Badania mechanizmów decydujących o tempie przybierania na wadze w otyłości

Rozmowa z dr n. med. Elżbietą Supruniuk z Zakładu Fizjologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku, stypendystką programu Bekker NAWA

– Badania, które pani rozpocznie „Unieczynnienie receptora kwasu 20-hydroksyeikozatetraenowego w regulacji zawartości eikozanoidów w przebiegu otyłości” mogą przyczynić się do lepszego zrozumienia mechanizmów przybierania na wadze i wskazać nowe cele terapeutyczne. Od kilkudziesięciu lat przybywa osób z nadwagą i otyłością na całym świecie. Czy myśli pani, że to właśnie przekonało kapitułę, która w ramach programu Bekker NAWA, nagrodziła pani projekt? 

O uzyskaniu pozytywnej decyzji ze strony NAWA decyduje wiele czynników. W procesie oceny wniosków brane są pod uwagę cztery kryteria, takie jak dotychczasowy przebieg kariery naukowej, renoma i poziom naukowy ośrodka goszczącego, zakres zaplanowanych działań oraz wpływ uczestnictwa w programie na rozwój dyscypliny naukowej. Wydaje mi się, że innowacyjność badań, staranne przygotowanie wniosku i dostosowanie zaplanowanych badań do czasu trwania stażu są kluczowe przy ocenie projektu. 

Moje zainteresowanie badaniami nad otyłością rzeczywiście wynika z rosnącej skali tego problemu na świecie oraz jego wpływu na zdrowie publiczne. Podczas studiów doktoranckich szczególnie zaintrygowały mnie mechanizmy molekularne regulujące metabolizm i przerost tkanki tłuszczowej. Połączenie wiedzy z pogranicza biologii, medycyny i farmakologii daje mi możliwość zrozumienia tych procesów na różnych poziomach. 

– Chce pani zbadać mechanizmy decydujące o tempie przybierania na wadze w otyłości. 

Zgadza się. W 2021 roku przeprowadzono wielkoskalowe badania bazujące na analizie całego genomu człowieka, poszukując korelacji między pojedynczymi wariantami genetycznymi (tzw. polimorfizmami) a procesem rozwoju otyłości. Największą uwagę badaczy przykuł gen GPR75, który koduje białko receptorowe odgrywające istotną rolę w regulacji równowagi energetycznej organizmu. Dotyczy to nie tylko wpływu na tkankę tłuszczową i regulacji jej przyrostu w przebiegu otyłości, ale również GPR75 wykazuje działanie ośrodkowe poprzez kontrolę apetytu. Zauważono, iż osoby z mutacją unieczynniającą GPR75, cechuje mniejsza masa ciała i wartość BMI oraz obniżone ryzyko rozwoju otyłości, średnio o ok. 50%. 

Otyłość jest związana z przewlekłym stanem zapalnym niskiego stopnia, a to zwiększa produkcję eikozanoidów, czyli biologicznie czynnych związków chemicznych, które są wytwarzane z kwasu arachidonowego. Jednym z nich jest 20-HETE (kwas 20-hydroksyeikozotetraenowy), który aktywuje receptor GPR75. Długotrwałe pobudzenie GPR75 przyspiesza gromadzenie kwasów tłuszczowych w adipocytach z jednoczesnym zaburzeniem prawidłowych procesów metabolicznych i zwiększonym ryzykiem rozwoju insulinooporności. Celem badań będzie więc określenie, dlaczego to właśnie GPR75 tak silnie związany jest z przyrostem masy ciała. Znając mechanizmy jego działania, będzie możliwe opracowanie nowych technik terapeutycznych przeciwdziałających przerostowi tkanki tłuszczowej.

– Do tej pory wykazano, że wytwarzanie kwasu 20-HETE i aktywacja jego receptora GPR75 sprzyjają powiększaniu się komórek tłuszczowych i ich namnażaniu, a także zaburzeniom metabolicznym. Czy u każdego tak się dzieje? 

Nie u każdej osoby procesy przyrostu tkanki tłuszczowej przebiegają w ten sam sposób, ponieważ wpływ na nie mają zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Obecnie dostępne dane statystyczne oparte są o analizę genomu populacji liczącej ponad 600 tysięcy osób, w której mutacje genu GPR75 oszacowano na 4 na 10 tysięcy osób. Oznacza to, że jedynie nieznaczny odsetek populacji jest mniej predysponowany do rozwoju otyłości. Prowadzenie dalszych badań dopiero pozwoli sprawdzić, czy hamując aktywność GPR75, np. metodami farmakologicznymi, można osiągać podobne efekty w postaci mniejszego przyrostu masy ciała. Dlatego też cieszę się, że projekt spotkał się z aprobatą recenzentów i organizacji finansującej, dzięki czemu będę mogła takie badania prowadzić.

– Czy są już jakieś badania lub dane, które wskazują na potencjalne możliwości farmakologicznego „wyciszenia” receptora GPR75?

Ze względu na stosunkowo niedawne odkrycie roli GPR75 i jego ligandu 20-HETE w regulacji masy ciała, ilość dostępnych danych jest niewielka. Wstępne wyniki wskazują, że modulacja aktywności receptora GPR75 może być skutecznym podejściem terapeutycznym. Obecnie trwają badania nad opracowaniem małocząsteczkowych inhibitorów i przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko GPR75. Ponadto, badania na modelach zwierzęcych sugerują, że zmniejszenie poziomu 20-HETE lub zahamowanie jego biosyntezy może ograniczać rozwój otyłości i związanych z nią zaburzeń.

– Czy wyniki pani badań będą miały bezpośredni wpływ na rozwój nowych terapii przeciwko otyłości lub związanym z nią chorobom metabolicznym?

Mam nadzieję, że badania prowadzone w ramach stażu będą stanowiły ważny krok w kierunku opracowania bardziej skutecznych i mniej obciążające dla pacjentów terapii. Dzięki zrozumieniu mechanizmów działania receptora GPR75 oraz kwasu 20-HETE będzie możliwe  opracowanie leków celowanych ograniczających negatywne konsekwencje nadmiernego magazynowania lipidów oraz związanych z tym zaburzeń metabolicznych, takich jak insulinooporność i cukrzyca typu 2. Odkrycie molekularnych mechanizmów regulujących przyrost masy ciała może również pomóc w identyfikacji osób najbardziej narażonych na rozwój otyłości. 

Jednym z celów nowoczesnej medycyny jest opracowanie terapii spersonalizowanej, dostosowanej do potrzeb indywidualnego pacjenta. W sytuacji, gdy leki działające na bardziej znane szlaki metaboliczne (np. GLP-1) nie są skuteczne, konieczne jest poszukiwanie alternatywnych terapii. Zaplanowane badania potencjalnie wykażą czy inhibitory receptora GPR75 mogą być wykorzystywane w terapii celowanej. Odkrycie nowych mechanizmów molekularnych może również pomóc w edukacji społeczeństwa na temat czynników ryzyka i możliwości prewencji otyłości. Skorzystają na tym zarówno pacjenci, jak i systemy ochrony zdrowia. Liczę na to, że moje badania przyczynią się do rozwoju terapii przeciwko otyłości oraz inspirowania innych naukowców do podejmowania podobnych tematów.

– Czy planuje pani kontynuować badania w tym kierunku po zakończeniu projektu w ramach Bekker NAWA?

Jak najbardziej, zwłaszcza, że moje dotychczasowe badania prowadzone na Uniwersytecie Medycznym w Białymstoku również skupiają się wokół chorób metabolicznych. W ramach grantu SONATA finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki analizujemy zależności pomiędzy metabolizmem podstawowych substratów energetycznych, takich jak glukoza, kwasy tłuszczowe i aminokwasy, z tym, że na poziomie ośrodkowym. Ponadto, już podczas rozmowy wstępnej przed aplikacją do NAWA poruszyliśmy z naukowcami z New York Medical College kwestię kontynuowania wspólnych badań po zakończeniu stażu.