Niesterydowe leki przeciwzapalne - podobieństwa i różnice

Witam państwa ponownie.Proszę państwa, kontynuując temat bólu,chciałbym przypomnieć podstawowe wiadomości na tematniesteroidowych leków przeciwzapalnych w zakresieich podobieństw i różnic.

No, trzeba powiedzieć przede wszystkim,że te leki mają więcej różnicniż podobieństw.Podobieństwem jest hamowanie różnego typuizoform cyklooksygenazy, a przede wszystkim cyklooksygenazy-1i cyklooksygenazy-2.I na tym te podobieństwasię kończą.

Natomiast pamiętajmy o tym, żew grupie niesteroidowych leków przeciwzapalnych niemamy efektu klasy.To dokładnie oznacza tyle, żeabsolutnie każdy lek jest inny.Każdy lek, jeżeli państwo wybieracie,musicie spersonalizować ten wybór do pacjenta,ponieważ pamiętajmy o tym, żete leki różnią się bardzo istotnie,zasadniczo tak zwanymi działaniami pozacyklooksygenazowymi, a zatem tymi, które wistotny sposób będą wpływać nawłaśnie różnice, właśnie personalizację, właśnie dodatkowekorzyści, które z tego powstaną.

Oczywiście, proszę państwa, jak pamiętamyo tym, ból to nie jestrzecz, która tak naprawdę jestjednoimienna.Mamy dzisiaj trzy rodzaje bólu,czyli ból receptorowy i tutaj bardzoskuteczne są leki z grupyniesteroidowych leków przeciwzapalnych.Pamiętajmy o tym, że pierwszazasada leczenia bólu mówi co?Ból lecz tam, gdzie onpowstaje.A zatem musi być odcięciestymulacji receptora przez zupę zapalną.Przepraszam, będę to nazywał zupązapalną.A co ona zawiera, toza chwileczkę sobie zdefiniujemy.

Ponieważ, proszę państwa, absolutnie pamiętamyo tym, że jeżeli my niewyłączymy stymulacji, to możemy ewentualniewyłączyć percepcję.To jest podstawowy błąd przystosowaniu paracetamolu w bólu zapalnym, żeparacetamolu nie ma na obwodzie,a zatem on odłącza nam percepcjęprzy cały czas absolutnie stymulowanych

włóknach obwodowych, a to doprowadza dodwóch bardzo niekorzystnych zjawisk, czylisensytyzacja, a następnie hiperalgezja.

Pamiętajmy o tym, że prostapierwsza zasada leczenia bólu.Ból lecz tam, gdzie onpowstaje.

A zatem nie ma możliwościleczenia bólu zapalnego obwodowego bez leku,który takiej oczywiście absolutnie skutecznościnie ma.

Przypomnę, że my dzisiaj mamytrzeci rodzaj bólu, czyli ból nocyplastyczny,który jest zwany bólem pierwotnym,gdzie państwo nie zobaczycie na obwodzieprzyczyn, dla którego pacjenta miałobyboleć, a pacjent mówi: Proszę miuwierzyć, mnie bardzo boli.To jest ból, który powstajew wyniku dysfunkcji zarówno procesów hamowaniaw ośrodkowym układzie nerwowym, jaki zstępujących szlaków hamujących, czyli wszystkiegotego, co nazywamy dokładnie antynosycyptywnymiszlakami zstępującymi.Przypomnę, że tam przekaźnikiem jestserotonina i noradrenalina.

Proszę państwa, jeżeli dochodzi dosytuacji, w której chcemy w miejscuuszkodzenia skutecznie i efektywnie kontrolowaćból, to lek musi tam sięznaleźć.A zatem niesteroidowe leki przeciwzapalneprzede wszystkim, co będą robiły?Będą odcinały percepcję bólu, czylibędą odcinały możliwość stymulowania włókna, aodcięcie stymulacji włókna to jestryzyko zmniejszenia przede wszystkim czego?Sensytyzacji, ale także oczywiście wszystkichtych niekorzystnych zjawisk, które mogą prowadzićdo sytuacji, w której bólsię chronifikuje.

Jak Państwo wiecie, my jesteśmywyposażeni w ogromne ilości receptorów odreceptorów opioidowych przez receptory układucholinergicznego.Dlatego, proszę państwa, leki antycholinergicznewywołują bardzo często to zjawisko sensytyzacji.Co więcej, bardzo często, jeżelito jest lek antycholinergiczny, a madodatkowo działanie antihistaminowe, to wywołujątzw.Painsomnię, czyli bolesny sen.Dlaczego?Bo pacjent śpi, a wtym czasie, jak państwo widzicie tutajte receptory zielone układu cholinergicznegosą zarówno na obwodzie, w rogutylnym i również tzw.Naddrdzeniowe szlaki cholinergiczne.A ból hula po tympacjencie.

I jeżeli, proszę państwa, niedojdzie do odcięcia tej percepcji, tu,gdzie mamy ten czerwony, gotującysię punkcik, w którym pojawia się

ogromna ilość receptorów, ogromna ilośćmediatorów, ale uwaga!Jeżeli nie wyłączymy stanu zapalnego,dochodzi także do upregulacji receptorów opioidowych,czyli pojawia się nowa, bardzoduża populacja receptorów.Czyli jeżeli w bólu zapalnymnp.Stosujemy połączenie opioid-paracetamol, no toto jest gonienie królika, którego sięnie da złapać, ponieważ absolutnieprzyrost receptorów będzie powodował zwiększenie zapotrzebowaniana opioidy.To będzie powodowało działania niepożądaneopioidów i to będzie zwiększało ryzykoszybki przyrost dawki analgetyków opioidowych,będzie doprowadzało do zwiększenia ryzyka, ryzykawystąpienia hiperalgezji wtórnej.

No i proszę państwa, naszazupa zapalna, czyli pamiętajmy o tym.To nie tylko i wyłącznieabsolutnie to, co nazywamy właśnie prostaglandynami,czyli efekt przeciwprostaglandynowy, czyli hamowaniesyntezy prostaglandynów, tylko to jest jedenz wielu.Druga kwestia to jest substancjaP i tutaj wpływ także nareceptory neurokininowe, które będą oczywiściena to wpływały.I pamiętajmy o tym, żesubstancje P najsilniej hamują takie lekijak ketoprofen, deksketoprofen, ibuprofen, aletakże nimesulid.Pamiętajmy o tym, że wzakresie układu receptora TRPV1, czyli receptorawaniloidowego.Przypomnę, że za wyjaśnienie funkcjitego receptora przyznano Nagrodę Nobla, zkolei wpływa diklofenak.Pamiętajmy o tym, że najszerzejdziałającym lekiem w zakresie efektów pozacykloksygenazowych, łącznie z tym, żejest agonistą receptorów układu oczywiście działapodobnie jak glikokortykosteroidy, ale niew rozumieniu oczywiście efektu jądrowego, tylkotej stymulacji poza genomowej jestnimesulid.Nimesulid jest lekiem, który posiadaponad jedenaście dodatkowych elementów działania pozahamowaniem cyklooksygenazy, który będzie temuoczywiście sprzyjał.

Proszę zwrócić uwagę, mamy równieżukład GABAergiczny istotnie tu zaangażowany.Czyli pamiętamy, że przewlekłe stosowanieleków z grupy benzodiazepin będzie doprowadzałodo czego?DoBędzie doprowadzało niestety do pogorszeniakontroli bólu, bo my psujemy tenoczywiście mechanizm.

Mamy, proszę państwa, absolutnie układ

receptorów, które znajdują się w synapsiereceptorów alfa 2.To jest receptor presynaptyczny, którykontroluje wydzielanie czynników probólowych do synapsy.

Opowiadać możemy bardzo dużo, alejak państwo widzicie, na obwodzie, czylitu, gdzie pojawia się ból,mamy przede wszystkim dwa rodzaje leków,czyli A i B, azatem leki znieczulenia miejscowego i niesteroidoweleki przeciwzapalne.

Pamiętajmy o tym, że jeżeliPaństwo macie jakiekolwiek wątpliwości, bo pacjentjest chory na nerki, naserce, na to i tamto, topamiętajmy o tym, że zawszemusicie sobie zadać pytanie.Po pierwsze, a czy przypadkiemsam ból zapalny, źle leczony niezrobi więcej złego dla układusercowo-naczyniowego, nerek, mózgu i wielu innychrzeczy, niż jeżeli my zastosujemywłaściwie dobrany lek z grupy NLPZ-ów.

Podkreślam właściwie dobrany, nie jakikolwiek.Czyli personalizacja wyboru leku przeciwbólowegodokonuje się, proszę państwa, w gabinecielekarza POZ.Personalizacja, bo pamiętajmy, że najgorszymwrogiem leczenia bólu przewlekłego jest samoleczenie bólu.A mówię to dlatego, żeprzecież część z tych leków będzierównież bardzo istotny sposób, oczywiścierównież, no niestety, pacjenci szafują tymilekami, bo są one dostępnebez recepty.

Jak państwo widzicie, w momencie,kiedy dochodzi do uszkodzenia układu obwodowego,dochodzi do zapalenia, dochodzi dotego wszystkiego, co wokół receptora siędzieje, dochodzi do uwalniania mediatorów,no to tutaj wydzielają się zarównosubstancja P, prostaglandyny, serotonina iacetylocholina.Czyli pamiętamy o tym, żechętnie hamujemy substancję P, chętnie hamujemysyntezę prostaglandyn, ale nie chcemyna obwodzie dużej stężenia serotoniny ichcemy aktywności układu holinergicznego, boon stanowi bardzo istotny element czego?Właśnie działania antynocytywnego.I to jest rzecz niezwykleważna dlatego, że przede wszystkim działaniepoprzez zahamowanie syntezy substancji Pi prostaglandyn.I to są te elementy,gdzie ta substancja P, ale takżehamowanie indukowalnej syntazy tlenku azotu.Dlaczego to ma tak istotne

znaczenie?Bo tlenek azotu pojawiający sięw miejscu zapalenia rozszerza naczynia.Jak rozszerza naczynia, to zupazapalna o wiele głębiej trafi, czyliuszkodzenia będą większe, ale sąto również leki, które będą wpływałymiędzy innymi także przez wtórneuwalnianie endogennych pepcydów opiatopodobnych.

Typowym przykładem leku jest ibuprofen.Pamiętajmy o tym, że bardzocharakterystycznym działaniem przede wszystkim leków zgrupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych jestto, że one dzięki dużej objętościdystrybucji będą wpływały przede wszystkimna co?Będą przede wszystkim wpływały nate tkanki, które są zmienione zapalnie,a w tkankach zmienionych zapalnieco się pojawia?Pojawia się kwaśne pH, awszystkie leki z grupy NLPZ-ów, zwyjątkiem jednego, to jest nabumeton,którego my dzisiaj bardzo rzadko wPolsce stosujemy, to są słabekwasy.Co się dzieje ze słabymkwasem w kwaśnym pH?Jest niezjonizowany, a zatem świetniepenetruje do struktur, gdzie toczy sięzapalenie.

W przeciwieństwie do paracetamolu, któryjako acetaminofen będzie dokładnie hydrolizowany wśrodowisku kwaśnym.To takie podstawowe informacje.

Jeżeli państwo pamiętacie, my mówimyprzede wszystkim również o takim podzialeprzede wszystkim NLPZ-ów w oparciuo to, na jakie typy przedewszystkim cyklooksygenazy wpływają.Im większy stan zapalny, tymwiększa stymulacja czego?Produkcji prostaglandyn przez cyklooksygenazę drugą,czyli w wysoko rozwiniętym stanie zapalnym,z dużą aktywnością syntazy COX-2,gdzie tworzą się oczywiście prostaglandyny, bardzoskuteczne będą leki blokujące cyklooksygenazędrugą, tak?Czyli dlatego, że to jestgłówny powód, dla którego pacjent cierpi.Natomiast niekoniecznie taka sama skutecznośćbędzie, jeżeli ból będzie miał minimalnystan zapalny w rozumieniu takim,że ta, ta efektywność tego procesuprodukcji prostaglandyn przez COX-2 niebędzie tak bardzo rozwinięta, no bowtedy niestety te leki niebędą mogły ujawnić swojego bardzo szerokiegomechanizmu właśnie poprzez hamowanie tejizoformy cyklooksygenazy.

Kolejnym ważnym elementem, proszę państwa,

jest właśnie fakt, że pamiętamy otym, że w bólu zapalnymi trzewnym dlatego nie stosujemy paracetamolu,że właśnie on z jednejstrony daje nam tą pseudo ulgę,czyli mówi o, przestaje boleć,ale to jest konsekwencja odcięcia jakbyprzede wszystkim czego?Odcięcia przede wszystkim właśnie percepcjibólu, ale równocześnie uaktywnia to, co?Hiperalgezję i sensytyzację.Macie państwo takich pacjentów, którzypo paracetamolu będą niestety mieli bóltrzewny, ból trzewny, który jestindukowany hiperalgezją trzewno-trzewną.

Mamy między innymi również połączenialeków, które w bólu trzewnym sąszczególnie rekomendowane.Typowym przykładem jest gotowy produktleczniczy, który zawiera metamizol i oczywiściedrotawerynę, czyli taki, który wróżnych mechanizmach będzie działał i przeciwoczywiście i analgetyczne, i antyhiperalgetyczniei będzie wpływał również na, -Napięciemięśniówki, działając oczywiście głównie wmechanizmie oczywiście rozkurczowym.

Tak jak powiedziałem, proszę państwa,w momencie niewyłączania stanu zapalnego czyniewłaściwego wyłączania stanu zapalnego, stanzapalny, proszę państwa, doprowadza do czego?Doprowadza, jak państwo widzicie, doprzyrostu ilości receptorów opioidowych.Tych receptorów pojawia się ogromnailość, a zatem przypominam, że togeneruje bardzo często dodatkowe jeszczeelementy, które będą sprzyjały wystąpieniu bólu,bo do tego wszystkiego jeszczedołączają się to, co mówiliśmy przykannabinoidach także bardzo istotny elementdziałania na układ właśnie immunologiczny, którytutaj będzie odgrywał niezwykle ważnąrolę w zakresie przede wszystkim tejmodulacji.

Kolejnym bardzo ważnym elementem, proszępaństwa, jest to, aby ból leczyćw oparciu o kontekst, czylinie tylko na ile boli.Jest to tak zwana pułapkadrabiny analgetycznej, bo gdyby tak było,to jeżeli ból ma wartośćcztery, a boli akurat-- a bólma charakter zapalny, to gdybyśmytylko brali pod uwagę drabinę analgetyczną,czyli zero brak bólu, dziesięćból nie do zniesienia, to przywartości cztery każdy z lekówczy ma działanie przeciwzapalne, czy niema działania przeciwzapalnego, mógł byćteoretycznie zastosowany.Jeżeli zapytamy, gdzie boli ijak boli, no to już nie,bo jak boli, czyli jakijest patomechanizm powstawania bólu.Ból zapalny, a zatem ból,który musi być zwalczany takimi lekami,które są w okolicy receptora,który zostaje stymulowany, bo tutaj tworząsię przede wszystkim prostaglandyny.Jeżeli nie wyłączymy prostaglandyn, todochodzi do prostego mechanizmu, jakim jestuwrażliwienie nocyceptorów.Uwrażliwienie nocyceptorów to jest przedewszystkim bombardowanie w róg tylny rdzeniakręgowego, a to już otwierabólowi oczywiście gdzie?Drogę do struktur ośrodkowego układunerwowego.Dochodzi do nadmiernej stymulacji przedewszystkim tej nocyceptorów, dochodzi do uwrażliwieniai do tak zwanej nadmiernej—tego uświadomienia percepcji bólu.To jest coś, co maniezwykle istotne znaczenie.

Pamiętajmy, że ten ból, zanimzostanie uświadomiony, przechodzi przez układ limbiczny.Układ limbiczny to zachowanie pacjentai to jest bardzo często, szczególnieu pacjentów w podeszłym wieku,dodatkowymi czynnikami ryzyka.Otwarcie drogi do tzw.Zespołu BBLD, czyli ból, bezsenność,lęk, depresja.

Oczywiście, proszę państwa, w działaniuniesteroidowych leków przeciwzapalnych także liczą sięcytokiny, także histamina.Właśnie Nimesulid, o którym jużwcześniej mówiłem, jest takim bardzo istotnymlekiem przeciwhistaminowym.Z kolei na receptor układupurynergicznego, czyli tutaj również hamowanie zapalenianeurogennego będzie działał naproxen.Stąd też państwo często chętniego wykorzystujecie u pacjentów z bólamigłowy, ale również bardzo częstow innych rodzajach bólów, w którymta właśnie ekspresja różnych czynników,czynników poza cyklu oksygenowych będzie odgrywałaistotną rolę.

Jak Państwo widzicie, tutaj przedewszystkim w momencie, kiedy pojawia sięten element zapalenia takim taranem,który usuwa wszelkiego typu niedogodności dlasubstancji zapalnych, jest substancja P,ale również wytwarzają się prostaglandyny.

Również ta serotonina, która siępojawia, bradykinina czy histamina.I to jest ten mechanizm,w którym niesteroidowe leki przeciwzapalne będąw różny sposób je absolutnietutaj wyłączać.

Nie ma takiego leku, bobardzo często słyszymy takie pytanie, któryNLPZ jest najlepszy?No, nie ma czegoś takiego,bo jest najlepszy ten, który dlakonkretnego pacjenta, w konkretnym rodzajubólu i z uwarunkowaniami wielochorobowości będzienajskuteczniejszy, jak najefektywniejszy.

Jak Państwo widzicie, analgetyki opioidowei nieopioidowe to są bardzo charakterystycznerównież połączenia, w których dochodzido poszerzenia spektrum terapeutycznego.Najczęściej takie działanie daje efektsynergiczny, a nawet synergizmu hiperadycyjnego.Typowym przykładem jest połączenie tramadolui deksketoprofenu czy również tramadolu ioczywiście tutaj bardzo istotnym sposobemjest połączenie z paracetamolem, ale wbólu niezapalnym.

Co więcej, my się niemożemy obawiać, proszę państwa, dzisiaj tego,czego się często Państwo obawiacie,czyli interakcji, interakcji, które są jakbyspowodowane najczęściej farmakokinetyką.Czyli tutaj oczywiście pamiętamy otym, że mamy do czynienia zprostym mechanizmem, jakim jest właśniefakt, że jednymi z najbezpieczniejszych wtej grupie leków jest ketoprofen,deksketoprofen, bo nie są metabolizowane, tylkosą sprzęgane, sprzęgane, a zatemtutaj sprzęganie, pamiętajmy nawet w wysokoniewydolnej wątrobie pada ostatnie.

Pamiętajmy o tym, że wstosunku do diklofenaku jest on inhibitoremCYP3A4.Uważamy, zresztą jest to lek,który jest również objęty komunikatem bezpieczeństwana leki z grupy doustnychantykoagulantów.I nie tylko mówimy owarfarynie, ale także mówimy o nowychdoustnych antykoagulantach z racji ichekspresji metabolicznej poprzez enzymy cytochromu P450w przypadku rywaroksabanu i apiksabanu.

Pamiętajmy o tym, proszę Państwa,że nie każdy pacjent, który jestleczony z powodu bólu wymagastosowania inhibitora pompy protonowej, ale stosowanieinhibitora pompy protonowej jest uzasadnionetylko w tych przypadkach, kiedy mamywysokie ryzyko krwawienia z górnegoodcinka przewodu pokarmowego.

Co więcej, macie tu Państwoleki złożone, czyli połączenie chociażby diklofenakuz omeprazolem i naproxenu zezomeprazolem.Pamiętajmy, że to są połączenia,które nie tylko szczególnie w tympierwszym przypadku, czyli diklofenak zomeprazolem, który nie tylko i wyłączniechroni górny odcinek przewodu pokarmowego,ale w wyniku interakcji farmakokinetycznej doprowadzado zwiększenia stężenia diklofenaku wwyniku hamowania rodziny CYP2C.

I to są pewne podstawy,którymi musicie państwo jakby operować wswoim gabinecie, dlatego że każdypacjent, który przychodzi z bólem, tojest zwykle pacjent nie tylkoz bólem.Jak państwo za chwilkę usłyszycie,u pacjenta z bólem my mamyekspresję oczywiście depresji na poziomieczterdzieści procent. Przy tak naprawdę w cudzysłowiupopulacyjnej częstości dwanaście procent.To jest niezwykle istotne.Dlaczego?Dlatego, że tu się będziepojawiał konieczność bardzo często wielowątkowej terapiiz użyciem leku, leku przeciwdepresyjnego.I to jest rzecz, któramusi być także brana pod uwagę,o czym także wskazywaliśmy, chociażbyw wykładzie dotyczącym oczywiście kannabinoidów.

Absolutnie, proszę państwa, pamiętajmy otym, że nie boimy się łączyćtych leków, dlatego że absolutniemamy także połączenia paracetamol plus niesteroidoweleki przeciwzapalne.To jest tylko addycja, alerównież synergiczne będzie połączenie w przypadkubólu.Oczywiście NLPZ plus metamizol.Dlaczego?Dlatego, że przede wszystkim poszerzamyspektrum działania, a po drugie ograniczamyryzyko chronifikacji bólu.

Dlatego, że oczywiście ból jestwielowątkowy, jak pokazujemy to od początku.W związku z tym wielowątkowośćwymaga przede wszystkim, czego wymaga?Przede wszystkim właśnie zwrócenia uwagina ten bardzo, bardzo istotny element,jakim jest ta farmakoterapia prawidłowodobrana.Przede wszystkim proszę Państwa, wpraktyce pamiętajcie, że nie leczycie bólu,tylko leczycie pacjenta z bólem.To jest bardzo istotne, dlatego,że pacjent z bólem przynosi różnedodatkowe czynniki, które w swojejkonsekwencji będą wpływały na to, co

chcecie zrobić, czyli uzyskać poprawędzisiaj, ale również zahamować ryzyko chronifikacji.

Bo to, że chronifikasi niestetyw bólu to jest niestety efektinwalidyzujący, inwalidyzujący, czyli taki, którybędzie niestety doprowadzał do sytuacji, wktórej tego pacjenta będziemy całyczas generować tak naprawdę gorsze, będziemyzabierać jakby jakość życia.

Farmakoterapia ma być efektywna, anie efektowna.Czyli absolutnie to, że paniąKowalską dzisiaj przestało boleć, nie oznacza,że ona jest dobrze leczonaz powodu bólu, bo, bo bóldzisiaj, który absolutnie zdeeskalował, możeoznaczać ból, który jutro doprowadzi, żetak powiem, do ciężkich powikłańu tej pacjentki.

Paracetamol, proszę państwa, absolutnie bardzodobry lek, ale w bólu somatycznymo charakterze mechanicznym, natomiast niew bólu zapalnym i trzewnym.

Absolutnie pamiętajmy o tym, żebynie mieć nieuzasadnionych obaw, które wynikająz leczenia pacjenta z wielochorobowościąi wielolekowością.To głównie, jeżeli chodzi oniesteroidowe leki przeciwzapalne.

I proszę państwa, uważamy naleki antycholinergiczne.Każdy lek antycholinergiczny o działaniuośrodkowym, który powoduje dysfunkcję naddrdzeniowych szlakówcholinergicznych, będzie niestety powodował zjawiskopogorszenia kontroli bólu przez nasze endogenneszlaki kontroli bólu.Co więcej, w przypadku, kiedybędzie miał dodatkowy efekt, jakim jestwłaśnie między innymi działanie nareceptor H1, będzie doprowadzał do zjawiskapainsomnii, czyli bolesnego snu.Pacjent rano obudzi się Wami powie, ale rano to mniebardzo boli.

No i również, proszę Państwa,niestety my pamiętamy o tym, żekażdy ból przewlekły jest bólemmieszanym, czyli bólem.Ból schorifikowany to jest bólwielowątkowy.Tam jest komponent i receptorowy,i neuropatyczny, i nocyplastyczny.Typowym przykładem bólu jest, chociażbyból w chorobie zwyrodnieniowej, ale nietylko, bo takim bólem jestrównież ból u chorego na nowotwór.Tak.Dlatego też nie mówimy obólu nowotworowym.Mówimy o bólu u choregona nowotwór.To są dwie jakby zupełnieróżne kategorie rozważania w tych szczegółach.

Proszę państwa, wybór NLPZ-tu musibyć jaki?Indywidualizowany.Wybór NLPZ-tu musi być kontekstowy,z uwzględnieniem chorób współistniejących, jak iinnych stosowanych leków.Nie ma efektu klasy wgrupie niesteroidowych leków przeciwzapalnych.Czyli to Państwo wybieracie najlepsząopcję terapeutyczną.

Bardzo serdecznie dziękuję za zaproszeniei za wysłuchanie wykładu.