Najważniejsze różnice między opioidami

Opioidy są ważną grupą leków przeciwbólowych używaną w praktyce klinicznej w leczeniu bólu umiarkowanego (4-6 punktów w skali NRS) i silnego (>6 w skali NRS). Uśmierzają cierpienie pacjentów związane z bólem przewlekłym, w tym bólem nowotworowym oraz ostrym, np. towarzyszącym urazom i zabiegom operacyjnym. 

Działanie opioidów

 Opioidy wiążą się z receptorami opioidowymi µ, κ i ð zlokalizowanymi w OUN oraz pozostałych narządach organizmu w efekcie czego wywołują:

• działanie przeciwbólowe, euforyzujące, nasenne (szczególnie zaznaczone u osób starszych);
• depresję ośrodka oddechowego;
• tłumienie odruchu kaszlowego;
• zwężenie źrenic;
• nudności i wymioty;
• sztywność mięśni;
• zaparcia;
• zwolnienie opróżniania żołądka;
• wydzielanie histaminy (morfina i opioidy z grupy morfiny) - zaczerwienienia skóry;
• świąd;
• niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zwolnienie akcji serca.

Ponadto wyróżniamy substancje będące agonistami (morfina, petydyna fentanyl), częściowymi agonistami (buprenorfina), agonistami-antagonistami (pentazocyna nalbufina) i antagonistami receptorów (nalokson, naltrekson). 

Drabina analgetyczna WHO

Opioidy działające słabiej przeciwbólowo należą do leków uwzględnionych w drugim stopniu drabiny analgetycznej WHO. Leki te charakteryzuje efekt pułapowy względem działania analgetycznego, czyli brak narastania działania przeciwbólowego pomimo zwiększania dawki. Są one efektywne w krótkotrwałym leczeniu bólu (<7 dni). Trzeci stopień drabiny analgetycznej obejmuje leki opioidowe o silniejszym działaniu przeciwbólowym. W każdym stopniu uwzględnione są także koanalgetyki oraz analgetyki proste. Należy zwrócić uwagę, że małe dawki dobowe silnie działających opioidów (do 30mg morfiny lub do 20 mg oksykodonu na dobę) zostały w ostatnich latach uwzględnione w drugim szczeblu drabiny analgetycznej.

Opioidy o mniejszej sile działania analgetycznego

Tramadol (dostępny w w połączeniu z paracetamolem lub deksketoprofenem)

• Działa na receptory opioidowe µ 5-10 razy słabiej niż morfina, aktywuje także układ noradrenergiczny i serotoninergiczny – w przypadku połączenia z SNRI, SSRI lub TLDP może wywołać zespół serotoninowy;
• W wysokich dawkach może obniżać próg drgawkowy;
• Ma stosunkowo niski potencjał uzależniający i niewielkie działanie euforyzujące;
• Często powoduje nudności i wymioty, a rzadziej zaparcia lub zatrzymanie moczu;
• Ze względu na polimorfizm genów kodujących oksydazę cytochromową, u niektórych pacjentów lek może wykazywać mniejszą skuteczność;
• Konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek;
• Działa synergistycznie z paracetamolem, deksketoprofenem i metamizolem.

Kodeina (dostępne preparaty w połączeniu z paracetamolem)

• Agonista receptora µ 8 razy słabszy od morfiny; 
• Jest prolekiem przekształcanym w wątrobie do morfiny, która odpowiada za efekt farmakologiczny;
• Stosowana przede wszystkim jako środek przeciwkaszlowy;
• Ze względu na polimorfizm genów kodujących oksydazę cytochromową, u niektórych pacjentów lek może wykazywać mniejszą skuteczność – dotyczy to około 6-14% rasy kaukaskiej, a u części działanie jest potęgowane, aż do ryzyka wystąpienia  depresji oddechowej;
• Więcej działań niepożądanych obserwuje się u młodszych pacjentów;
• Powoduje silne zaparcia;
• Przeciwwskazana u dzieci poniżej 12 roku życia, kobiet karmiących piersią, pacjentów z niewydolnością nerek.

Dihydrokodeina

• Jest pochodną kodeiny, o działaniu 5 razy słabszym od morfiny;
• Słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, mimo nieco silniejszego działania efekt kliniczny jest podobny do tego po kodeinie;
• W porównaniu z kodeiną powoduje mniej nasilone zaparcia poopioidowe;
• Działanie przeciwbólowe w znacznym stopniu zależy od wariantów oksydazy cytochromowej;
• Przeciwwskazana w niewydolności nerek.

Opioidy o większej sile działania analgetycznego

Morfina

• Stosowana doustnie, podskórnie, dożylnie, dordzeniowo oraz miejscowo;
• Niewielka biodostępność po podaniu doustnym;
• Jest hydrofilna – niewielka ilość leku przenika przez barierę krew-mózg;
• Uwalnia histaminę, może prowadzić do zaczerwienienia skóry, świądu, obniżenia ciśnienia tętniczego;
• Metabolizowana w wątrobie do aktywnych substancji – w tym neurotoksycznego metabolitu wywołującego zaburzenia poznawcze, delirium, mioklonie, drgawki. Ze względu na efekt pierwszego przejścia, jest to szczególnie istotne przy podaży doustnej;
• U pacjentów z niewydolnością nerek możliwe trzykrotne wydłużenie czasu działania. W tej grupie chorych należy rozważyć modyfikację odstępu między dawkami, redukcję dawek, zmianę drogi podawania na pozajelitową lub zmianę opioidu;
• Połączenie z NLPZ, fenotiazynami, lekami przeciwdepresyjnymi zwiększa ryzyko mioklonii;
• Często wywołuje wymioty i zaparcia, a stosunkowo rzadko depresję oddechową;
• Jest lekiem z wyboru w leczeniu bólu z towarzyszącą dusznością u chorych paliatywnie.

Oksykodon (dostępne preparaty o przedłużonym uwalnianiu, preparaty zawierające połączenie oksykodonu z naloksonem)

• Stosowany doustnie, dożylnie podskórnie;
• Agonista receptora µ i κ, o sile działania dwukrotnie większej od morfiny;
• Duża biodostępnośc po podaniu doustnym;
• Ze względu na metabolizm z udziałem dwóch cytochromów wątrobowych ryzyko interakcji z innymi lekami pozostaje niewielkie;
• Nie wymaga modyfikacji dawki u seniorów;
• Przeciwwskazany w niewydolności nerek i wątroby oraz u dzieci poniżej 12 roku życia;
• W porównaniu z morfiną obserwuje się mniej działań niepożądanych z OUN (senność, koszmary, halucynacje);
• Dzięki działaniu na receptory κ, jest użyteczny w leczeniu bólu trzewnego;
• Połączenie oksykodonu z naloksonem zmniejsza ryzyko zaparć poopioidowych; Preparat łączony nie jest polecany u pacjentów z niewydolnością wątroby –  ze względu na brak efektu pierwszego przejścia możliwe jest odwrócenie analgetycznego działania oksykodonu.

Buprenorfina

• Stosowana podjęzykowo, przezskórnie, domięśniowo, dożylnie;
• Jest około 30-50 razy silniejszym od morfiny częściowym agonistą receptora µ oraz antagonistą receptora κ; Ze względu na duże powinowactwo do receptora µ, w razie zatrucia buprenorfiną skuteczność naloksonu może być ograniczona;
• Wykazuje działanie przeciwlękowe i  przeciwdepresyjne;
• Występuje efekt pułapowy w zakresie działania depresyjnego na ośrodek oddechowy; 
• Nie wymaga modyfikacji dawek u seniorów;
• Nie wymaga modyfikacji dawek w przypadku niewydolności nerek lub niewydolności wątroby;
• Przy łączeniu buprenorfiny z lekami nasennymi (lekami z grupy “Z”, benzodiazepiny) ryzyko parasomnii jest większe;
• Rzadziej powoduje zaparcia poopioidowe;
• W związku z silnym powinowactwem do receptora i częściowym działaniem antagonistycznym może wywoływać zespół odstawienny u osób uzależnionych od innych opioidów;

Fentanyl

• Stosowany przezskórnie, przezśluzówkowo, dożylnie. Forma przezśluzówkowa jest stosowana głównie do leczenia bólów przebijających;
• Metabolizowany przez cytochromy wątrobowe – ryzyko interakcji z lekami hamującymi lub przyspieszającymi pracę enzymów;
• Tolerowany w kontrolowanej niewydolności wątroby lub nerek, jednak ze względu na ryzyko akumulacji konieczne jest monitorowanie funkcji życiowych pacjenta. W zaawansowanej niewydolności nerek możliwe wydłużenie czasu działania o połowę;
• W porównaniu z morfiną ma mniej nasilone działanie prowymiotne, zapierające, i sedacyjne;
• Istnieje ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego u pacjentów zażywających SNRI, SSRI, TLPD.

Tapentadol

• Stosowany doustnie, jako preparat o przedłużonym działaniu. 
• Agonista receptora µ o dwukrotnie słabszym od morfiny działaniu przeciwbólowym. Ponadto hamuje wychwyt zwrotny noradrenaliny;
• Nie zwiększa ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego;
• Skuteczny w bólu somatycznym i trzewnym, ostrym i przewlekłym, receptorowo-neuropatycznym i neuropatycznym;
• Powoduje mniej objawów niepożądanych z przewodu pokarmowego, takich jak zaparcia, nudności i wymioty.
• Ze względu na niewielki stopień metabolizmu w cytochromach wątrobowych i niewielkie ryzyko interakcji może być stosowany w okresie chemioterapii, przy długotrwałej terapii oraz u pacjentów nietolerujących innych opioidów.

Metadon

• Agonista receptora µ, najpewniej agonista receptora ð oraz antagonista receptora NMDA, hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny w zstępujących drogach antynocyceptywnych;

• Działanie przeciwbólowe dziesięciokrotnie silniejsze od morfiny;
• Cechuje się dużą biodostępnością po podaniu doustnym;

• Ze względu na dużą lipofilność i powolny metabolizm wątrobowy ma długi i zmienny czas eliminacji, a ryzyko akumulacji jest znaczące;
• W porównaniu z morfiną ma mniejsze ryzyko objawów niepożądanych z przewodu pokarmowego, takich jak zaparcia i nudności.
• Może wydłużać odstęp QT;
• Opisywano wystąpienie zespołu serotoninowego po połączeniu z wenlafaksyną, sertraliną, ciprofloksacyną;
• Modyfikacja dawki nie jest konieczna w niewydolności nerek;
• Stosowany głównie w leczeniu uzależnienia od opioidów i zespołów abstynencyjnych; 
• W leczeniu bólu lek drugiego rzutu, przede wszystkim przydatny przy bólu z komponenta neuropatyczną;

Antagoniści

Nalokson

• Jest czystym antagonistą kompetycyjny receptorów opioidowych;
• Czas działania naloksonu to 45-60 minut, jest więc krótszy niż znacznej części opioidów. 
• Podczas zatrucia opioidem depresja oddechowa, działanie uspokajające oraz przeciwbólowe ustępuje po 1-2 minutach. Możliwe nagłe obudzenie się pacjenta, z następczą hipertensją, zaburzeniami rytmu serca, obrzękiem płuc; 
• Dawkowanie po 0,4-0,8 mg – podawanie naloksonu w mniejszych dawkach podzielonych może zminimalizować ryzyko pobudzenia pacjenta.

Referencje 

1. Woroń, J., Dobrogowski, J., & Wordliczek, J. (2011). Wybór opioidów i ich dawkowanie w leczeniu bólu. Medycyna Po Dyplomie, 20, 72–82. https://podyplomie.pl/publish/system/articles/pdfarticles/000/010/968/original/Strony_od_MpD_2011_04-11.pdf?1468242316.
2. Owczuk, R., & Pzwl, W. L. (2021). Anestezjologia i intensywna terapia.
3. Larsen, R., Annecke, T., & Fink, T. (2020). Anestezjologia: T. 2.
4. Woroń, J., Dobrogowski, J., Wordliczek, J., & Kleja J. (2011). Leczenie bólu w oparciu o drabinę analgetyczną WHO, 20, 52–61. https://podyplomie.pl/publish/system/articles/pdfarticles/000/010/889/original/Strony_od_MpD_2011_08-7.pdf?1468491669.