Agomelatyna w leczeniu depresji – update 2025

Jeśli mówimy o agomelatynie wleczeniu depresji, to powiedzmy sobie,czego my w ogóle w tymleczeniu depresji w tym dwatysiące dwudziestym piątym roku oczekujemy?Jakie są nasze problemy ijakie są nasze cele?

Problemem pozostaje niezadowalająca skuteczność.Tak jak wspominaliśmy już wcześniej,mówiąc o personalizacji leczenia depresji, szacujesię, że w efekcie leczeniatylko sześćdziesiąt do siedemdziesiąt procent pacjentówuzyskuje odpowiedź terapeutyczną i tylkotrzydzieści procent uzyskuje remisję objawów depresyjnych.

Wciąż mamy nierozwiązanych wiele problemów,takich jak to, że często pacjencidługoterminowo cierpią z powodu objawówresztkowych, które obniżają jakość ich życia,utrudniają im funkcjonowanie.To, że często nie rozróżniamytego celu, który dawniej był naszym,naszym wymaganiem, prawda, w leczeniudepresji, a mianowicie redukcja tych objawównieprzyjemnych, związanych z depresją, takichjak obniżenie nastroju, jak myśli samobójcze,jak brak aktywności, prawda?

Teraz nasze cele są bardziejambitne.Dążymy także do tego, abyu pacjenta powróciła radość życia, abypowróciły te pozytywne wskaźniki zdrowiapsychicznego, umiejętno-- zdolność do odczuwania przyjemnościi satysfakcji, prawda?Prawidłowe funkcjonowanie poznawcze i dotego, aby ten pacjent niejako wróciłdo swojego funkcjonowania w-- zarównow rolach społecznych, jak i funkcjonowaniuzawodowym.

Te badania, które dotyczyły wcześniejleków z grupy SSRI czy SNRI,

działające w tym mechanizmie wychwytuzwrotnego serotoniny czy serotoniny i noradrenaliny,wskazują, że ta grupa lekówjest skuteczna przede wszystkim w redukowaniutych objawów związanych z negatywnymefektem depresji.Niestety, sku-skuteczność leków z tejgrupy w terapii depresji uzyskującej poprawęw zakresie pozytywnego efektu jestograniczona i to się przekłada nato, że te leki mająograniczoną też możliwość doprowadzania pacjentów dotego etapu remisji już funkcjonalnej,prawda?Nie tylko objawowej.

W jakich mechanizmach dochodzi dotych działań niepożądanych i tych efektówniepożądanych, które utrudniają nam doprowadzeniedo remisji funkcjonalnej?No, takie niespecyficzne zahamowanie wychwytuzwrotnego serotoniny.Tak jak już sobie przypoprzednim wykładzie wspominaliśmy, może prowadzić dostymulowania różnych receptorów serotoninowych ijeżeli stymulowane będą w nadmiarze receptory5-HT2, 5-HT3 czy 5-HT7, noto niestety w dalszym efekcie neurobiologicznymbędzie ograniczona transmisja dopaminergiczna czynoradrenergiczna w korze przedczołowej, a tow warstwie objawowej przełoży namsię na redukcję odczuwania pozytywnych emocjii na ograniczenie funkcjonowania poznawczego.Nadmierna stymulacja receptorów 5-HT2 utych pacjentów, którzy mają do tegopredyspozycje genetyczne, może powodować bezsenność.Nadmierna stymulacja receptorów 5-HT3 możewywoływać nudności.Z kolei nadmierna stymulacja receptorów5-HT7 może prowadzić do zaburzeń snuw fazie snu REM.

Dlatego w nowszych badaniach skupiamysię często na tych lekach, którychmechanizmy działania są bardziej złożone,prawda?Na przykład na wortioksetynie, któraoprócz tego mechanizmu SSRI-owego ma teżbezpośredni wpływ na poszczególne receptory

serotoninowe, dzięki czemu jej działanie jestukierunkowane, prawda?Ona nie działa już wtaki sposób mało specyficzny jak lekiz grupy SSRI, SNRI, prawda?

W tych nowszych badaniach mówimyo takich lekach multimodalnych jak trazodon,który oprócz tego, że wwiększych dawkach oczywiście może hamować wychwytzwrotny serotoniny, to jest teżlekiem antagonizującym receptory 5-HT2 i wtym mechanizmie wywiera swoje dodatkowedziałania i zabezpiecza przed częścią działańniepożądanych, prawda?Takim lekiem jest także agomelatyna,której mechanizm działania jest zupełnie inny,związany z receptorami melatoninowymi iz antagonizmem receptorów 5-HT2C.

Innym wyzwaniem związanym z farmakoterapiądepresji współcześnie jest trudność w uzyskaniudługoterminowego tolerowania leczenia przez pacjentów.Zwróćcie Państwo uwagę, że oile w pierwszym miesiącu terapii takiedane pochodzące z leczenia chorychz depresją wskazują, że około połowado trzech czwartych pacjentów stosujeleki zgodnie z zaleceniami lekarskimi, otyle na przestrzeni miesiąca dosześciu miesięcy ten odsetek gwałtownie spadai szacuje się, że tylkodwanaście do pięćdziesięciu maksymalnie procent pacjentówkontynuuje zalecone leczenie.Działania niepożądane to jest jednaz najczęstszych przyczyn odstawienia leczenia przeciwdepresyjnego,przy czym wśród tych działańniepożądanych, które najczęściej przyczyniają się doprzerwania terapii, możemy wywo-- wymienić,takie jak zaburzenia funkcji seksualnych, potliwość,suchość w ustach, zaparcia, stępienieemocjonalne, wzrost masy ciała czy teżzaburzenia snu.

No, wszystko to przekłada sięna to, że potrzebujemy leków onowszych, bardziej złożonych lub innychmechanizmach działania, które nie tylko będąrównie lub bardziej skuteczne wleczeniu depresji, depresji jak leki niecostarsze, ale które będą teżlepiej tolerowane, prawda?No i tutaj mamy

przykład jako takiego leku agomelatyny,która ma dosyć unikalny profil farmakodynamiczny.To jest lek, który wpływaagonistycznie na receptory melatoninowe i wtym mechanizmie ona normalizuje rytmsnu i czuwania.Ale to jest też lek,który wpływa antagonistycznie na receptory 5-HT2Ci dzięki temu ona pośredniopromuje transmisję zarówno serotoniny, jak inoradrenaliny czy dopaminy w korzeprzedczołowej, a to przekłada się napoprawę nastroju i na redukcjędolegliwości lękowych.Dzięki temu, że agomelatyna niewpływa na te różne mechanizmy, takiejak wychwyt zwrotny serotoniny, jakwychwyt zwrotny noradrenaliny, jak receptory muskarynoweczy histaminergiczne, czy też receptoryalfa jeden i jest związana zmniejszym ryzykiem różnych działań niepożądanych,które wcześniej już wymieniliśmy jako częsteprzyczyny odstawienia leczenia przeciwdepresyjnego.

Jaki jest efekt działania agomelatynyjuż na poziomie neurobiologicznym?To jest lek, który stymulujeneurogenezę w hipokampie i który hamujeapoptozę neuronów.Co ciekawe, dzięki wpływowi nate receptory melatoninowe ona ma teżdziałanie antyoksydacyjne, przeciwzapalne i madziałanie neuroprotekcyjne w uszkodzeniu mózgu wwyniku niedokrwienia.

J-jak-- jeśli przejdziemy sobie jużdo takich właściwości typowo klinicznych leku,no to to jest lek,który wchłania się szybko, osiąga maksymalnestężenie w ciągu godziny-dwóch.Okres półtrwania leku jest krótki,to jest znowu od godziny dodwóch.Jest to lek charakteryzujący sięograniczoną biodostępnością w zakresie dawek terapeutycznych.Uwaga, to, co trzeba pamiętaćw praktyce klinicznej - agomelatyna podlegametabolizmowi w przeważającej mierze przezizoenzym CYP1A2, a zatem nie należyjej absolutnie łączyć z lekami,które właśnie przez ten enzym są

metabolizowane lub które będą gohamowały, prawda?Nie należy łączyć agomelatyny naprzykład z fluwoksaminą czy ciprofloksacyną.

Z drugiej strony pamiętajmy, żepalenie papierosów w znacznym stopniu możeindukować ten izoenzym.A zatem jeżeli pacjent- sątakie dane, które wskazują, że jeżelipacjent będzie palił więcej niżpiętnaście papierosów dziennie, no to tomoże znacznie wpływać na spadekstężenia leku we krwi, co sięoczywiście będzie przekładało na ryzykoutraty działania leczniczego agomelatyny, prawda?

Z drugiej strony agomelatyna jesto tyle, powiedzmy, wygodnym lekiem jakrozważamy jej interakcje, że onanie wpływa na aktywność izoenzymów CYP4--P450, a zatem ona niebędzie wywołała re-- interakcji z innymilekami.

Jest to lek głównie wydalanyprzez nerki i jest to lekstosowany we wskazaniu leczenia epizodówdużej depresji u osób dorosłych.

Lek zaczynamy od dawki dwudziestupięciu miligramów.Stosujemy tabletkę leku około godzinęprzed snem.Jeżeli nie mamy efektu terapeutycznego,to po dwóch tygodniach leczenia możnadawkę zwiększyć do dwóch tabletekdo pięćdziesięciu miligramów.

To jest lek, który zgodniez charakterystyką produktu leczniczego cechuje sięskutecznością i bezpieczeństwem w grupiepacjentów poniżej sied-- do siedemdziesiąt piątegoroku życia.

Co wiemy o skuteczności klinicznejagomelatyny?No, mamy liczne badania randomizowane,jak i ich metaanalizy, które potwierdzająskuteczność leku względem placebo, aletakże względem innych leków przeciwdepresyjnych.Wiemy, że skuteczność agomelatyny wzakresie uzyskiwania odpowiedzi terapeutycznej i remisjijest przynajmniej taka jak lekówz grupy SSRI, jak escitalopramu, paroksetynyczy fluoksetyny lub SNRI jakwenlafaksyny czy duloksetyny, a także jestona podobna do wortioksetyny.Są też takie dane na

przykład z pewnie Państwu znanej metaanalizyCiprianiego z 2018 roku, którewskazują, że agomelatyna nie tylko jestskuteczniejsza niż placebo w uzyskiwaniuodpowiedzi na leczenie, ale jest teżw tej grupie leków bardziejskutecznych od leków pozostałych w uzyskiwaniutej odpowiedzi terapeutycznej.Wśród tych leków wymieniamy agomelatynę,amidryptylinę, escitalopram, mirtazapinę, paroksetynę, wenlafaksynę, wortioksetynę,prawda?

Są też takie badania, którewskazują, że szansa na uzyskanie remisjiobjawów depresyjnych w przypadku agomelatynyjest wyższa niż w przypadku niektórychleków z grupy SSRI, jaksertralina czy fluoksetyna.

No i to, co jest,myślę, taką informacją nieco nowszą iważną to, że agomelatyna jesttakim lekiem, który w leczeniu depresjipoprawia także jakość snu.I w tym zakresie onama przewagę nad lekami z grupyinhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny czyserotoniny i noradrenaliny.

Kolejna sprawa no to tenpozytywny afekt, prawda?Dlaczego tak ważny jest tenpozytywny afekt?Dlaczego tak ważne jest dlanas zwalczanie anhedonii?Dlatego, że anhedonia to jestczynnik predykcyjny braku odpowiedzi na leczeniedepresji i braku remisji.I obserwowano, że po dwóchtygodniach poprawa w zakresie anhedonii wwiększym stopniu wiąże się zpóźniejszym wystąpieniem odpowiedzi na leczenie niżpoprawa w zakresie tego negatywnegoafektu, czyli właśnie tych objawów, któreczęściej dawniej kojarzyły nam sięz depresją, jak obniżenie np.Nastroju, jak smutek.

Dzięki swojemu mechanizmowi działania agomelatynaskutecznie redukuje objawy anhedonii.I to było weryfikowane takżew takich badaniach, gdzie stosowano szczególniededykowane anhedonii skale, takie jakskala Snajta-Hamiltona.To badanie potwierdziło, że agomelatynabyła skuteczniejsza niż wenlafaksyna w zakresie

leczenia anhedonii. Mamy także takie badania,które wskazują, że agomelatyna nie tylkonie ustępuje lekom z grupySSRI jak escitalopramowi w leczeniu depresji,uzyskiwaniu remisji objawów depresyjnych ocenianychtradycyjnymi skalami, ale że ona charakteryzujesię jednym takim ważnym, dodatkowym,pozytywnym efektem, a mianowicie ona wiążesię ze znacznie mniejszym ryzykiemspłycenia emocjonalnego.Zwróćcie Państwo uwagę, że wtym badaniu wśród pacjentów, którzy przyjmowaliagomelatynę, w porównaniu do tychosób, które przyjmowały escitalopram, o połowęmniej, mówią o właśnie takimobjawie spłycenia emocjonalnego jak to, żeich emocjom brakuje intensywności.Nawet trzy razy mniej pacjentówskarżyło się na to, że sprawy,które wcześniej ich interesowały, niebyły dla nich już tak ważne.To bardzo ważny obszar objawowy.Nowsze badania wskazują, że onjest bardzo silnie związany z remisjąobjawów depresyjnych, więc to jesttaki obszar objawowy, w który chcemyuderzać, żeby tego pacjenta doprowadzićdo remisji funkcjonalnej, prawda?

To, co sobie już wcześniejwstępnie napomknęliśmy- wiemy, że agomelatyna jestskuteczna w leczeniu zaburzeń snu,w depresji.Natomiast warto sobie też wspomnieć,że w porównaniu do wenlafaksyny, stosowanejtakże w leczeniu depresji, wtakich badaniach, które szczegółowo oceniały jakośćsnu, wykazano, że już wpierwszym tygodniu agomelatyna charakteryzowała się wyższościąnad wenlafaksyną w zakresie takichobszarów jakości snu jak zasypianie, jakjakość snu, jak wybudzenia wtrakcie nocy czy też samopoczucie pacjentówpo wybudzeniu.

W takim badaniu, które weryfikowałowpływ agomelatyny na sen względem escitalopramu,obserwowano, że agomelatyna była skuteczniejszaniż escitalopram w zakresie poprawy jakościsnu u tych pacjentów, którzymieli nasilone problemy ze snem.Natomiast w całej grupie pacjentówobserwowano, że w tym obszarze samopoczuciapo wybudzeniu agomelatyna była skuteczniejszaniż escitalopram w poprawianiu stanu pacjentów.

Co jeśli chodzi o profildziałania, działań niepożądanych i tolerancji tegoleku?

No, najczęściej działania niepożądane związanez agomelatyną to są działania niepożądane,o charakterze łagodnym i umiarkowanymi zazwyczaj nie prowadzą one doprzerwania leczenia.Mają też tendencję do stopniowegoustępowania z czasem terapii prawda?

Zwróćcie Państwo uwagę, że rozpowszechnieniedziałań niepożądanych po agomelatynie, o ilepo dwunastu tygodniach wynosi okołopięciu procent po dwunastu tygodniach leczenia,o tyle po roku tenprocent redukuje się już do tylkojednego procenta populacji stosującej lek.

Najczęstsze działania niepożądane agomelatyny tosą takie objawy jak bóle głowy,jak nudności, jak zawroty głowyczy też niepokój.

I te badania, które weryfikowałytolerancję agomelatyny względem leków z grupySSRI czy SNRI wskazują, żew przypadku agomelatyny działania niepożądane rzadziejpowodują przerwanie stosowanej terapii depresji.Agomelatyna cechuje się lepszą tolerancjąniż te leki grupy-- leki zgrupy SSRI czy SNRI.

Natomiast badania, które porównywały częstośćwystępowania działań niepożądanych po agomelatynie względemchlordioxytynu pokazują, że częstość takichobjawów niepożądanych jak bóle głowy czyzawroty głowy są podobne potych lekach.Wiemy, że to są lekiz tej grupy raczej lepiej tolerowanychdepresji.Nawet najlepiej byśmy powiedzieli, prawda,w tej grupie chorych.

Pamiętajmy, że taką korzyścią płynącąz tego profilu charakterystycznego działania farmakodynamicznegoagomelatyny jest właśnie to, żeona się charakteryzuje niskim prawdopodobieństwem wywołaniatych działań niepożądanych, które sąsilnie związane z obniżeniem jakości życia,jak na przykład spłycenie emocjonalnei tych działań niepożądanych, które sąistotnie związane z odstawianiem leczenia,jak na przykład wzrost masy ciałaczy sedacja, prawda?Czy zaburzenia funkcji seksualnych.

Jeśli mówimy o agomelatynie koniecznietrzeba wspomnieć o kwestii wpływu lekuna parametry wątrobowe.W początkowych badaniach dotyczących agomelatyny

obserwowano, że choć dochodziło do tegorzadko, to pojawiały się ciężkiezdarzenia niepożądane związane z uszkodzeniem wątroby.W związku z tym, jeżeliwybieramy ten lek, konieczne jest, abyprzed wprowadzeniem leku do terapii,a także po trzech, sześciu, dwunastui dwudziestu czterech tygodniach leczeniaskontrolować próby wątrobowe.

Uwaga!Pamiętajmy, że jeśli na przykładpo tych dwóch tygodniach zwiększymy dawkęleku, to ten schemat rozpoczynamyna nowo, prawda?Zaczynamy od tego momentu zero.Znowu wtedy kontrolujemy próby wątrobowei znowu wchodzimy w ten schemat.Trzy, sześć, dwanaście, dwadzieścia czterytygodnie.

Jeżeli mamy do czynienia zpacjentem, który ma ponad trzykrotnie podwyższonepoziomy aminotransferaz lub, lub wczasie leczenia obserwujemy-- jeżeli mamy doczynienia z takim pacjentem, noto u niego agomelatyny nie wybierzemy.Ale jeżeli dojdzie do takiegopodwyższenia w trakcie terapii albo zaobserwujemyinne objawy, które wskazałyby nauszkodzenie wątroby jak odbarwienie stolca, jakciemne zabarwienie moczu, zażółcenie białkowei powłok ciała czy też bólw prawym górnym kwadrancie brzucha,no to trzeba będzie z tejterapii agomelatyną się wycofać.

Nie powinniśmy tego leku wybieraću pacjentów, którzy mają niewydolną wątrobęlub tak jak wcześniej wspomnieliśmyponad trzykrotnie przekroczone normy aminotransferaz. Natomiast zwróćmyuwagę, że jeżeli do-dochowamy tutajnależytej staranno-staranności, prawda, będziemy szczegółowo weryfikować,u kogo te, te-tenlek możemy zastosować i będziemy goszczegółowo monitorować.No to takie badania zbardzo dużej, wielomilionowej grupy pacjentów leczonychwe Francji wskazują, że częstośćuszkodzeń, zaburzeń funkcji wątroby ciężkich wprzypadku stosowania agomelatyny nie jestwiększa niż w przypadku stosowania lekówz grupy SSRI, prawda?No i ten wniosek o

tym, że trzeba kontrolować i jeżelikontrolujemy te próby wątrobowe, noto efekty są porównywalne, jak wprzypadku SSRI.Wnioskujemy stąd, że w tymbadaniu właśnie częstość prób weryfikowania poziomuprób wątrobowych po SSRI byłaznacznie niższa, niż po agomelatynie.Prawdopodobnie w przypadku amega-agome- agomelatynyszybciej zdarzało nam się wychwycenie ewentualnychproblemów, prawda?

Y kolejną taką wygodną cechąagomelatyny i związaną z jej dużymbezpieczeństwem jest to, że agomelatynanie wpływa istotnie na ryzyko zmianpoziomu ciśnienia krwi, tachycardii, bradykardiiczy też wydłużenia odstępu QTC iryzyka zaburzeń rytmu serca.To jest lek, który możemybezpiecznie stosować u pacjentów z jaskrą,chorobą Parkinsona, niewydolnością nerek.

Ostrożnie stosujemy ten lek ukobiet w ciąży.Raczej nie wybieralibyśmy go wpierwszej kolejności z uwagi na to,że jest to lek, codo którego mamy wciąż mało danych,co do jego bezpieczeństwa wciąży.

To, co jest taką charakterystycznącechą agomelatyny to to, że onajest bezpieczna w różnych chorobachsomatycznych.Są takie metaanalizy, które wskazują,że nie tylko lek jest skutecznyw terapii depresji, współwystępującejz cukrzycą, ale przyczynia się takżew większym stopniu, niż lekiz grupy SSRI, do poprawy parametrówmetabolicznych i wiąże się zwiększą redukcją nasilenia depresji czy lęku.Wiąże się też z mniejszymryzykiem działań niepożądanych, takich jak bezsennośćczy zaburzenia funkcji seksualnych, czylitych, które często przyczyniają się doodstawiania leczenia.

Kolejne ciekawe, niedawno opublikowane badanie,które wskazało, że szczególną korzyść zestosowania agomelatyny w przypadku pacjentówz współwystępującą cukrzycą typu drugiego wydająsię odnosić osoby w wiekumoże jeszcze nie podeszłym, ale powyżejpięćdziesiątego roku życia, prawda?Jest taka praca, która wskazuje,że w tej grupie agomelatyna jestkorzystniejsza niż paroksytyna czy fluoksetynaw zakresie uzyskiwania skutecznego leczenia depresji,ale także poprawy parametrów metabolicznych.

Pamiętajmy, że agomelatyna jest takżelekiem skutecznym i bezpiecznym w terapiiosób starszych.Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczegonie zaleca się, aby lek tenstosować powyżej siedemdziesiąt piątego rokużycia, choć są takie badania, którenie wykazywały jej niebezpieczeństwa, wtym, w tym zakresie wiekowym.W tym zakresie wiekowym lekjest skuteczniejszy od placebo w zakresieuzyskiwania odpowiedzi terapeutycznej, remisji leczenia,remisji objawów depresyjnych, jeśli mówimy opacjentach z ciężką depresją, az kolei jest to lek bardzodobrze tolerowany, którego częstość działańniepożądanych jest porównywalna do stosowania placebo.

I już ostatni, ostatnie slajdymojej prezentacji.To, co chciałabym Państwu przytoczyć,to ciekawe badanie, niedawno opublikowane, wskazującena to, że o ileagomelatyna cechuje się porównywalną skutecznością wleczeniu depresji w porównaniu doleków z grupy SSRI i SNRIzarówno w redukowaniu objawów depresji,jak i poprawianiu sprawności i samodzielnościpacjentów, o tyle cechuje sięona mniejszym ryzykiem w ogóle działańniepożądanych i działań niepożądanych zestrony neurologicznej.

Podsumowując, pamiętajmy, że jest tolek równie skuteczny, jak leki zgrupy SSRI czy SNRI, przyczym dodatkowo wydaje się, że jestbardziej skuteczny w zakresie anhedoniiczy spłycenia emocjonalnego, że jest tolek szczególnie przydatny u pacjentówz zaznaczonymi zaburzeniami snu, lękiem, anhedonią,że cechuje się ten lekwiększą skutecznością w porównaniu do lekówSSRI czy SNRI i lepszątolerancją zwłaszcza u tych pacjentów zcukrzycą typu drugiego i pacjentóww wieku podeszłym.No i że w przypadkutego leku konieczne jest szczegółowe monitorowaniepoziomu aminotransferaz, aby ta terapiabyła bezpieczna.

Dziękuję.