Farmakoterapia otyłości – przewodnik po dostępnych lekach

W ostatnim czasie coraz częściej w przestrzeni publicznej pojawiają się głosy ekspertów, w tym chirurgów bariatrów, przekonujące, żeby otyłość traktować jako przewlekłą, nieuleczalną chorobę, która może co prawda wejść w stadium remisji, jednak wymaga kompleksowego, wielodyscyplinarnego podejścia. 

W ubiegłym roku zakończył się proces rekrutacji do programu pilotażowego KOS-BAR, który ma na celu objęcie specjalistyczną opieką chorych, u których wskaźnik masy ciała BMI ≥40 kg/m² oraz osób z BMI 35-40 kg/m², u których chirurgicznie uzyskana redukcja masy ciała może przynieść poprawę stanu zdrowia. Warunkiem przystąpienia do programu było nieskuteczne leczenie zachowawcze otyłości. 

Możliwości farmakoterapii na tym polu z roku na rok są coraz większe i obejmują szersze spektrum pacjentów. Wdrażanie terapii staje się również domeną lekarzy rodzinnych i innych specjalistów, nie tylko diabetologów i chirurgów, dlatego warto śledzić najnowsze doniesienia naukowe i wytyczne towarzystw naukowych. Poniżej przedstawiamy przegląd najświeższych informacji na temat farmakoterapii otyłości. 

U kogo i w jaki sposób można wdrożyć leczenie?

Leczenie farmakologiczne otyłości można zastosować u chorych z BMI ≥30 kg/m², u których terapia dietetyczna i behawioralna nie spowodowały istotnej redukcji masy ciała, a także u chorych z BMI ≥27 kg/m² i współistnieniem ≥1 choroby związanej z otyłością (np. nadciśnienia tętniczego, cukrzycy). Poza utratą masy ciała leczenie farmakologiczne otyłości ma na celu poprawę przebiegu lub remisję chorób i zaburzeń, które występują u chorych na otyłość, w tym poprawę w zakresie schorzeń metabolicznych i zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego. 

Leczenie powinno się wdrażać na co najmniej 6 miesięcy, a optymalnie powinno trwać powyżej 12 miesięcy. Jego skuteczność ocenia się na podstawie tempa utraty masy ciała – redukcja powinna wynosić ≥5% wyjściowej masy ciała w okresie 3-miesięcznego przyjmowania leku w dawce terapeutyczniej. Równolegle z farmakoterapią powinno stosować się niefarmakologiczne metody leczenia otyłości – dietę i aktywność fizyczną. 

Jakie leki można stosować?

Obecnie na terenie Unii Europejskiej zarejestrowanych jest 5 leków do farmakoterapii otyłości:

• orlistat,
• preparat złożony z chlorowodorku naltreksonu i chlorowodorku bupropionu,
• liraglutyd,
• semaglutyd,
• tirzepatyd.

Orlistat

Jest to silny, długodziałający inhibitor lipaz, którego mechanizm działania polega na hamowaniu rozkładu triglicerydów do wolnych kwasów tłuszczowych w jelicie. W ten sposób zmniejsza wchłanianie tłuszczów zawartych w pożywieniu i, w konsekwencji, ilość przyjmowanych kalorii. Nie ma wpływu na regulację ośrodka głodu i sytości. 

Orlistat przyjmuje się, stosując jednocześnie umiarkowanie niskokaloryczną dietę u pacjentów z BMI ≥30 kg/m² oraz u pacjentów z BMI ≥28 kg/m² i występującymi równocześnie czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub z chorobami związanymi z otyłością. Lek stosuje się 3 razy dziennie w dawce 120 mg, bezpośrednio przed, w trakcie lub do godziny po posiłku zawierającym tłuszcz. Jeśli pacjent nie spożywa posiłku lub posiłek nie zawiera tłuszczu, przyjmowanie leku jest bezcelowe i należy pominąć dawkę. Udowodniono, że orlistat prowadzi do umiarkowanej redukcji masy ciała, jednak nie powinno się stosować go dłużej niż 6 miesięcy z uwagi na ryzyko niedoborów pokarmowych. W przypadku braku skuteczności, należy przerwać terapię po 3 miesiącach. 

Orlistat jest lekiem najdłużej stosowanym w leczeniu otyłości, a jednocześnie najmniej skutecznym. Co więcej, powoduje on uciążliwe dla pacjentów działania niepożądane związane z wydalaniem tłuszczu z kałem. Może powodować m.in.:

• ból brzucha, 
• dyskomfort w jamie brzusznej, 
• gazy z wydzieliną, 
• parcie na stolec, 
• tłuszczowe lub oleiste stolce, 
• plamienie tłuszczowe z odbytu, 
• wzdęcie z oddawaniem gazów, 
• płynne stolce i częstsze oddawanie stolca. 

Długa lista dolegliwości związanych z przyjmowaniem leku sprawia, że wielu pacjentów szybko rezygnuje z terapii. Obecnie orlistat stosuje się jako jeden z ostatnich rzutów farmakoterapii otyłości. 

Przeciwwskazania do przyjmowania leku to:

• przewlekły zespół złego wchłaniania, 
• kamica żółciowa, 
• cholestaza, 
• okres karmienia piersią, 
• ciąża, 
• równoczesne stosowanie cyklosporyny, warfaryny lub innych doustnych leków przeciwzakrzepowych. 

Należy pamiętać o stosowaniu suplementacji witamin rozpuszczalnych w tłuszczach w trakcie stosowania orlistatu. 

Preparat złożony z chlorowodorku naltreksonu i chlorowodorku bupropionu

Oba składniki leku są substancjami działającymi ośrodkowo – naltrekson jest antagonistą receptora opioidowego, używanym w leczeniu uzależnienia od alkoholu i opioidów, natomiast bupropion jest nieselektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny oraz antagonistą acetylocholinergicznych receptorów nikotynowych; stosuje się go w leczeniu ciężkiego epizodu depresji, a także wspomagająco w leczeniu uzależnienia od nikotyny. 

Obie substancje zawarte w jednym preparacie działają synergistycznie, powodując długotrwałą aktywację neuronów anoreksygennych w podwzgórzu. Bupropion, działając ośrodkowo, zwiększa uczucie sytości, a także zwiększa wytwarzanie i uwalnianie melanotropiny‐α (α‐MSH) i β‐endorfiny z komórek szlaku proopiomelanokortyny w podwzgórzu. Mechanizm działania naltreksonu natomiast polega na blokowaniu receptorów opioidowych μ, co powoduje przerwanie hamującego działania β‐endorfiny na komórki szlaku proopiomelanokortyny. Obie substancje mają również wpływ na układ limbiczny, zmniejszając apetyt rozumiany jako ochota na konkretny produkt. 

Początkowo zaleca się małe dawki leku – 1 tabletkę (zawierającą 8 mg chlorowodorku naltreksonu i 90 mg chlorowodorku bupropionu) raz dziennie. Następnie przez kolejne 3 tygodnie należy zwiększać dawkę leku o 1 tabletkę co tydzień aż do dawki terapeutycznej 2 tabletki 2 razy dziennie. Skuteczność leku powinno się oceniać po 3 miesiącach stosowania w pełnej dawce terapeutycznej, czyli po około 16 tygodniach od rozpoczęcia terapii. Lek można uznać za skuteczny w przypadku zmniejszenia masy ciała o ≥5% wartości wyjściowej. 

Preparat skojarzony naltreksonu z bupropionem, według wskazań rejestracyjnych, powinno się stosować w leczeniu otyłości jako uzupełnienie leczenia dietą o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej u osób dorosłych z BMI ≥30 kg/m² lub 27-29,9 kg/m², jeśli dodatkowo występuje ≥1 choroba związana z otyłością.

Do działań niepożądanych preparatu należą przede wszystkim:

• nudności i wymioty, 
• zaparcia (≥1/10 osób), 
• zawroty głowy, 
• drżenie, 
• zaburzenia koncentracji, 
• ospałość, 
• szumy uszne, 
• uderzenia gorąca, 
• kołatania serca, 
• wzmożona potliwość, 
• zaburzenia odczuwania smaku, 
• suchość w jamie ustnej, 
• świąd, 
• ból w nadbrzuszu, 
• łysienie. 

Przed włączeniem leczenia i w jego trakcie należy kontrolować wartości ciśnienia tętniczego krwi i czynności serca, gdyż lek może powodować ich podwyższenie. 

Przeciwwskazaniem do stosowania leku są m.in.:

• niewyrównane nadciśnienie tętnicze, 
• padaczka, 
• napady drgawek, 
• guz nowotworowy w ośrodkowym układzie nerwowym, 
• choroba afektywna dwubiegunowa, 
• zaburzenia odżywiania w wywiadzie, 
• okres detoksu u osób z zespołem zależności alkoholowej lub uzależnieniem od opioidów, 
• przyjmowanie inhibitorów monoaminooksydazy w ciągu ≥14 dni, 
• ciężkie zaburzenia czynności wątroby, 
• schyłkowa niewydolność nerek,
• ciąża. 

Podczas włączania leku należy uważać na liczne interakcje lekowe (jest metabolizowany przez cytochrom P450).

Liraglutyd

Liraglutyd to analog glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), czyli hormonu inkretynowego, który wytwarzany jest przez komórki enteroendokrynne jelita krętego i dystalnej części okrężnicy po spożyciu posiłku. Hormon powoduje wydzielanie insuliny w zależności od glikemii, powodując uczucie poposiłkowej sytości. Stwierdzono, że analog GLP-1 ma pobudzający wpływ na obszary mózgowia odpowiedzialne za kontrolę łaknienia, wzmacniając sygnały sytości i osłabiając sygnały głodu. W ten sposób reguluje objętość spożywanych posiłków, prowadząc do utraty masy ciała. Poza tym, receptory GLP-1 obecne są w wielu innych lokalizacjach organizmu, co sugeruje, że liraglutyd może mieć potencjalne korzyści, które wykraczają poza zmniejszenie masy ciała. Na tym polu brakuje jednak badań klinicznych. 

Preparat stosowany w leczeniu otyłości i cukrzycy typu 2 jest w 97% homologiczny z ludzkim GLP-1. Modyfikacja polega na wydłużeniu czasu jego działania, co pozwala na stosowanie go 1 raz dziennie bez wpływu na skuteczność. Jest to lek preferowany w leczeniu cukrzycy u osób z chorobą sercowo-naczyniową i z cukrzycową chorobą nerek. 

Dawka początkowa leku w leczeniu otyłości to 0,6 mg raz dziennie s.c. Następnie należy stopniowo zwiększać dawkę o 0,6 mg/d co ≥1 tydzień do osiągnięcia dawki terapeutycznej 3 mg raz dziennie lub największej tolerowanej dawki. Powolne zwiększanie dawki jest wskazane ze względu na występujące u wielu pacjentów działania niepożądane w postaci nudności, wymiotów, biegunki. Objawy te są zwykle łagodne i przemijające. Rzadziej zdarzają się:

• zaparcia, 
• hipoglikemia, 
• bezsenność, 
• zawroty głowy, 
• zaburzenia smaku, 
• suchość w jamie ustnej, 
• ból w nadbrzuszu, 
• zapalenie żołądka, 
• refluks żołądkowo-przełykowy, 
• wzdęcia, 
• kamica żółciowa, 
• reakcje zapalne w miejscu wstrzyknięcia, 
• zmęczenie. 

Bardzo rzadko obserwuje się ostre zapalenie trzustki. Jest to wskazanie do odstawienia leku. 

Przeciwwskazania do stosowania leku obejmują natomiast:

• ciążę, 
• okres karmienia piersią,
• nadwrażliwość na składniki preparatu. 

Szczególną czujność należy zachować w przypadku czynników ryzyka ostrego zapalenia trzustki, kamicy żółciowej, zapalenia pęcherzyka żółciowego, a także ryzyka odwodnienia.

Semaglutyd

Od 2022 roku kolejny analog GLP-1, semaglutyd, jest zarejestrowany w leczeniu otyłości. Jest on w 94% homologiczny z ludzkim GLP-1, co, podobnie jak w przypadku liraglutydu, powoduje wydłużenie okresu półtrwania leku do około tygodnia, co z kolei determinuje dawkowanie leku raz w tygodniu. Mechanizm działania leku polega na modulacji neurotransmisji w ośrodkowym układzie nerwowym, a także wpływie na ośrodek nagrody mózgu. 

Efektem jest zmniejszone spożycie kalorii, zwiększone uczucie sytości, a zmniejszone uczucie głodu. Semaglutyd zmniejsza również apetyt na pokarmy o dużej zawartości tłuszczu. Lek wpływa także na poprawę insulinowrażliwości, ma ochronny wpływ na komórki β wysp trzustkowych, a nawet działa kardio-, wazo- i hepatoprotekcyjnie. Badania wskazują, że pozwala on na większą redukcję masy ciała i zawartości tkanki tłuszczowej w porównaniu z efektem wywieranym przez liraglutyd. 

Lek należy początkowo stosować w dawce 0,25 mg raz w tygodniu s.c., następnie zwiększając dawkę do 2,4 mg raz w tygodniu w ciągu pierwszych 16 tygodni leczenia. Na rynku dostępna jest również doustna postać semaglutydu, jednak nie jest ona zarejestrowana w leczeniu otyłości. 

Do działań niepożądanych leku należą:

• hipoglikemia, 
• nudności, 
• biegunka, 
• zawroty głowy, 
• ból brzucha, 
• wzdęcia, 
• zaparcia, 
• choroba refluksowa przełyku, 
• kamica żółciowa, 
• ostre zapalenie trzustki. 

Przeciwwskazania obejmują okres ciąży i karmienia piersią oraz nadwrażliwość na składniki preparatu. 

Tirzepatyd

Najnowszym lekiem zarejestrowanym w leczeniu otyłości jest tirzepatyd – długo działający podwójny agonista receptorów polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy (GIP) i GLP-1. Receptory te znajdują się na komórkach wewnątrzwydzielniczych α i β trzustki, komórkach mózgu, serca, naczyń krwionośnych, komórkach układu immunologicznego (leukocytach), jelit i nerek, adipocytach. Lek, podobnie jak pozostałe substancje z grupy analogów hormonów inkretynowych, zmniejsza uczucie głodu, a zwiększa uczucie sytości i pełności, zmniejszając masę ciała i ilość tkanki tłuszczowej. Ponadto tirzepatyd zwiększa wrażliwość komórek β trzustki na glukozę, a także nasila wydzielanie insuliny zależnie od glikemii i zwiększa insulinowrażliwość. Lek opóźnia opróżnianie żołądka. 

W przypadku przebycia ostrego zapalenia trzustki lek należy stosować z dużą ostrożnością. Do najczęstszych działań niepożądanych należą nudności, wymioty, biegunka, które są zwykle łagodne, a ich nasilenie zmniejsza się z czasem trwania terapii. Poza tym mogą wystąpić:

• hipoglikemia, 
• wypadanie włosów, 
• ból brzucha, 
• zaparcie, 
• wzdęcia, 
• choroba refluksowa przełyku, 
• zmęczenie, 
• reakcje zapalne w miejscu wstrzyknięcia, 
• zwiększenie częstości akcji serca, 
• zwiększenie aktywności lipazy i amylazy, 
• kamica żółciowa. 

Początkowo należy stosować preparat w dawce 2,5 mg raz w tygodniu, a po 4 tygodniach należy zwiększyć dawkę do 5 mg raz w tygodniu. Następnie, w razie potrzeby, można zwiększać dawkę w odstępach co najmniej 4 tygodni o 2,5 mg do maksymalnej dawki 15 mg 1 x/tydzień. 

W lipcu 2022 roku opublikowano wyniki badania SURMONT-1. Wykazano, że średni spadek masy ciała po 72 tygodniach stosowania tirzepatydu w dawkach 5, 10, 15 mg wyniósł odpowiednio 15%, 19,5% i 20,9% w porównaniu do 3,1% dla placebo. Aż u 85-91% uczestników grup badawczych odnotowano co najmniej 5% spadek masy ciała. W przypadku grup stosujących wyższe dawki leku (10 mg i 15 mg), aż u 50% chorych uzyskano 20% redukcję masy ciała. Kolejne badanie, SURMOUNT-2, potwierdziło obiecujące działanie leku.

Podsumowanie

Farmakoterapia otyłości staje się coraz bardziej doskonała, skutecznie wspomagając odchudzanie pacjentów. Podstawą leczenia nadal pozostaje zbilansowana dieta i aktywność fizyczna, jednak, jak pokazują badania, multidyscyplinarne działanie daje najlepsze efekty. Wybierając konkretny preparat spośród dostępny zarejestrowanych w leczeniu otyłości, ważne jest zwrócenie uwagi na choroby współistniejące pacjenta, możliwe działania niepożądane, interakcje, a także preferencje dotyczące częstotliwości i postaci przyjmowania leku. Budując partnerską relację z pacjentem, mamy większe szanse na uzyskanie wysokiego compliance i skuteczne leczenie.  

Dodatkowo warto przedyskutować z pacjentem kwestię możliwości finansowych – analogi GLP-1 to bardzo drogie leki, częściowo refundowane tylko w niektórych sytuacjach klinicznych. W wielu przypadkach włączenie najlepszego leczenia może nie być możliwe z uwagi właśnie na brak środków finansowych.