Od analgezji do przeciwdziałania sensytyzacji – po co łączyć tramadol z magnezem?

Od lat mówi się o potrzebie ograniczania ekspozycji pacjentów na opioidy, ale bez utraty skuteczności analgezji. Czy połączenie tramadolu z magnezem można traktować jako próbę „inteligentnego” wykorzystania opioidu, a nie po prostu jako kolejny lek z tramadolem?

Tak, połączenie tramadolu z magnezem to klasyczny przykład „inteligentnej” farmakoterapii, a nie tylko kolejna rynkowa modyfikacja. To duet, który bezpośrednio odpowiada na wyzwanie ograniczenia dawek opioidów przy jednoczesnym zachowaniu silnego efektu przeciwbólowego. Idea polega na wykorzystaniu tramadolu jako jednego elementu leczenia przeciwbólowego, przy jednoczesnym oddziaływaniu za pomocą magnezu na dodatkowe mechanizmy, których zablokowanie przynosi wymierne korzyści. 

Tramadol wywiera działanie przeciwbólowe poprzez pobudzenie receptora μ-opioidowego oraz hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny. Magnez jest fizjologicznym antagonistą receptorów NMDA, a nadmierna aktywacja tych receptorów sprzyja ośrodkowej sensytyzacji i chronifikacji (utrwaleniu) bólu. Receptory NMDA uczestniczą również w mechanizmach rozwoju tolerancji opioidowej oraz hiperalgezji indukowanej opioidami.

Ta różnica mechanizmów stanowi racjonalne uzasadnienie połączenia tramadolu z magnezem i przynosi trzy ważne korzyści. Po pierwsze, występuje tu synergizm działania przeciwbólowego, ponieważ magnez jako adiuwant potęguje efekt analgetyczny tramadolu, co bezpośrednio przekłada się na tzw. efekt oszczędzający opioidy (opioid-sparing effect). Działanie to zostało potwierdzone w wielu badaniach klinicznych, w których wykazano m.in., że okołooperacyjne wlewy siarczanu magnezu istotnie zmniejszają dobowe zapotrzebowanie na opioidy w okresie pooperacyjnym. Dodatkowo, magnez hamuje rozwój tolerancji na działanie przeciwbólowe opioidów, a także wydaje się zapobiegać powstawaniu hiperalgezji indukowanej opioidami (OIH).

Blokowanie receptorów NMDA przez jony magnezu przeciwdziała także procesowi sensytyzacji (uwrażliwienia) ośrodkowej i przechodzeniu bólu ostrego w fazę przewlekłą (tzw. chronifikacji bólu).

Jest to więc przykład analgezji wielokierunkowej, która może poszerzać możliwości leczenia, zwłaszcza gdy dalsze zwiększanie dawki tramadolu, na którego działanie przeciwbólowe rozwija się tolerancja, nie jest zasadne z uwagi na efekt pułapowy.

Dlaczego receptor NMDA jest tak ważny w bólu przewlekłym i jak na ten mechanizm wpływa magnez?

Receptor NMDA (N-metylo-D-asparaginianowy) to w zasadzie w dużym uproszczeniu „włącznik” bólu przewlekłego. Jeśli zdamy sobie sprawę, jak działa, zrozumiemy, dlaczego u części naszych pacjentów ból odrywa się od swojej pierwotnej przyczyny i staje się chorobą samą w sobie.

W warunkach fizjologicznych, receptor NMDA jest zablokowany przez jon magnezu.

Problem zaczyna się wtedy, gdy ból ostry jest silny, długotrwały lub niewłaściwie leczony. Wówczas impulsy bólowe biegnące obwodowymi włóknami zaczynają bombardować ośrodkowy układ nerwowy (róg tylny rdzenia kręgowego, gdzie znajduje się dużo receptorów NMDA) kwasem glutaminowym. Ta stymulacja wywołuje silną depolaryzację błony neuronu i dosłownie wypchnięcie jonu magnezu z kanału. W tym momencie receptor NMDA zostaje odblokowany.

Rozpoczyna się kaskada, którą nazywamy sensytyzacją ośrodkową. Przez otwarty kanał NMDA do wnętrza komórki nerwowej napływają duże ilości jonów wapnia (Ca²⁺), który uruchamia dalsze procesy prowadzące do patologicznej przebudowy synaps. Nazywamy to długotrwałym wzmocnieniem synaptycznym (long-term potentiation, LTP).

Co to może oznaczać w gabinecie? Pacjent zaczyna cierpieć na hiperalgezję (czyli zaczyna silniej odczuwać ból) i allodynię (bodźce czuciowe, np. lekki dotyk, zaczynają wyzwalać ból).

Kiedy dojdzie do aktywacji receptorów NMDA, nawet silne opioidy stają się mało skuteczne. Mało tego, aktywność receptorów NMDA osłabia efektywność receptorów opioidowych μ. Zwiększanie dawek opioidów w tym stanie nie przynosi ulgi, a wręcz grozi indukowaniem hiperalgezji wywołanej opioidami (OIH).

Wtedy musimy zmienić filozofię leczenia. Zamiast podawać wyłącznie klasyczne leki przeciwbólowe, do leczenia należy wprowadzić związki o działaniu antyhiperalgetycznym, do których należy m.in. magnez. Naszym celem jest ponowne „zatkanie” tego kanału jonowego.

Podsumowując: obecny w skojarzeniu tramadol hamuje przewodzenie bodźców bólowych, a magnez zamyka wrota dla patologicznego nadmiernego wzmocnienia „sygnału bólowego” w rdzeniu kręgowym. Chroni to pacjenta przed tolerancją na opioid oraz przed najgroźniejszym powikłaniem niedoleczonego bólu – jego chronifikacją. 

W badaniach nad połączeniem opioidów z magnezem często powraca pojęcie synergii. Dlaczego jest to tak ważne?

Wiele badań wskazuje, że łączenie leków o odmiennych mechanizmach działania zapewnia skuteczniejszą kontrolę bólu niż podawanie pojedynczych związków. Dlatego współczesna medycyna bólu kładzie nacisk na terapię multimodalną, w którą doskonale wpisuje się połączenie tramadolu z magnezem. Jest ono typowym przykładem synergizmu hiperaddycyjnego, w którym dwie substancje podane razem dają efekt znacznie silniejszy niż prosta suma ich działań składowych. Jednak z innej perspektywy bardzo istotne jest to, że magnez nie tylko nasila działanie analgetyczne tramadolu, przy tym sam nie wykazując działania przeciwbólowego, ale jak wspomniano wcześniej, spowalnia rozwój tolerancji na działanie tramadolu i zapobiega chronifikacji bólu.   

Zatem skojarzenie tramadolu nie jest zwykłą polipragmazją ani prostym dodaniem dwóch analgetyków – to precyzyjnie zaprojektowana, nowoczesna strategia farmakologiczna, która pozwala skuteczniej kontrolować ból przewlekły, chroniąc pacjenta przed jego dalszą chronifikacją i minimalizując ryzyko toksyczności.

Na czym polega wyjątkowość mikronizowanego mleczanu magnezu, tj. dlaczego nie wystarczy „dopisać pacjentowi magnezu osobno”?

Mikronizacja soli magnezu polega na zmniejszeniu wielkości cząstek substancji. Dzięki temu procesowi dochodzi do zwiększenia powierzchni kontaktu z płynami przewodu pokarmowego, co może poprawiać szybkość rozpuszczania oraz dostępność do wchłaniania. Mleczan magnezu jest organiczną solą magnezu; w badaniach przedklinicznych jego mikronizowana postać była wchłaniana w modelu jelita w większym stopniu niż postać konwencjonalna i silniej nasilała analgezję opioidową niż postać konwencjonalna. Należy jednak pamiętać, że badania dotyczące mikronizowanego mleczanu magnezu pochodzą z badań ex vivo i in vivo, a nie z badań klinicznych. 

Pojawia się pytanie, czy nie wystarczy „dopisać magnezu osobno”. Po pierwsze, preparaty magnezu różnią się solą, wielkością cząstek, dawką jonów magnezu, profilem uwalniania, część z nich występuje w formie suplementów, a nie leków. Po drugie, jednoczesne podanie magnezu w preparacie o ustalonym składzie zapewnia powtarzalną dawkę i zsynchronizowaną ekspozycję. Po trzecie, ogranicza ryzyko, że pacjent wybierze przypadkową sól lub dawkę i będzie przyjmował ją nieregularnie. Nie ma więc podstaw, by uznać każdy dostępny osobno preparat magnezu za terapeutycznie równoważny mikronizowanemu mleczanowi magnezu zastosowanemu w badaniach.

W jakiej grupie pacjentów warto pomyśleć o takim połączeniu, a u kogo trzeba zachować szczególną ostrożność?

Połączenie stworzono z myślą o pacjentach zmagających się z umiarkowanym lub silnym bólem przewlekłym w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów. Szczególnej uwagi wymagają chorzy przyjmujący tramadol w dawkach zbliżających się do dawki pułapowej, u których można podejrzewać rozwój tolerancji na lek.

Taka terapia sprawdzi się w przypadku bólów mieszanych, łączących pochodzenie receptorowe z komponentem neuropatycznym, w którym także dochodzi do nadaktywacji receptorów NMDA. Połączenie tramadolu z magnezem może być też przydatne u pacjentów wykazujących cechy nadwrażliwości bólowej, takie jak hiperalgezja czy allodynia. 

Należy pamiętać, że dołączenie magnezu do terapii tramadolem nie eliminuje przeciwskazań do stosowania samego tramadolu ani nie zmniejsza ryzyka wystąpienia interakcji z innymi lekami.

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci:

• uzależnieni od opioidów lub wysokim ryzykiem niewłaściwego stosowania opioidu, w podeszłym wieku, z ryzykiem upadków lub zaburzeń poznawczych (tramadol znajduje się na liście Beersa); 
• z niewydolnością nerek lub wątroby; 
• z zaburzeniami oddychania; 
• z padaczką lub obniżonym progiem drgawkowym; 
• przyjmujący SSRI, SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO lub inne leki serotoninergiczne; 
• leczeni benzodiazepinami/​gabapentynoidami lub przyjmujący alkohol lub inne substancje hamujące OUN.

Nie należy także traktować magnezu jako składnika całkowicie pozbawionego działań niepożądanych. Związki magnezu działają przeczyszczająco, a przewlekła biegunka związana z długotrwałym stosowaniem produktów leczniczych zawierających magnez może prowadzić do zaburzeń równowagi elektrolitowej. 

Pamiętajmy, że magnez jest wydalany przez nerki, a przy zaburzonej czynności nerek wzrasta ryzyko jego kumulacji i hipermagnezemii. Dlatego szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z istotnym upośledzeniem czynności nerek.