Diagnozuj i lecz: pacjent ze wznową raka gruczołowego płuca

Rak płuca jest w Polsce najczęściej występującym nowotworem złośliwym i pierwszą przyczyną zgonów nowotworowych [1]. Większość przypadków (ok. 85%) to raki niedrobnokomórkowe (NDRP). Większość chorych na NDRP trafia do leczenia w bardziej zaawansowanych stadiach: w chwili rozpoznania odsetek chorych w stopniach I–II, III i IV wynosi odpowiednio ok. 25%, 35% i 40% [2]. 

W stadium IV w ostatnich latach nastąpił przełom terapeutyczny w postaci immunoterapii (inhibitory PD-1/PD-L1), samodzielnie lub w skojarzeniu z chemioterapią, która istotnie wydłuża przeżycie pacjentów w porównaniu z samą chemioterapią i u części chorych pozwala uzyskać długotrwałe odpowiedzi, jednocześnie będąc leczeniem dobrze tolerowanym. W tej publikacji pomożemy przybliżyć postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne chorego na raka płuca i dobrać odpowiednie leczenie. 

Opis przypadku

Wywiad

Pacjent, 60-letni mężczyzna, zgłosił się z powodu stopniowo narastających od około trzech tygodni dolegliwości ogólnych. Jest aktywnym palaczem tytoniu, z wywiadem około 30 paczkolat. W chorobach współistniejących stwierdza się POChP oraz nadciśnienie tętnicze, pozostające pod dobrą kontrolą farmakologiczną. Pacjent pozostaje pod stałą opieką kardiologiczną. W wywiadzie rodzinnym nie stwierdza się chorób nowotworowych.

Historia choroby

Przed trzema laty u pacjenta wykonano tomografię komputerową klatki piersiowej, w której uwidoczniono guz o średnicy około 4 cm w płacie górnym płuca prawego. W dalszej diagnostyce wykonano badanie EBUS, na podstawie którego rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca z zajęciem regionalnych węzłów chłonnych. Pacjent został zakwalifikowany do leczenia chirurgicznego – wykonano prawostronną lobektomię górną z limfadenektomią.

W badaniu histopatologicznym stwierdzono nowotwór w stopniu zaawansowania pT2aN1 według klasyfikacji TNM 2016, co odpowiadało stadium IIB. Marginesy chirurgiczne były wolne od nacieku nowotworowego (resekcja R0). W czasie pierwotnego rozpoznania nie wykonywano badań molekularnych. Po leczeniu operacyjnym pacjent został zakwalifikowany do chemioterapii uzupełniającej – otrzymał 4 cykle leczenia według schematu cisplatyna z winorelbiną, które tolerował dobrze. Następnie pozostawał w okresowej obserwacji onkologicznej.

Stan obecny

Od około trzech tygodni pacjent obserwuje pogorszenie stanu ogólnego, objawiające się obniżeniem tolerancji wysiłku, jednak nadal pozostaje samodzielny i wykonuje wszystkie czynności dnia codziennego (ECOG 1). Zgłasza nasilenie kaszlu oraz okresowo występujące bóle w klatce piersiowej. W krótkim czasie doszło do niezamierzonej utraty masy ciała – około 4 kg w ciągu dwóch tygodni (aktualna masa ciała 66 kg przy wzroście 170 cm, BMI 23 kg/m²). Pacjent neguje krwioplucie, bóle kostne oraz objawy paranowotworowe.

Badanie fizykalne i wyniki badań obrazowych

Badanie fizykalne

• saturacja: SpO₂ 95% na powietrzu atmosferycznym;
• osłuchowo: świsty po stronie prawej w okolicy łopatki, bez stłumienia odgłosu opukowego;
• brak cech niewydolności krążenia;
• brak powiększenia obwodowych węzłów chłonnych;
• brak klinicznych cech zakrzepicy;
• brak objawów ogniskowych ze strony OUN.

Pacjent zgłosił się na planową wizytę kontrolną z aktualnym wynikiem TK.

TK klatki piersiowej i nadbrzusza

• guz w loży pooperacyjnej przy kikucie oskrzela prawego 22 × 14 mm – podejrzenie wznowy miejscowej;
• powiększone węzły chłonne śródpiersia (stacja 4R do 25 mm);
• zmiana w nadnerczu lewym 22 mm, wcześniej nieobecna – podejrzenie przerzutu;
• obraz sugeruje wznowę choroby o charakterze uogólnionym.

Dalsze kroki

W ramach dalszej diagnostyki wykonano bronchoskopię z biopsją zmiany w obrębie drzewa oskrzelowego, celem uzyskania materiału do badania histopatologicznego. W badaniu potwierdzono wznowę raka gruczołowego płuca. Przeprowadzono ocenę ekspresji PD-L1, która wyniosła 67%.

Równolegle wykonano badanie molekularne metodą sekwencjonowania następnej generacji (NGS). Nie stwierdzono obecności mutacji predykcyjnych, w tym EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600, KRAS (w tym G12C), METex14, RET, NTRK ani HER2.

Wykonano badania laboratoryjne do włączenia do programu lekowego: 

• morfologia krwi obwodowej z rozmazem,
• badania funkcji nerek i wątroby: oznaczenie stężenia kreatyniny i bilirubiny oraz aktywności aminotransferaz (ALT, AST) i fosfatazy zasadowej,
• badania tarczycy: oznaczenie stężeń fT3, fT4 i TSH.

Badania obrazowe i inne:

• badanie TK klatki piersiowej z objęciem nadbrzusza,
• elektrokardiografia (EKG),
• zalecono konsultację kardiologiczną z uwagi na wywiad nadciśnienia tętniczego oraz zgłaszane okresowe bóle w klatce piersiowej.

Zebrano dokładny wywiad z chorym, który neguje: 

• choroby autoimmunologiczne,
• stosowanie immunoterapii w przeszłości,
• stosowanie kortykosteroidów,
• inne nowotwory,
• objawy ze strony OUN takie jak zaburzenia równowagi, niedowłady oraz inne objawy wskazujące na przerzuty odległe w innych lokalizacjach. 

Zastosowane leczenie 

Po uzyskaniu wszystkich wyników, z uwagi na stwierdzenie choroby przerzutowej z wysoką ekspresją PD-L1, bez obecności mutacji kierunkowych, chorego zakwalifikowano do leczenia atezolizumabem w monoterapii jako I linii leczenia paliatywnego raka płuca w ramach programu lekowego B6. Chory wyraził świadomą zgodę na leczenie i spełnia łącznie wszystkie kryteria włączenia do programu lekowego.

Dawkowanie atezolizumabu 

• Zalecana dawka: 1200 mg przy podaniu i.v.
• Czas trwania wlewu dożylnego: I podanie 60 min, kolejne 30 min.
• Alternatywnie można podać lek w formie podskórnej (w udo) 4–8 minut, co skraca czas spędzony w placówce medycznej i zmniejsza u chorego ilość interwencji medycznych, wtedy podawana jest dawka 1875 mg [3–5].
• Częstotliwość: lek podaje się co 3 tygodnie.

Chorego z uwagi na dobry stan ogólny, stosunkowo młody wiek i dużą aktywność fizyczną oraz wyrażenie takiej chęci, zakwalifikowano chorego do formy podskórnej. 

Leczenie wspomagające

Dodatkowo, ze względu na obecność świstów w badaniu przedmiotowym oraz obniżoną saturację krwi, pacjentowi zalecono kontrolę w POZ oraz konsultację pulmonologiczną w celu optymalizacji leczenia POChP.

Z uwagi na istotny, niezamierzony spadek masy ciała (około 6% w ciągu trzech tygodni) zalecono wdrożenie wsparcia żywieniowego w postaci diety wysokobiałkowej oraz doustnych preparatów wspomagających odżywianie, stosowanych dwa razy dziennie.

Ponadto zalecono zaprzestanie palenia tytoniu oraz regularną, umiarkowaną aktywność fizyczną dostosowaną do aktualnej wydolności pacjenta.

Skuteczność leczenia

Chory po 2 cyklach leczenia czuł się lepiej, duszność ustąpiła, stał się bardziej aktywny w warunkach domowych, zaczął chodzić na spacery. W celu monitorowania skuteczności leczenia po 3 miesiącach wykonano TK. 

Opis TK:

• W loży pooperacyjnej przy kikucie oskrzela widoczna zmiana lita o wymiarach ok. 13×8 mm (poprzednio 22×14 mm) – redukcja wymiarów ~40%, cechy regresji.
• Węzły chłonne śródpiersia w stacji 4R uległy zmniejszeniu do ok. 15 mm w osi krótkiej (poprzednio do 25 mm) – regresja.
• Zmiana w nadnerczu lewym obecnie ok. 13 mm (poprzednio 22 mm) – regresja.
• Pozostałe: brak nowych ognisk w klatce piersiowej i jamie brzusznej, brak płynu w jamach opłucnowych.

Obraz odpowiada odpowiedzi częściowej (PR) według RECIST 1.1 – łączna regresja zmian mierzalnych o ok. 40% w porównaniu do badania wyjściowego, bez cech progresji i bez nowych zmian.

Zdecydowano o kontynuacji leczenia. 

Monitorowanie skuteczności leczenia w ramach programu lekowego B6

Skuteczność leczenia monitoruje się na podstawie badań obrazowych wykonywanych zgodnie z harmonogramem programu lekowego.

Badanie TK klatki piersiowej z objęciem nadbrzusza wykonywane jest:

• co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata leczenia,
• następnie co 6 miesięcy.

Oceny odpowiedzi na leczenie dokonuje się według kryteriów RECIST, kwalifikując ją jako:

• CR – całkowite ustąpienie zmian,
• PR – zmniejszenie wymiarów zmian o >30%,
• SD – stabilizacja choroby,
• PD – wzrost zmian o ≥20%.

Badania obrazowe innych okolic wykonywane są według wskazań klinicznych.

Bezpieczeństwo terapii

W trakcie leczenia wykonywano badania laboratoryjne w celu oceny bezpieczeństwa terapii:

• początkowo co 1 cykl,
• następnie co 2 cykle.

W początkowym okresie leczenia nie stwierdzano istotnych odchyleń w badaniach laboratoryjnych.

Po 5. cyklu leczenia pacjent zgłosił wystąpienie swędzącej wysypki grudkowo-krostkowej na skórze klatki piersiowej, o średnicy około 5 cm. Rozpoznano toksyczność skórną immunoterapii 1. stopnia według CTCAE. Zalecono miejscowe leczenie kremem z glikokortykosteroidem stosowanym raz dziennie (np. preparatem z klobetazolem). Leczenie immunoterapią kontynuowano, jednocześnie zalecając choremu baczną obserwację zmian skórnych oraz pilne zgłoszenie się do szpitala w przypadku ich istotnego nasilenia lub rozległego rozsiewu.

Badania dodatkowe wykonywane podczas leczenia atezolizumabem

W trakcie terapii atezolizumabem wykonuje się następujące badania:

• stężenie glukozy,
• morfologia krwi obwodowej z rozmazem,
• stężenie kreatyniny,
• stężenie bilirubiny,
• aktywność aminotransferaz (ALT, AST),
• fosfataza zasadowa (ALP),
• oznaczenie stężenia hormonów tarczycy: TSH, fT3, fT4,

• elektrokardiografia (EKG).

W ramach programu lekowego B.6 badania te należy wykonywać:

• w odstępach 4–8 tygodniowych przez pierwsze 3 miesiące leczenia,
• następnie co 3 miesiące, jeśli stan pacjenta pozostaje stabilny.