Diagnostyka i leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów

Szanowni Państwo, reumatoidalne zapalenie stawów jestchorobą, która jest najczęstszą zapalnąchorobą reumatyczną.Jest to przewlekła choroba, jakwiększość naszych chorób reumatycznych, w którejrozróżniamy dwie postacie.Postać seropozytywna, w której sąstwierdzane autoprzeciwciała, czyli przeciwciała skierowane przeciwkowłasnym komórkom.Choroba jest autoagresji i takimitypowymi, wykorzystywanymi do codziennego użyczku przeciwciałamijest czynnik reumatoidalny i takzwane przeciwciała anty-CCP, czyli przeciw cytrulinowanymbiałkom.Mogą być jeszcze wykrywane przeciwciała,anty-karp, ale one nie są stosowanew naszej codziennej praktyce.

Choroba cechuje się przede wszystkimsymetrycznym zapaleniem drobnych stawów rąk istóp, sztywnością poranną, która przekraczapół nawet godziny.Do pół godziny, do godzinymogą, może być sztywność poranna wprzypadku choroby zwyrodnieniowej i tojest, co również jest rzeczą bardzocharakterystyczną, o czym państwo powinnipamiętać, że choroba ta nigdy niedoty-- dotyczy stawów międzypaliczkowych dalszych.Te stawy są zajęte wprzebiegu choroby zwyrodnieniowej z guzkami Heberdena,rzadko dotyczy samego kciuka.Natomiast jeżeli są zajęte stawynadgarstkowe, sz-- stawy śródręczno-palcowe albo międzypaliczkowebliższe, tak jak w przypadkutego zdjęcia, to możemy myśleć oreumatoidalnym zapaleniu stawów.

Choroba ma charakter uogólniony.Stan zapalny jest uogólniony, gdziepacjentom towarzyszą stany podgorączkowe, bóle mięśni,ogólne zmęczenie, czasami utrata masyciała i do rozwoju tej chorobyrzeczywiście przydziałem się czynniki genetyczne.To jest mniej więcej okołoczterdziestu procent na te czynniki genetyczne.Jeżeli się trafi jakiś czynnik,który inicjuje to czynnik środowiskowy, awięc to jest szczególnie infekcjew obrębie jamy ustnej, to jestparadontoza, to jest otyłość czynadmierne spożycie soli.Ten czynnik najpierw te czynnikisprzyjające, również palenie tytoniu, które sprzyjacytrulizacji w ramach układu oddechowego.Zaburzenia mikrobiomu powodują pojawienie sięautoprzeciwciał.Te autoprzeciwciała typu czynnik reumatoidalnyczy przeciwciała anty-CCP mogą siedem, osiemlat wyprzedzać pojawienie się typowychobjawów choroby, które we wczesnych etapachdiagnozujemy nie na podstawie jużobjawów klinicznych, tylko na podstawie wykrywanegosubklinicznego stanu zapalnego metodą ultrasonografiialbo rezonansu magnetycznego.

W związku z tym, żeuważa się, że im wcześniej sięwłączy leczenie jest bardziej skuteczne,w tej chwili trwają badania nadstosowaniem już terapii farmakologicznej wtak zwanym przedklinicznym reumatoidalnym zapaleniu stawów.A więc są to pacjenciz dużego, dużej grupy ryzyka, czyliposiadające któreś z tych autoprzeciwciałz bólami stawów.I jeszcze jeżeli ktoś wrodzinie miał tą chorobę, to jestduże prawdopodobieństwo, że taki chorymoże rozwinąć tą chorobę.I są-- trwają badania nadstosowaniem farmakoterapii na tym etapie, gdyżsię uważa, że dopóki układimmunologiczny jest plastyczny to efekty terapeutycznemogą być największe.Częściej-- najczęściej w tej chorobietrzykrotnie prawie częściej chorują kobiety.

Szczyt zachorowania w tej chwiliniestety czy największa populacja, jeżeli chodzio Polskę to jest sześćdziesiątplus i to, co się obserwujew krajach rozwiniętych, że tenpoczątek choroby przesuwa się troszeczkę wpóźniejszy okres niż wcześniej żeśmyobserwowali natomiast wcześniejszy zapadalność na tąchorobę jest w krajach o

niskim współczynniku gospodarczym, gdzie nadal teinfekcje są na tyle częste,że jak gdyby ten czas początkuchoroby jest dużo wcześniejszy.Powyżej sześćdziesiątego piątego roku życiato jest tak zwany o późnympoczątku reumatoidalne zapalenie stawów.Tam praktycznie biorąc już siębardziej wyrównuje ta różnica między częstością,między kobietami a mężczyznami.W Polsce na podstawie pierwszegobadania takiego epidemiologicznego stwierdza się, żena sto procent jest częstośćwystępowania między zero, siedem procent populacjii zapadalność, czyli nowe przypadkijest mniej więcej dwadzieścia dziewięć nowychprzypadków na sto tysięcy.Czyli tyle państwo powinni widziećnowo pojawiających się pacjentów, przeliczając naswoją populację sto tysięcy razywymnożone dwadzieścia dziewięć o.To jest właśnie ta publikacja,która była przedstawiona i proszę zwrócićuwagę tutaj, gdybyśmy popatrzyli naliczbę chorych, to rzeczywiście ten przedziałnie najmłodszy, tylko najstarszy, dlategoże po pierwsze lepiej leczymy, apo drugie troszeczkę później sięta choroba pojawia.Zdecydowanie widać przewagę kobiet, jeżelichodzi o rozpoznanie.

Rozpoznanie wydaje się bardzo proste,żeby wiedzieć po prostu, co musimysumować.Wszystkie w tej chwili naszekryteria klasyfikacyjne, bo nie są todiagnostyczne, oparte są na wartościpunktowej w reumatologii.I tutaj liczymy, jakie stawysą zajęte.Każda liczba stawów zajętych, mówimyoczywiście zawsze o symetrii, jest punktowana.Jeżeli pacjent ma małą liczbęstawów, to jest to jeden punkt.Jeżeli ma wysokie wartości mianaautoprzeciwciała jest to punktowane na trzypunkty.Jeżeli jest bardzo wysokie OBi CRP to jest jeden punkt.No i jeżeli czas trwaniachoroby jest powyżej lub przynajmniej sześćtygodni, to jest oczywiście tojeden punkt.Jeżeli pacjent uzbiera sześć punktówtej wartości, to możemy powiedzieć, żepacjent, pacjent ma rzeczywiście reumatoidalnezapalenie stawów i nawet zajęcie taknielicznych stawów, jeżeli pacjent jestwysoko seropozytywny, czyli ma duże mianotych przeciwciał, powoduje to, żenawet przy jednej, dwóch stawach zajętych,pacjent już na wczesnych etapachbędzie spełniał kryteria reumatoidalnego zapalenia stawów.Gorzej jest w sytuacji pacjentów,którzy mają-- nie mają tych autoprzeciwciał,a jest około trzydzieści procenti wcale to nie znaczy, żenie są chorzy, dlatego, żeci pacjenci muszą bardziej aktywnie chorować.Dużo większa liczba stawów musibyć zajęta, żeby uzbierać te sześćpunktów.Tu jest przykład pacjenta, któryma więcej zajętych stawów, niemniej jednaknadal nie spełnia kryteriów reumatoidalnegozapalenia stawów.Troszeczkę mówi się o takiejsłabości teraz tych kryteriów i żeo rozpoznawaniu późnym.

To wczesne rozpoznawanie tych, tejchoroby i dość dobre leczenie powodujeto, że w tej chwilitakich stawów praktycznie biorąc nie widzimy,a było to standardem dotej pory, w momencie, kiedy nie,nie za późno żeśmy rozpoznawali,kiedy mało skutecznie żeśmy tą chorobęleczyli. I są trzy takie podstawowezasady leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów.To jest postawienie rozpoznania iwłączenie leczenia w okresie window ofopportunity, czyli okno szczęścia, oknomożliwości.Uważa się, że optymalny czasna to, żeby włączyć właściwe leczenie,co się przekłada na większąskuteczność.To jest dwanaście tygodni odpierwszych objawów choroby.Niestety w Polsce mała grupapacjentów mieści się w tym przedziale.To się przekłada na większąskuteczność, większość efektywność, większe szanse na

uzyskanie remisji.Tak jak powiedziałam, choroba jestprzewlekła.Nie wyleczymy jej, ale uzyskamyremisję, czyli wyhamowanie dalszego postępu choroby,które jeżeli uzyskamy to nawczesnym etapie powoduje, że pacjent jestsprawny, może realizować życiowo, zawodowoi kontynuować swoje pasje życiowe.Dobór terapii zgodnie ze strategiątreat to target, czyli terapia prowadzącado celu, którym właśnie jestremisja, czyli takie ocena chorego itaka wymiana leków i dobórindywidualny leków, żeby u pacjenta jaknajszybciej osiągnąć remisję.No i oczywiście monitorujemy bezpieczeństwostosowanego leczenia i pojawiające się schorzeniawspółistniejące, które również musimy braćpod uwagę w przypadku leczenia tejchoroby mamy rekomendacje, rekomendacje europejskie.Mieszkamy w Europie, opieramy sięgłównie na rekomendacjach eularowskich, a nieacerowskich czy amerykańskich.

Ostatnie są z dwa tysiącedwudziestego drugiego roku, opublikowane w dwatysiące dwudziestym trzecim i wstarych rekomendacjach, które nadal są obowiązujące,zdefiniowano pewne pojęcia, które powinnybyć dla wszystkich oczywiste.Jak oceniamy remisje?Mamy kryteria ACR, EULAR czywspólnie amerykańsko-eularowskie, gdzie obowiązują również indeksy.Czyli pacjent, jakie musi spełnićwarunki, kiedy uważamy, że pacjent maremisję, kiedy uważamy, że jestniska aktywność, kiedy uważamy, że jestśrednia lub duża aktywność chorobyi zdefiniowano nowe leki, które siępojawiły.Otóż leki takie jak metotreksat,leflunomid, sulfasalazyna czy hydroksychlorochina są traktowanejako klasyczne syntetyczne leki modyfikująceprzebieg choroby.Pojawiły się celowane syntetyczne lekimodyfikujące przebieg choroby.To są leki w postacitabletek, nowoczesne inhibitory kinaz janusowych.Mamy w tej chwili tofacytynib,barcytynib, upadacytynib i filgotynib i biologiczneleki modyfikujące przebieg choroby, czylitzw.Leki biologiczne, które mogą byćoryginalne, czyli takie, które jeszcze mająochronę patentową i biopodobne, czylikolejne leki produkowane po ustąpieniu ochronypatentowej.

Również zdefiniował-- EULAR zdefiniował takzwane złe czynniki prognostyczne i jakiegochorego uważamy, że ma złeczynniki prognostyczne?Takie, że ten przebieg chorobybędzie bardzo szybki, będzie doprowadzał szybkodo inwalidztwa.To jest średnia lub dużaaktywność choroby po leczeniu tymi klasycznymilekami, czyli po metotreksacie, jeżelidalej się utrzymuje wysoki poziom białkaCRP, duża liczba obrzękniętych stawów,obecność czynnika reumatoidalnego i przeciwciał antyszczególnie jeżeli są wwysokim stanie.Kombinacja powyższych, obecność wczesnych nadżereki nieskutecznych dwóch lub więcej klasycznychsyntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby.Zdefiniowane są również małe dawkiglikokortykosteroidów, to jest maksymalnie siedem ipół miligrama prednizolonu lub ekwiwalentuprednizolonu.No i interpretacja redukcji leczeniadlatego, że u pacjentów, u którychosiągamy remisję, leczyć musimy całyczas.Możemy wydłużyć odstępy w podawaniuleku, możemy zmniejszyć dawkowanie i-a zaprzestaniei przerwanie leczenie to jestodstawienie konkretnego leku.Idąc tymi rekomendacjami nie będętutaj Państwu tego rozbudowywać, ale to,co jest najważniejsze, że decyzjao stosowanym leczeniu musi być omówionaz pacjentem i podjęta wspólnie,tak, żeby pacjent był przygotowany dotego, wiedział, dlaczego dane leczeniejest stosowane i dlaczego takie, anie inne leki i takie,

a nie inne leczy powinno być,powinno być zaakceptowane przez pacjenta.To doprowadza do bardzo dobrejwspółpracy.To, co jest również istotne,że musimy mieć bardzo dużo leków,dlatego, że choroba nie jestjednorodna.Co pacjent to jest innytyp choroby, inny postać kliniczna iw związku z powyższym taterapia powinna być dowolnie zinterpretowana.

Tutaj nie będę Państwu tegopo kolei czytać, bo się muszęzmieścić w tym czasie, achcę Państwu jak najlepiej przedstawić.Mamy takie trzy fazy leczenia.Faza początkowa, faza w momencie,kiedy pierwsze leki nie działają ikolejna zamiana na kolejne leki.W fazie pierwszej lekiem zwyboru zaraz po ustawieniu rozpoznania jestmetotreksat, który kontynuujemy razem zglikokortykosteroidów terapią.Jeżeli są przeciwwskazania do stosowaniametotreksatu albo są jakieś nietolerancje, nietolerancjalub złe objawy niepożądane, tojest przypominam powyżej trzykrotnie górnej granicynormy aminotransferazy i podwyższona bilirubina.To są wskazania do przerwaniastosowanego metotreksatu.Natomiast inne parametry jak GGTPnie bierze się pod uwagę przyocenie potencjalnej toksyczności metotreksatu.

Jeżeli są przeciwwskazania lub nietolerancja,możemy ten metotreksat zamienić na leflunomidlub sulfasalazynę, hydroksychlorochinaze względem nasząpopulację nie powinna być stosowana jakomonoterapia, czyli pojedynczy lek, tylkoewentualnie w skojarzeniu z tymi, którewcześniej wymieniałam.Najczęściej robimy to w skojarzeniuz metotreksatem.Po trzech miesiącach powinna byćznacząca poprawa, a po pół rokupacjent powinien osiągnąć remisję.Czyli po prostu nie powinienw ogóle odczuwać choroby.Jeżeli, jeżeli tak nie jest,upoważnia nas to do zmiany leczenia.Mało tego, jeżeli się okaże,że, że ta terapia, że pacjentma złe czynniki rokownicze, tonie zamieniamy na inny lek modyfikujący,czyli z metotreksatu na leflunomid.Tylko pacjent wskakuje albo naleczenie biologiczne, albo właśnie na docelowanesyntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby.

I teraz to, co jazaznaczam, co obserwujemy niestety również wśródreumatologów.Aktualne rekomendacje mówią, że wprzypadku wystarczającej suplementacji kwasem foliowym.Co to znaczy wystarczająca suplementacja?Jeżeli, jeżeli pacjent przyjmuje maksymalnądawkę metotreksatu dwadzieścia, dwadzieścia pięć miligramówjeden raz w tygodniu, toodpowiednia suplementacja to jest maksymalnie piętnaściemiligramów kwasu foliowego raz wtygodniu.Jeżeli pacjent przyjmuje małe dawkimetotreksatu, ktoś zaczyna od małych dawekpiętnaście miligramów wystarczy pięć miligramówkwasu foliowego.I to, co jest najważniejsze,że ta eskalacja, czyli dochodzenie dotych dwudziestu pięciu miligramów czydwudziestu miligramów powinno się odbywać bardzoszybko.W ciągu sześciu tygodni pacjentpowinien mieć już, już dawkę docelową,tak, żeby po tych trzechmiesiącach ustalić, czy ta dawka dałajakąkolwiek poprawę, czy nie. U pacjentówtak jak powiedziałam z przeciwwskazaniem stosujesię leflunomid lub sulfasalazynę, arekomendowane dawki sulfasalazyny to jest trzygramy na dobę.Natomiast leflunomid zalecany jest wdawce dwadzieścia miligramów bez dawki nasycającej.

Najważniejsza rzecz, która w tejchwili zmienia postrzeganie stosowania glikokortykosteroidów.Krótkoterminowe stosowanie gliko-glikokortykosteroidów razem zmetotreksatem jest zalecane.Co znaczy krótkoterminowe?Nie dłużej niż trzy miesiącei małe dawki.Potem odstawiamy.

Pacjent powinien być już wtedybez glikokortykosteroidoterapii.

Krótko o metotreksacie.Bardzo dużo osób się boi.Po pierwsze badania wykazały, żemetotreksat nie zwiększa ryzyka choroby płuc,nie zwiększa ryzyka zmian siódmiomieszowychw płucach.To, co się może zdarzyćto jest tak zwana pneumonitis, czyli,czyli -poo-poometotreksowe zapalenie płuc, którema zupełnie inny typ i postawieniei ono się zdarza wpół procencie, więc absolutnie nie jestto coś, co determinuje.Natomiast w przypadku, kiedy b-b-stosujesię metotreksat w dużych dawkach, onazapobiega zmianom siódmiomieszowych w płucachtypu gnijącego.Metotreksat nie zwiększa ryzyka uszkodzeniawątroby bez względu na czas jegostosowania.To też badania wykazały.Co zwiększa?Zwiększa współistniejąca cukrzyca i czyinne schorzenia współwspółistniejące razem z reumatoidalnymzapaleniem stawów.Metotreksat nie zwiększa ryzyko chorobynowotworowej, nawet zmniejsza.Mało tego, jest to lek,który najczęściej onkolodzy nam zgadzają sięna stosowanie w momencie, kiedypacjent ma chorobę onkologiczną i zaostrzeniechociażby reumatoidalnego zapalenia stawów.I to, co jest najważniejsze,co zawsze pacjentom mówię, zupełnie działającw innych mechanizmach.Stosowanie metotreksatu u naszych chorycho dwadzieścia cztery procent zmniejsza incydencjesercowo-naczyniowe i hospitalizację z powoduniewydolności serca o prawie sześćdziesiąt procent.Jak widać tutaj jest to,jeżeli chodzi o miażdżycę, jest tochyba jedyny lek, który działaprzeciwmiażdżycowo.Mało tego, ostatnie badania wykazałyrównież, że pacjenci ze stosowanym metotreksatemmają zmniejszone ryzyko demencji, jaki również rozwoju cukrzycy typu drugiego.

Jeżeli ten metotreksat nie działa,są złe czynniki ryzyka i tunie będę się zagłębiać.Dobieramy indywidualnie albo lek biologiczny,albo inhibitory jak kinaz, tak żebyu pacjenta jak najszybciej uzyskaćre-remisję.Dobór jest indywidualny, dostosowany dopacjenta, do-do jego preferencji, jak równieżdo-do obrazu klinicznego choroby.Mamy te wszystkie etapy imusimy rzeczywiście skutecznie leczyć.

Mamy tutaj do dyspozycji inhibitoryTNF alfa, które w zależności odtego mają różną strukturę, sąalbo monoklonalami, przeciwciałami monoklonalnymi, albo pegolowane,albo białkiem fuzyjnym.Mamy tocilizumab skierowany przeciwko interleukinieszóstej.Tumor Necrosis Factor i interleukinaszósta są kluczowymi cytokinami, które powodujązapalenie w reumatoidalnym zapaleniu stawów.Mamy rituksymab, który jest skie-przeciwciałemmonoklonalnym skierowanym przeciwko subpopulacji limfocytów CD20,stosowany w chorobach nowotworowych, chłoniakach,ale niezwykle skuteczny, jeżeli chodzi oreumatoidalne zapalenie stawów.Jest to lek ostatniej linii,jak gdyby, czyli staramy się gostosować w momencie, kiedy jużinne terapie są niemożliwe do zastosowania.

No i mamy abatazep, któryniestety nie jest refundowany, w związkuz powyższym też się niebędę zagłębiać.Jest to jedyny lek, którynie mamy w dostępności ze względuna to, że firma niebyła zainteresowana.I nowa era leków, lekóww postaci tabletek o bardzo szerokimspektrum działania, działające na sygnalizacjęwewnątrzkomórkową, blokujące jak gdyby wydzielanie wszystkichcytokin, które rozdrabniają w tejchorobie, którą możemy spokojnie stosować.Cztery typy z różną selektywnościąw stosunku do inhibitorów jak kinazi w związku z powyższymz różnym profilem bezpieczeństwa, takim pierwszymogólnie na wszystkie typy jestto facetydip, który jak gdyby matakie trochę słabszy profil bezpieczeństwa,ale wszystkie pozostałe, mimo sygnałów ostrzegawczychw tej chwili wchodzą jakostandard leczenia u pana cytyli będziezarejestrowany lada moment w olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic.

W programie lekowym mamyjedenaście leków, dlatego że anakinia brokerinterleukiny pierwszy jest zarejestrowany dochoroby Still'a.Czyli mamy czym leczyć, mamyczym leczyć.Program jest tak skonstruowany, żemożemy włączać pacjentów z aktywną postacią,ale również mamy zapisy, żejeżeli pacjent ma złe czynniki prognostyczne,o których ja wcześniej powiedziałam,jakie to są czynniki, albo jeżelipacjentowi grozi kalectwo tudzież utratazdrowia, możemy kwalifikować, kiedy pacjent nawettych kryteriów nie spełnia.Czyli praktycznie biorąc, możemy leczyćzgodnie z rekomendacjami ularowskimi, jeżeli potrzech miesiącach nie ma poprawy,możemy już przejść kolejne linie leczeniaw ramach programu lekowego, apo sześciu na pewno.Proszę państwa, to jest programB33.

Na co zwracamy uwagę?Zawsze na bezpieczeństwo, więc robimybadania w kierunku tajonek gruźlicy przeciwkoHCV, WZW typu B i-i-iWZW typu C.Natomiast w przypadku kiedy pacjentma HBC antygen ryzyko reaktywacji WZWtypu B, które niestety potrafizreaktywować po zastosowaniu naszej immunosupresji, możemyrównolegle pacjenta zakwalifikować do programuprofilaktyki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typuB i to leczenie rozpoczynasię najczęściej miesiąc przed planowanym włączeniemleczenia biologicznego i toczony jestcały czas równolegle, dopóki pacjent jestna leczeniu biologicznym.Krótko o schorzeniach współistniejących.Bardzo duża liczba schorzeń współistniejących.One się pojawiają, zanim ustalimyrozpoznanie.Z czego to wynika?Z procesu zapalnego.Niekontrolowany proces zapalny.Choroba jest ogólno-ogólnoustrojowa, indukuje bardzodużą liczbę schorzeń współistniejących.Zastosowane leczenie zmniejsza ryzyko właśnierozwoju powikłań sercowo-naczyniowych, nowotworów, depresji.To wszystko wynika z niekontrolowanegozapalenia, jak Państwo wiecie, miażdżyca mapodłoże zapalne.Jeżeli na to się nakładajakaś choroba, która również jest zapalna,to ten postęp miażdżycy jestdużo szybszy.To samo dotyczy nowotworów czychociażby depresji, gdzie interleukina siedemnastka, takluczowa, która w tej chorobiejest dość istotna.I podsumowując reumatoidalne zapalenie stawówjest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, wymagającej wczesnejdiagnostyki i skutecznego leczenia.Lekiem pierwszego rzutu nadal jestmetotreksat, który ma bardzo swoje dużejeszcze dodatkowe atuty.Glikokortykosteroidy powinny być stosowane wjak najmniejszych dawkach zaraz po ustawieniurozpoznania razem z metotreksatem, aleodstawione po trzech miesiącach i zastosowanieskutecznego leczenia w bardzo wczesnymokresie tej choroby dwunastu tygodni odpierwszych objawów zwiększa prawdopodobieństwo uzyskaniaremisji, zmniejszenia ryzyka schorzeń współistniejących, takichjak właśnie powikłania sercowo-naczyniowe, nowotworyczy depresja.Więc naprawdę liczymy na Państwa,na-to, że będziemy bardzo dobrze współpracowaći nasi pacjenci trafiający doPaństwa w pierwszej kolejności uzyskają bardzoszybką poprawę, bo tutaj każdydzień, każda minuta się bardzo liczy.Dziękuję bardzo państwu.