki dwa-- przepraszam, 1918 rok.Takie było wówczas leczenie grypy.Jak Państwo rozumieją liczba ofiarśmiertelnych tej epidemii liczy się wkilkanaście czy nawet kilkadziesiąt milionówludzi, które w Europie straciło życie.No niestety nie skorzystało zleczenia czosnkiem czy kamforą.I chyba to jest najlepszailustracja skuteczności tych metod.

A więc na dzień dzisiejszymetody naturalne w większości niestety niemają dobrej prasy potwierdzonej badaniamiklinicznymi i w kontekście wzmacniania odporności,właśnie w przypadku wirusa grypyraczej sięgniemy po sprawdzone środki immunostymulująceczy immunomodulujące takie jakimi sąszczepienia, swoiste szczepionki, ale być również--być może również preparaty nieswoisteimmunostymulujące.

Wreszcie mit czwarty.Probiotyki wspierają odporność.

To jest taki mit, którychętnie jest nam suflowany przez producentówkefirów, jogurtów i różnych innychmleczek, które mają tą odporność stymulować.Niektóre z nich mają bardzochwytliwą nazwę.Nie wiem, czy państwo pamiętają,był taki Lactobacillus defensis.Defensis, czyli ten, który tąodporność będzie wzmacniał.

Na dzień dzisiejszy prawda jesttaka, że faktycznie prawidłowy mikrobiom przewodupokarmowego bardzo korzystnie wpływa namechanizmy odpornościowe.Jedna z firm, która produkowałajeden z tych jogurtów, o którychwspomniałem, mówiła, że osiemdziesiąt procentodporności znajduje się w brzuchu.I rzeczywiście za tym twierdzeniemjest sporo prawdy.Faktycznie, przewód pokarmowy i kępkiPeyera, a także układ immunologiczny związanyz przewodem pokarmowym, czyli tkankaMALT, jest tym miejscem, gdzie szkolimyelementy odporności i swoistej iodporności regulatorowej.I ten krąg, który tutajpaństwo tutaj widzą, który pokazuje, żeprawidłowy mikrobiom wpływa na kształtowanietych mechanizmów, produkuje pewne metabolity, któreskutkują stymulacją mechanizmów odporności, zwiększasię produkcja przeciwciał, stymulowana jest fagocytoza,zmniejszane są procesy zapalne wnaszym organizmie i szereg innych mechanizmów,które zostały udowodnione dla prawidłowegomikrobiomu.Jest to prawda.

Dlatego tak bardzo chcemy wprowadzićinterwencje, które miałyby szansę wzmocnić naszemechanizmy odporności.I na dzień dzisiejszy niestetyjest sporo ale.

Otóż po pierwsze nie każdyprobiotyk działa tak samo.Mamy do czynienia ze szczepozależnością,a więc są pewne szczepy, dlaktórych udowodniono pewne działanie immunostymulującealbo jego brak.Ale nie wszystkie probiotyki działajątak samo.Niektóre zmniejszają ryzyko niektórych infekcji,a więc w pewnych bardzo konkretnychsytuacjach klinicznych stwierdzono takie działaniedla na przykład Lactobacillus rhamnosusczy Bifidobacterium lactis, ale sąto bardzo konkretne kliniczne wskazania.Pamiętajmy, że przyjmowanie probiotyków niezastępuje zdrowego stylu życia i niedziałają one długoterminowo po zakończeniusuplementacji, a więc jest to krótkotrwałyefekt.Ten probiotyk jest często wydalanyi śladów immunologii po tym probiotykuczy po jego aktywności niema.No i uwaga, bardzo ważnyaspekt jest taki, że u dzieciz niedoborami odporności albo takimi,które mogą być podejrzane o niedoboryodporności, stosowanie probiotyków może byćryzykowne.Istniały doniesienia, w szczególności upopulacji wcześniaków czy noworodków oraz dzieciz niedoborami odporności, u którychwykazano, że prowadziło to do rozwojuposocznicy o etiologii właśnie tej

bakterii, które temu dziecku było podawane. Zdrugiej strony też wiemy otym, że istnieje tak zwana ośjelito-mózg.Tu ja pokazuję Państwu jakopediatra zdjęcie z czasu, kiedy pracowałemz myszami, zanim pozwolono mipracować z dziećmi, to najpierw musiałemnabyć wprawy w leczeniu małychgryzoni.To był początek lat dwutysięcznych,kiedy byłem jednym z pierwszych naukowcówimmunologów, który opisał istnienie takzwanej osi jelito-płuca.Otóż stymulowanie mechanizmów odporności przezpodawanie doustne produktów bakteryjnych, w tymwypadku to były produkty probiotyczne,sprawia, że obserwujemy wzrost mechanizmów odpornościowychrównież w odległych tkankach, wszczególności w układzie oddechowym.I myśmy byli jednym zpierwszych zespołów, który tą funkcję pokazał.A więc dobra wiadomość jesttaka, że możemy doustnie podawać elementydrobnoustrojów i spodziewać się pewnegoefektu immunostymulującego.

Fascynujące badanie, które Państwu chcętutaj pokazać.To jest badanie Pasteur, którebyło przeprowadzone w Niemczech, Austrii, aleteż była mała grupa polskichpacjentów, w których dzieci mieszkające wfarmach czy w tradycyjnych gospodarstwachrolnych były podzielone na grupę dzieci,które spożywały mleko prosto odkrowy, niepasteryzowane, niegotowane, takie, które spożywałyprzegotowane mleko prosto od krowyalbo mleko pasteryzowane oraz uwaga!Mleko UHT, czyli takie mleko,jakie prawdopodobnie większość z Państwa iwiększość z Państwa dzieci spożywana co dzień, bo jest onodostępne w każdym supermarkecie wkartonie.

Zobaczcie Państwo, że ten slajdpokazuje wyniki tego badania na bardzodużej grupie kilkunastu tysięcy tygodnio-dzieci.Tak to zostało tam sformułowane.Obserwowano znaczące zmniejszenie częstości infekcjiu tych dzieci, które doustnie przyjmowałyniepasteryzowane i niegotowane mleko pochodząceod krowy, a więc mleko, którezawierało całą masę drobnoustrojów.Część z nich mogła byćpodejrzewana nawet o to, żeby byłajakimiś patogenami, ale szczęśliwie wszystkiedzieci to badanie zakończyły i niktz powodu gruźlicy czy innejciężkiej choroby w czasie tego badanianie umarł.Efekt jest rzeczywiście godny zastanowienia,bo zobaczcie Państwo liczba epizodów zakażeńgórnych dróg oddechowych, przeziębienia, czylirhinitis, zapalenia ucha środkowego oraz epizodówgorączkowych była statystycznie mniejsza utych dzieci, które piły mleko, nazwijmyto zanieczyszczone drobnoustrojami prosto odkrowy w porównaniu do pozostałych grup,w szczególności do grupy, którapiła mleko UHT.A więc immunostymulacja drobnoustrojami drogądoustną, jeżeli jest prowadzone we wczesnymdzieciństwie, może mieć bardzo spodziewanyi fajny efekt kliniczny.

I wreszcie fakt piąty.

Tym razem już nie będzieto mit, tylko fakt to to,że doustne lizaty bakteryjne mogąbyć stosowane we wspieraniu odporności.

Ja tu się odniosę dowcześniejszej informacji o odporności trenowanej czytreningu odporności.Tak jak trenujemy nasze mięśnie,uprawiając crossfit czy chodząc na siłownięalbo biegając maratony, podobnie możemywpływać na stymulowanie mechanizmów układu odpornościowego.

I ja, ponieważ jestem lekarzemi oglądają nas tutaj, jak siędomyślam lekarze, nie są Państwobyć może tak bardzo zainteresowani mechanizmamikomórkowymi, których część już poznaliśmy,a część czeka jeszcze na wyjaśnienie.I mogę Państwu powiedzieć, żeduże badania kliniczne na całym świeciez tymi preparatami w chwiliobecnej są prowadzone i spodziewamy sięw ciągu roku ciekawych doniesieńna ten temat.

Natomiast co na dzień dzisiejszywiadomo, to jest przegląd systematyczny Cochranesprzed kilku lat, z 2012roku.Trzydzieści pięć badań randomizowanych, kontrolowanychplacebo, ponad cztery tysiące uczestników.Część z tych pacjentów przyjmowała--czy część z tych uczestników przyjmowałalizaty bakteryjne.Zobaczcie Państwo zmniejszenie liczby zakażeńdróg oddechowych o około trzydzieści dziewięćprocent.

Jak to przełożyć na efektkliniczny?No, jeżeli państwa pacjent przedszkolakchorował w minionym roku dziesięciokrotnie podczassezonu infekcyjnego, to po zastosowaniutakiego immunostymulantu będzie chorował o trzydzieści,czterdzieści procent mniej, a więcprawdopodobnie tylko sześć epizodów.Czy to jest efekt kliniczniezauważalny, czy warty zauważenia?No państwo potraktują to jakostatystykę, ale rodzic, który czterokrotnie mniejczy o cztery razy mniejweźmie zwolnienia z pracy, być możeten efekt będzie chciał docenić.

Tu nowsza już praca.Praca, która została opublikowana czterylata temu.Chiński przegląd systematyczny, dosyć trudnyi hermetyczny, bo większość badań, któretutaj są pokazane, kiedy niewielkiebadania były opublikowane w chińskiej prasiemedycznej, niemniej pięćdziesiąt trzy badaniarandomizowane, prawie pięć tysięcy pacjentów pediatrycznychwykazano znaczący efekt zmniejszający, zmniejszającyliczbę infekcji górnych dróg oddechowych icałkiem niezły profil bezpieczeństwa.Poza tym, że te preparatybyły łatwo przyjmowane przez dzieci.

Kolejny przegląd systematyczny piśmiennictwa opublikowanyprzez badaczy z Meksyku.Znowu dosyć duża liczba badańrandomizowanych, prawie pięć tysięcy dzieci.Podobnie zmniejszenie liczby oraz częstościzakażeń układu oddechowego u pacjentów przyjmującychlizat bakteryjny.

I proszę Państwa, na koniectaki breaking news to jest to,że w moim zespole teżsię toczy taki przegląd systematyczny.Ja pozwolę sobie tutaj ujawnićdane, które, które są w trakcieprzygotowania do publikacji.Zmniejszenie liczby przyjmowanych antybiotyków udzieci, które otrzymały lizat bakteryjny, równieżwykazuje czy widzimy taki efektstatystyczny i kliniczny.Ta różnica jest znacząca imamy nadzieję, że jest to, nojeden z ciekawych, ciekawszych alternatywna okres infekcyjny pod kątem zmniejszanialiczby przyjmowanych antybiotyków.

I na koniec, proszę Państwa,pozwólcie Państwo, że tak może trochędowcipnie, ale zaprezentuję czy zaproponujęPaństwu taką zabawę farmakoekonomiczną.Ktoś policzył Jose Antonio Buendiaz Kolumbii, badacz, który jest farmakoekonomistączy farmakologiem, policzył, jaką oszczędnośćuzyskamy, jeżeli przyjmiemy lizat bakteryjny napoczątku sezonu i pod koniecsezonu w porównaniu do dziecka, któretakiego lizatu nie przyjęło.Policzono, że efektywność kosztowa utakiego pacjenta będzie liczona na poziomieokoło pięciuset dziewięćdziesięciu, prawie sześciusetdolarów rocznie.Na polskie to jest okołodwóch i pół tysiąca złotych.To jest taka ilość pieniędzy,za którą można by kupić całkiemniezłej jakości pralkę automatyczną, dobryekspres do robiący kawę albo telewizor4HD marki Sony.

Proszę państwa, chciałem Państwu bardzopodziękować za uwagę i podsumować, żemamy leki, które trenują odpornośćnieswoistą i że to już niejest tylko wymysł szalonych naukowców,tylko one rzeczywiście znajdują się waptekach i że akurat. Wśród wieluleków, które są podejrzewane o to,że działają na układ odpornościowy,tolizat bakteryjny zmniejsza liczbę zachorowań iczas trwania wirusowych zakażeń drógoddechowych, a analizy farmakoekonomiczne są bardzoobiecujące.Dziękuję Państwu bardzo za uwagę.