Czy “stare leki p/płytkowe” mają uzasadnienie w leczeniu pacjenta z OZW w świetle aktualnej wiedzy? - prof. dr n. med. Janusz Kochman

Dzień dobry państwu.Ja się nazywam JanuszHoffman, jestem kardiologiem interwencyjnym, i,yym, chciałem powiedzieć dzisiaj,o leczeniu chorych z ostrymi zespołamiwieńcowymi, ale nie w kontekścieinterwencji, tylko w kontekście leczenia okołoi po zabiegowego, a taknaprawdę o samym leczeniu, przeciwpłytkowym.

Jak państwo, wiecie,kardiolodzy interwencyjni, oprócz implantacji stentów,stosują też,leki i staramy się, żeby toleczenie było nowoczesne i zgodnez obowiązującymi standardami.Choroba wieńcowa, to jestciągle spory problem kliniczny.Szacuje się, że w Polsceokoło cztery procent dorosłej populacji,ma chorobę wieńcową i coroku, około stu tysięcy chorychleczone jest, z powoduostrego zespołu wieńcowego.I wiemy też, proszę Państwa,że, pacjent z ostrym zespołemwieńcowym jest chorym z grupywysokiego czy najwyższego ryzyka wystąpienia kolejnychzdarzeń sercowo-naczyniowych i że toryzyko kolejnych incydentów niedokrwiennych u pacjenta,który już przebył zawał, niejest ograniczone tylko do zmian stentowanych.Tak, i pokazują toduże rejestry.Rejestry Sweetheart ponad czterdzieści czterytysiące pacjentów, w którym wykazano, żeryzyko, kolejnego, zawału,

było dwukrotnie większe, wprzypadku tętnicy, która przy pierwszejinterwencji wydawała się być niezmieniona, awięc, a więc ta prewencja,kolejnych zdarzeń sercowo-naczyniowych nie możebyć ograniczona tylko do prewencjiwystąpienia zakrzepicy w stencie, ale doogólnej prewencji wystąpienia, czyzmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Jak spojrzymy jeszcze raz napopulację polską, to u chorych, którzyprzebyli i przeżyli pierwsze dwanaściemiesięcy po zawale serca w ciągukolejnych dwóch lat blisko dziesięćprocent chorych umrze, a u bliskosześciu procent wystąpi, zawałserca, więc to jest grupa chorychnajwyższego ryzyka i ci pacjencipowinni być leczeni tak dobrze,jak, jak się da.

Od dawna już też,dwa tysiące dziewiąty rok, publikacjapracy Badania plateau z nowymi--nowym lekiem przeciwpłytkowym Tikagrelorem.Potężna grupa, blisko osiemna-- ponadosiemnaście tysięcy pacjentów.Badanie, które pokazało wyższąskuteczność nowego, silniejszego leku przeciwpłytkowego, jakimjest Tikagrelor, w porównaniu dostosowanego wówczas powszechnie klopidogrelu, tenlek pokazał wyższą skuteczność iporównywalne bezpieczeństwo.Czyli ryzyko powikłań krwotocznych niebyło większe niż w przypadku, em,klopidogrelu.I, drugie badanie, któreteż zmieniło podejście do stosowanego leczeniaprzeciwpłytkowego.Badanie Triton-TIMI 38 tym razemz Prasugrelrem.Również duża grupa ponad trzynastutysięcy pacjentów i tym punktem odniesieniaczy lekiem porównywalnym był klopidogreli tu również wyższa skuteczność Prasugrelu,ale w tymże badaniu było

trochę więcej powikłań krwotocznych po stosowaniuPrasugrelu.Później pojawiło się szereg różnychnowych badań, opracowań, metaanaliz i, yym,w jednej z tych metaanalizpokazano, że Tikagrelor był, lekiemjedynym spośród tych badanych, któryzmniejszał ten najtwardszy z twardych punktówkońcowych, jakim jest śmiertelność całkowita.

Dlaczego te leki okazały siębyć skuteczniejsze?No najogólniej można powiedzieć dlatego,że klopidogrel, jest lekiem niedo końca przewidywalny.Mówi się o tak zwanejoporności na, na ten lek,która występuje u bardzo dużegoodsetka pacjentów, bo szacuje się, żeto może być nawet pięćdziesiątprocent.I proszę Państwa, te, tewyniki, znalazły swoje odzwierciedlenie wwytycznych, dotyczących leczenia ostrychzespołów wieńcowych zarówno z uniesieniem, jaki bez uniesienia odcinka ST.I na pewno Państwo doskonalewiecie, że, że zaleca się,stosowanie silnych inhibitorów P2Y12,a więc Prasugrelu lub Tikagreloru,zarówno jeżeli chodzi o zawałserca z uniesieniem odcinka ST, jaki te najnowsze wytyczne dotyczącezawału serca bez przetrwałego uniesienia odcinkaST również mówią o,tych dwóch lekach, czyli Prasugrelu iTikagreloru, zostawiając klopidogrel jako alternatywętylko w sytuacji, kiedy tych lekówz jakichś powodów nie możemyzastosować.

-Jeśli zapytalibyście Państwo, który ztych leków wybrać?No wytyczne mówią o obydwu.Natomiast te nowsze dane, analizaczy metaanaliza opublikowana zaledwie kilka dni

temu, obejmująca ponad sto osiemdziesiąttysięcy pacjentów, gdzie analizowano różne punktykońcowe, śmiertelność całkowitą krwawienia, udarymózgu, zawały serca.Wskazują, że tikagrelor jest lekiemnajbezpieczniejszym i jednocześnie bardzo skutecznym, boten współczynnik tak zwanego numberneeded to harm do number neededto treat w przypadku tikagrelorujest najniższy.

Warto jednak powiedzieć jeszcze otym, że musimy indywidualizować leczenie przeciwkrzepliwei przeciwpłytkowe, czyli jakby ważyćz jednej strony ryzyko wystąpienia powikłańniedokrwiennych, a z drugiej stronyryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych, biorąc poduwagę szereg elementów: charakterystykę pacjenta,wiek, płeć, prezentację kliniczną, współistniejące choroby,stosowaną dotychczas farmakoterapię i wreszcietechniczne aspekty zabiegu.I wiemy, że powikłania krwotocznepotrafią nieść za sobą katastrofalne konsekwencje.Dlatego, że zarówno w obserwacjikrótkoterminowej, w tym przypadku trzydziestodniowej, jaki w obserwacji dłuższej, kilkumiesięcznejwystąpienie poważnego powikłania krwotocznego wiąże sięz wielokrotnie większym ryzykiem wystąpieniazgonu w porównaniu do grupy czydo pacjentów, u których tegopowikłania krwotocznego nie obserwowaliśmy.

I w związku z tympojawiła się w tych wytycznych tychskal ryzyka, oczywiście wcześniej teżbyło kilka, ale pojawiła się takanajnowsza skala ryzyka oceny wystąpieniapowikłań krwotocznych.I proszę zwrócić uwagę, żewystarczy jedno duże lub dwa małekryteria, żeby takiego chorego zakwalifikowaćjako pacjenta z grupy wysokiego ryzykapowikłań krwotocznych.A co to znaczy dwamałe kryteria?Na przykład wiek powyżej siedemdziesiątego--powyżej siedemdziesięciu pięciu lat i umiarkowananiewydolność nerek GFR poniżej sześćdziesięciu.Takich chorych na co dzieńleczymy naprawdę bardzo dużo i trzebaszczególną uwagę zwracać patrząc nato, jak tych pacjentów będziemy leczyćprzeciwpłytkowo.

Z drugiej strony oczywiście ryzykopowikłań niedokrwiennych też musi być branepod uwagę i ci pacjenciniestety często mają z jednej stronywysokie ryzyko powikłań niedokrwiennych, az drugiej strony wysokie ryzyko powikłańkrwotocznych.A im więcej czynników ryzykatych zdarzeń niedokrwiennych, tym oczywiście większeryzyko wystąpienia ponownego zawału, udaruczy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.I to, co się proszęPaństwa zmieniło na przestrzeni ostatnich lat,

jeśli chodzi o sposób podejściado leczenia przeciwzakrzepowego u chorych powykonanej angioplastyce, po przebytym ostrymzespole wieńcowym szczególnie myślimy o tychnajnowszych wytycznych dotyczących NSTEMI.To jest możliwość z jednejstrony skracania, a z drugiej stronywydłużania terapii.Zaczynamy od analizy ryzyka powikłań,powikłań krwotocznych i jeżeli pacjent jestw grupie bardzo wysokiego czywysokiego ryzyka, to tu jest miejscena ten starszy klopidogrel.Ponieważ ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznychprzy stosowaniu tego leku jest niecomniejsze.Natomiast jeżeli pacjent jest wgrupie niskiego ryzyka, to tutaj możliwościjest bardzo wiele.Bo proszę zwrócić uwagę, żemy w tej grupie możemy wydłużaćterapię, możemy skracać podwójne leczenieprzeciwpłytkowe i wejść z silnym lekiemprzeciwpłytkowym w monoterapii i stosowaćgo powyżej dwunastu miesięcy.Tych kombinacji jest kilka.

Jeśli myślelibyśmy Proszę Państwa oprzedłużonej terapii przeciwpłytkowej po zawale bezuniesienia odcinka ST rozumianej jakopołączenie aspiryny i mniejszej dawki tikagreloru,czyli nie dwa razy dziewięćdziesiąttylko dwa razy sześćdziesiąt miligramów, topo pierwsze musimy wykluczyć ryzykowystąpienia krwawienia, a więc wziąć poduwagę te elementy, które sąwymienione w tej skali ryzyka.Te najważniejsze podsumowane są jeszczetutaj, a więc wystąpienie krwawienia, niskiestężenie hemoglobiny, niskie stężenie płytek,zaawansowana choroba nerek, stosowane leczenie doustnymantykoagulantem czy istniejąca czy współistniejącachoroba nowotworowa.A z drugiej strony musimypotwierdzić istnienie czynników ryzyka zdarzeń niedokrwiennych,choroby wieńcowo-naczyniowej, cukrzycy, przewlekłej chorobynerek, miażdżycy zarostowej tętnic kończyn dolnych,trudnego kompleksowego zabiegu angioplastyki, gdziewszczepiliśmy dużo stentów.

To ta możliwość i skutecznośćtej przedłużonej terapii została wykazana wbadaniu PEGASUS TIMI 54, doktórego kwalifikowano pacjentów, którzy byli...Przez dwanaściemiesięcy leczeni standardową dawką Tikagrelorui jeżeli ten lek był dobrzetolerowany, to wówczas przedłużano tąterapię o kolejne, o kolejne prawietrzy lata, randomizując do dawkidwa razy dziewięćdziesiąt albo dwa razysześćdziesiąt.

Jak Państwo widzicie, to bylikompleksowi chorzy z chorobą wielonaczyniową, zprzebytym wcześniej zawałem w dużymodsetku z cukrzycą, w wieku powyżej— część przynajmniej tych chorychponad połowa wieku powyżej sześćdziesiątego piątegoroku życia.I wykazano, że ta przedłużonaterapia jest lepsza niż stosowanie pojedynczejterapii przeciwpłytkowej.Skuteczność dawki dwa razy dziewięćdziesiąti dwa razy sześćdziesiąt była takasama, natomiast w dawce dwarazy sześćdziesiąt było mniej powikłań krwotocznych.Generalnie trzeba powiedzieć, że byłowięcej ogólnie liczby krwawień, ale nieobserwowano wzrostu tych krwawień, którychsię najbardziej obawiamy, czyli krwawień wewnątrzczaszkowychczy krwawień ze skutkiem śmiertelnym.I ta dawka dwa razysześćdziesiąt miligramów była skuteczna w różnychgrupach czy podgrupach pacjentów zchorobą wielonaczyniową, z cukrzycą, z zaburzeniamiczynności nerek.

Analiza czy subanaliza populacji pacjentówtak zwane European Label też jasnopokazała, że im ten okreswdrożenia tej dawki dwa razy sześćdziesiątmiligramów był krótszy od, byłkrótszy od czy jak najkrótszy wstosunku do przerwania tej terapiidwa razy dziewięćdziesiąt miligramów to tymwiększy był efekt wdrożonego leczenia.Wykazano zmniejszenie zgonu o bliskotrzydzieści procent, sercowo-naczyniowego i zgonu niezależnieod przyczyny o dwadzieścia procent.I jeszcze raz to podkreśleniewejścia jak najszybszego z tą dawkądwa razy sześćdziesiąt miligramów, czylijeżeli upłynęło te dwanaście miesięcy stosowaniastandardowej dawki, to najlepiej byłoby,jeśli mamy pacjenta niskiego ryzyka powikłańkrwotocznych, wejść z tą dawkądwa razy sześćdziesiąt miligramów najlepiej odrazu, a ten okres niepowinien być dłuższy niż najlepiej niżdwanaście miesięcy.

I proszę państwa, przykład takiegopacjenta, którego leczyliśmy w naszej pracownisześćdziesięciosiedmioletniego mężczyzny, który przebył zawałściany przedniej przed sześcioma miesiącami, zimplantacją wówczas stentu do gałęziprzedniej zstępującej, na zawał, był powikłanyniewydolnością serca.Frakcja wynosiła około trzydzieści pięćprocent i był przyjęty z powodukolejnego epizodu ostrego zespołu wieńcowego,tym razem zawału serca bez przetrwałegouniesienia odcinka ST i wwykonanej koronarografii stwierdzono istotne zwężenie, tymrazem w gałęzi okalającej iw gałęzi diagonalnej.To można powiedzieć, że rodzaj

restenozy, ponieważ ten stent, który byłwszczepiony do gałęzi przedniej zstępującej,on jakby obejmował odejścia zarówno gałęziokalającej, jak i gałęzi diagonalneji to ostatecznie doprowadziło do ciasnegozwężenia w ujściach obu tychtętnic.My wykonaliśmy dość złożoną angioplastykę,bo to właściwie była angioplastyka trzechbifurkacji.Tu są kolejne etapy: najpierwposzerzenia gałęzi diagonalnej z implantacją stentu,później poszerzenia gałęzi okalającej równieżz implantacją stentu.I ostateczny efekt zabiegu doraźniebył, był bardzo dobry, ale biorącpod uwagę proszę państwa tącharakterystykę kliniczną i zabiegową, a więcfakt, że to był drugizawał serca, że to był pacjentz chorobą wielonaczyniową, że byłw wieku powyżej sześćdziesiątego piątego rokużycia i że miał wykonanąkompleksową angioplastykę, a więc chory, którysię wpisywał jakby w charakterystykębadania PEGASUS.Uznaliśmy, że rozważenie czy zaleceniekontynuowania terapii po dwunastu miesiącach stosowaniadawki dwa razy dziewięćdziesiąt miligramówi później kontynuacja tego w dawcedwa razy sześćdziesiąt miligramów jestrozsądnym postępowaniem mogącym przynieść istotne korzyścikliniczne dla tego chorego.

Co w przypadku, proszę państwachorego z migotaniem przedsionków, który przebyłostry zespół wieńcowy?Tu też jest duża zmianaw tych ostatnich wytycznych, a mianowicieskracamy do minimum okres terapiipotrójnej.Kiedyś wydawało nam się, żestosowanie dwóch leków przeciwpłytkowych i doustnegoantykoagulantów będzie zabezpieczało chorego zjednej strony przed ryzykiem wystąpienia kolejnegoepizodu wieńcowego, a z drugiejprzed wystąpieniem udaru mózgu.Tymczasem okazało się, że cichorzy są jednak narażeni na znaczniewiększe ryzyko powikłań krwotocznych.W związku z tym kolejnebadania wykazały, że tą terapię potrójnąmożna skrócić do minimum bezzwiększania ryzyka wystąpienia udaru czy kolejnegozawału serca.Co to znaczy minimum?No właściwie ograniczamy się dookresu wewnątrzszpitalnego, a później w zależnościteż od ryzyka powikłań krwotocznychwchodzimy z terapią podwójną, czyli doustnylek przeciwkrzepliwy plus lek przeciwpłytkowyw kombinacjach dwanaście miesięcy, sześć miesięcy,czasami trzy miesiące w zależnościwłaśnie od ryzyka powikłań krwotocznych.I generalnie po dwunastu miesiącachzostawiamy takiego chorego tylko na doustnejantykoagulacji.Jeżeli to wymaga skrócenia terapii,bo pacjent jest w grupie wysokiegoryzyka powikłań krwotocznych, to możemywdrożyć to leczenie doustnym antykoagulantem wmonoterapii, na przykład po sześciumiesiącach.Tym lekiem przeciwpłytkowym, który dodajemydo doustnego antykoagulantów.W tym przypadku jest równieżklopidogrel.A więc proszę państwa, możnapowiedzieć, że lekami z wyboru generalniew leczeniu chorych z ostrymzespołem wieńcowym powinien być tikagrelor iprasugrel.Natomiast są grupy pacjentów, szczególniechorzy z migotaniem przedsionków, ale równieżchorzy z bardzo dużym ryzykiemwystąpienia powikłań krwotocznych, gdzie jeszcze miejscedla tego omawianego starego klopidogrelujest.I konieczna jest indywidualizacja leczeniaprzeciwpłytkowego i przeciwzakrzepowego.O tym mówiliśmy sobie wkontekście zwłaszcza tych ostatnich wytycznych.I te wytyczne dopuszczają zarównoskrócenie, jak i wydłużenie podwójnej terapiiprzeciwpłytkowej z mniejszą dawką tikagreloru.Natomiast jeżeli faktycznie jest tochory z grupy dużego ryzyka powikłańkrwotocznych, to mamy też dane,że możemy w miarę bezpiecznie skrócićtą terapię do miesiąca lubtrzech miesięcy.Dziękuję Państwu za uwagę.