Leczenie choroby refluksowej – rola terapii łączonej

Szanowna pani profesor, szanowni państwo,witam serdecznie i faktycznie, takjak wspomniała pani profesor, o chorobierefluksowej mówimy od dawien dawna.Od ponad czterdzieści lat temupo raz pierwszy żeśmy powiedzieli ochorobie refluksowej i to wtedyuznaliśmy, że jest to zaburzenie czynnościowe.W tej chwili wiemy, żenie jest to choroba czynnościowa, apodłoże jest zupełnie inne.I wszystko byłoby proste, gdybynie fakt, że właśnie ta polietiologia,czyli różne przyczyny choroby refluksowejprzełyku, powodują, że mamy de factonawet w dobie tak doskonałychleków, którymi dysponujemy, coraz więcej trudnościz jej leczeniem i corazczęściej spotykamy się z tak zwanąoporną na leczenie chorobą refluksową.Tak jak państwo widzą, przyczynchoroby refluksowej jest bardzo dużo.

Są to zaburzenia motoryczne przełyku,żołądka, dwunastnicy, włącznie z refluksem dwunastniczo-żołądkowym,który potrafi nasilać sam reflukskwaśny żołądkowo-przełykowy, ale także to, oczym mówimy od samego początku,czyli nadprodukcja soku żołądkowego, nadprodukcja kwasu,treści, która wraca z żołądkado przełyku i powoduje dolegliwości.Także nie bez znaczenia jestindywidualna oporność śluzówki przełyku, ponieważ samimamy do czynienia często zpacjentami, którzy przychodzą na gastroskopię zzupełnie innego powodu niż chorobarefluksowa.Okazuje się, że mają zmianyw przełyku, które są wynikiem długotrwałychdrażnienia przez kwaśną treść.

Objawy choroby refluksowej, biorąc poduwagę to, jaka jest potencjalnie ichetiologia, możemy podzielić na dwieduże grupy.Te, które są zależne odzaburzeń motorycznych i te, które sązależne od nadmiaru kwasu.Chociaż czasami niektóre objawy ciężkojest zakwalifikować jednoznacznie do którejś ztych grup.W tych zaburzeniach, które są--objawach, które są zależne od zaburzeńmotorycznych mamy także dysfagię iodynofagię, które mogą występować u tychchorych, które mają zapalenie przełyku,zwłaszcza w nasileniu B, C czyD.Natomiast także pamiętajmy, że sąto objawy, które są objawami alarmowymii bardzo często są bagatelizowanei przypisywane chorobie refluksowej, gdzie taknaprawdę wymagają wnikliwszego postępowania, diagnostyki,a przede wszystkim wykonania gastroskopii.

Także chorobę refluksową bardzo częstoutożsamiamy ze zgagą i można powiedzieć,że w większości przypadków, mówiąco chorobie refluksowej stawiamy znak równościze zgagą.I odwrotnie, mówiąc zgaga mamyna myśli chorobę refluksową.Natomiast pamiętajmy, że nie zawszeten znak równości, równości oznacza to,że mamy do czynienia ztą samą jednostką chorobową.Nie każda zgaga to refluks.Patrząc nawet na kryteria czwarterzymskie, które wskazują na to, żew grupie A, dotyczącej choróbprzełyku znajduje się bardzo wiele zaburzeń,które są związane z zaburzeniamiczynnościowymi, gdzie jednym z objawów wiodącychjest właśnie zgaga.Ale ta zgaga nie manic wspólnego z chorobą refluksową przełyku.Także nie każdy refluks jest

kwaśny, o czym mówi nam impedancjapH.Możliwość diagnostyki, poszerzonej diagnostyki utych chorych, u których właśnie mamyproblemy ze zdiagnozowaniem choroby refluksowejz efektywnym jej leczeniem, pokazuje nam,że mamy także inne refluksy,refluksy niekwaśne, słabo kwaśne, gdzie inhibitorypompy protonowej bywają nieskuteczne.Innym problemem jest także dyspepsja.Jej rodzaje, czyli EPS, PDS,czyli bólu poposiłkowego i bólu idolegliwości poposiłkowych, które występują wróżnych okolicznościach, ale także to, costanowi w tej chwili chybanajwiększe wyzwanie w naszej diagnostyce ileczeniu pacjentów, czyli zespoły nakładania.Różne objawy przenikające się wróżnym spektrum, czyli choroby refluksowej czydyspepsji, czy zespołu jelita nadwrażliwego,gdzie część objawów jest bardzo zbieżnai utrudnia nam jednoznaczne rozpoznanie.Więc zawsze pojawia się pytanie,czy ten pacjent, który przyszedł nami--do nas z określonymi dolegliwościami,to właśnie jest choroba refluksowa?

Wracając do etiologii choroby refluksowej,czyli patrząc na zaburzenia motoryczne, zaburzeniazależne od nadmiaru kwasu, możnarównież popatrzeć z drugiej strony.Te same dolegliwości również znajdująsię u pacjentów, którzy mają dyspepsję:zgaga, pieczenia, palenia za mostkiem,które są zależne od nadmiaru kwasu,ale także te, które sązależne od bólów w nadbrzuszu, pełnościpoposiłkowej, odbijania nudności, czyli charakterystycznedla zaburzeń motorycznych związanych z zaburzeniamiopróżniania żołądka, ze złym klirensemprzełykowym, z niewydolnością wpustu.W związku z czym trudnojest powiedzieć i ocenić wyłącznie napodstawie objawów chorobowych, że mamydo czynienia z chorobą refluksową przełyku.Ponieważ objawy i tak sąprzenikające się w-w różnych jednostkach chorobowych,że trudno jest powiedzieć jednoznacznie,z którą mamy do czynienia.Dyspepsja jest trudnym zagadnieniem icoraz częściej zastanawiamy się, czy faktycznieobjawy, z którymi przychodzi donas pacjent to jest choroba refluksowa,czy może dyspepsja, a defacto bardzo trudno je odróżnić bezpogłębienia diagnostyki od siebie.

Zespół dolegliwości poposiłkowych to objawy,które występują wywołane-- po posiłku, sąwywołane posiłkiem.Natomiast zespół bólów w nadbrzuszuto taki, gdzie ból, pieczenie, dolegliwościwystępują po posiłku, ale takżeu tych pacjentów była sytuacja, gdziejest odwrotnie - posiłek łagodzidolegliwości, co wprowadza klinicznie w błąd.Natomiast niestety najczęściej mamy doczynienia z zespołami nakładania się, czyliobjawy dyspeptyczne, które występują łącznie,które również mogą towarzyszyć: zgaga, pieczenie,palenie.I tym bardziej trudno jestpowiedzieć, czy faktycznie mamy do czynieniaz dyspepsją o charakterze dolegliwościpoposiłkowych, czy może jest to chorobarefluksowa przełyku.Zespoły nakładania, tak jak wspomniałamwcześniej, stanowią ogromny problem, problem diagnostyczny.Tak jak pokazują badania kliniczne,jest bardzo dużo pacjentów, którzy mająnakładające się spektrum objawów zarówno

z górnego, z dolnego odcinka, ponieważzespół jelita drażliwego to takżeuczucie pełności poposiłkowej.To także uczucie wzdęcia, zaleganiapokarmu, czyli takie objawy, które mogątowarzyszyć zarówno dyspepsji, jak ichorobie refluksowej.Proszę zobaczyć, że na grupieponad dwustu siedemdziesięciu pacjentów z chorobąrefluksową, ponad czterdzieści procent miałowłaśnie zespoły nakładania z zespołem jelitadrażliwego czy z dyspepsją.W związku, z czym mówimyo znacznej populacji pacjentów. Wiemy, że wchorobie refluksowej przełyku najskuteczniejszym lekiemsą inhibitory pompy protonowej.Wiemy, że jest to złotystandard w leczeniu choroby refluksowej ito nie ulega żadnej wątpliwości.Jest wiele badań metaanaliz, badańrandomizowanych, które jednoznacznie wskazują, że jestto lek, który skutecznie łagodzidolegliwości, zapobiega nawrotom, są skuteczniejszeod wcześniej stosowanych H2 blokerów.Także skuteczny jest u pacjentówz nie nadżerkową postacią, która jestdużo trudniejsza i do diagnostykii do leczenia i do długotrwałegoprowadzenia pacjentów i zabiegania nawrotomchoroby.

Natomiast częściej w ostatnich czasachmówimy o negatywnych skutkach długotrwałej terapiiinhibitorów pompy protonowej.Nie tyle o skuteczności, którajest jednoznaczna i wiadoma.Natomiast też coraz częściej obserwujemywe własnej praktyce klinicznej te negatywneskutki działania, ale również obserwujemy,że coraz więcej pacjentów słabiej reagujena inhibitory pompy protonowej.W badaniach, które się pokazywaływ 2011, 12, 13 roku, czyliniemalże dekadę wstecz, oceniano, żeco najmniej jeden na czterech pacjentównie reaguje w pełni nainhibitor pompy protonowej w monoterapii.W badaniach z 2020 rokujuż brak skuteczności w odpowiedzi nainhibitor pompy protonowej.To jest co trzeci pacjent,w związku z czym jedna trzeciapacjentów z chorobą refluksową nieodpowiada wystarczająco na standardową ośmio tygodniowąrutynową terapię inhibitorem pompy protonowej.W związku z czym stanowito dalsze wyzwanie dla nas ikolejny problem.

Co mówią HPL?Jeżeli mówimy o inhibitorach pompyprotonowej?Fakty są takie, że zazwyczajwe wszystkich praktycznie substancjach chemicznych, októrych mówimy z tej grupy,leczenie refluksowego zapalenia przełyku zalecane jestprzez cztery tygodnie.Jeżeli to leczenie jest niewystarczającekolejne cztery tygodnie.Przy stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnychjako profilaktyka jest określenie długotrwałe.Natomiast przeglądnęłam wiele HPLi różnychpreparatów i praktycznie nie ma wżadnym z nich określonego czasutrwania długotrwałe, w związku z czymto stwarza określoną dowolność wstosowaniu i zrozumieniu tego określenia długotrwałe.Natomiast w rekomendacjach dla lekarzypierwszego kontaktu w zaleceniach leczenia chorobyrefluksowej przełyku jest czas dwanaścietygodni jako ten czas, który jestwystarczający do opanowania objawów choroby.

Jeżeli po tym czasie niema efektów, pacjent powinien być kierowanydo gastroenterologa do specjalisty celempogłębienia diagnostyki.Wiemy, że są to lekibezpieczne.Najdłużej badania, które były prowadzonebyły na pantoprazolu przez dziesięć latobserwacji, gdzie nie odnotowano istotnychdziałań niepożądanych.W badaniach najdłuższych, które trwałypiętnaście lat u pacjentów z ciężkąpostacią chorób kwasozależnych przewodu pokarmowegopraktycznie nie stwierdzono takich działań niepożądanych,które byłyby niebezpieczne dla zdrowia.Natomiast i stanowiły zagrożenie dlapacjentów, miały zazwyczaj charakter łagodny iprzemijający.W związku z czym, pomimotego, że leki są bezpieczne, wiemy,że są skuteczne w dalszymciągu nie mamy skutecznego postępowania zchorobą refluksową przełyku, tak abyśmymy i nasi pacjenci byli wpełni zadowoleni.

Jaka jest rzeczywistość?Rzeczywistość jest coraz gorsza, ponieważmimo tego, iż w naszej świadomościmamy gdzieś tam zakodowane, żenależy leki te przepisywać w najniższejdawce i przez jak najkrótszyokres czasu odpowiednio do choroby, którąleczymy, niestety tego nie wykonujemy.Wiemy wszyscy, że od latinhibitory pompy protonowej są nadużywane.Wykorzystywanie ich w praktyce całyczas rośnie, a zwłaszcza wprowadzenie ichdo sprzedaży bez recepty spowodowałogwałtowny wzrost sprzedaży tych leków, któresą stosowane bardzo często wnieuzasadnionych przypadkach.Na brytyjskiej populacji oceniano naokresie 2000-2018 spożycie inhibitorów pompy protonowej.Oceniono, że wzrosło ono odwadzieścia procent w tym czasie, alesamo wykorzystanie inhibitorów wzrosło odwieście pięćdziesiąt siedem procent.To jest ogromna populacja pacjentów,która przyjmuje stale leki hamujące wydzielanieżołądkowe, co również nie jestbez znaczenia, jeżeli chodzi o konsekwencje.W 2018 roku dziewięć procentpopulacji zrealizowało co najmniej jedną receptęna inhibitor pompy protonowej, aponad czterdzieści procent pacjentów przyjmuje inhibitoryponad pięć lat i mytakże mamy do czynienia z takimi

pacjentami w swojej praktyce.Oczywiście są sytuacje, kiedy leczenieinhibitorem pompy protonowej wymaga długotrwałego, faktyczniedługotrwałego stosowania i tutaj mówimyo miesiącach, a nawet latach.To są szczególne przypadki upacjentów z przełykiem Barretta czy wzespołach, które są rzadkimi zespołamiprzebiegającymi z nadmiarem produkcji kwasu.Natomiast zazwyczaj nie ma takiejpotrzeby, nawet w odniesieniu do chorobyrefluksowej, aby tak długo stosowaćinhibitory pompy protonowej.W związku z czym zaczynamywchodzić w błędne koło, zwiększamy dawki,zmniejszamy preparaty, zmieniamy preparaty, podwajamydawki, odstawiamy i wciąż kręcimy sięw tym samym miejscu bezmożliwości wyjścia i uzyskania lepszych efektówleczniczych.

Natomiast wracając jakby też dopierwszego slajdu, w którym pokazywałam, jakróżnorodne czynniki etiologiczne są wodniesieniu do choroby refluksowej przełyku, chciałamWas zwrócić do zaburzeń motorykiprzełyku, gdzie wiemy, że niewydolność spustu,zaburzenia oczyszczania przełyku czy zaburzeniaopróżniania żołądkowego to są zaburzenia, którewystępują w chorobie refluksowej przełyku,mogą do niej predysponować, więc niejest to też nowa wiedza.Stanowią one podłoże choroby refluksowej,mogą być też wtórne do chorobyrefluksowej.Trudno jest ocenić jednoznacznie, jakijest mechanizm pierwotny.Natomiast wiemy, że liczne mechanizmy,zarówno neurologiczne, jak i mięśniowe wpływająna funkcje i dolnego zwieraczaprzełyku i trzonu przełyku, jak isamo opróżnianie żołądkowe.Natomiast jeżeli uznano, zamiast tylkoi wyłącznie skupiać się na hamowaniuwydzielania kwasu, również można byłobypomyśleć o tym, żeby uregulować przyczynowo,czyli zaburzenia motoryczne wtedy naefektywność naszego działania byłaby wyższa. Jeżeli chodzio zaburzenia motoryki górnegoodcinka, to nie tylko choroba refluksowa,ale także wspomniana wcześniej dyspepsjaczynnościowa.Te same podłoże patofizjologiczne, tensam mechanizm leżący u etiologii obutych chorób, natomiast zupełnie innekonsekwencje kliniczne, yhm, choroba refluksowa czy,yhm, dyspepsja czynnościowa.Ehm, natomiast pojawia się innepytanie — czy w tej sytuacjimożemy tak naprawdę leczyć skutecznie?Czy i kiedy intensyfikować leczenie?A także, czy jest faktyczniesens stosowania prokinetyków i kiedy onepowinny być włączone do leczeniau pacjentów z chorobą refluksową, zdyspepsją, z zespołem nakładania, ponieważtak jak wspomniałam wcześniej, trudno jestjednoznacznie powiedzieć, z jakim zaburzeniemmamy do czynienia..Prokinetyki, yhm-- W pewnym sensiezraziliśmy się do nich.Zraziliśmy się pomimo tego, żeskuteczne działanie Cizapridu było, naprawdękorzystne, jeżeli chodzi o oddziaływaniena górny odcinek przewodu pokarmowego, toniestety działania niepożądane ograniczyły jegostosowanie, podobnie jak Metoklopramidu.Natomiast nowy prokinetyk Itopryd, któryjuż wcale nie jest takimnowym lekiem, ponieważ prawie dziesięćlat, yhm, funkcjonuje na naszym rynkufarmaceutycznym, ma inny mechanizm działania.Przede wszystkim jest lekiem bezpiecznym,blokuje uwalnianie dopaminy, hamuje wydzielanie wydzielaniecholinoostrazy, co przekłada się naregulację, ehm, czynności górnego odcinka przewodupokarmowego.

Przede wszystkim w odniesieniu dodolnego zwieracza przełyku, do stymulacji perystaltykii klerensu przełykowego.Yhm, przyspiesza opróżnianie żołądka,a także reguluje pracę odźwiernika, coma znaczenie przy refluksie dwunastniczo-żołądkowym.Itopryd był badany, jeżelichodzi o odniesienie w terapii, doterapii, yhm, choroby refluksowej wmonoterapii.Badania wieloośrodkowe na ponad trzystupacjentach wskazały, że zarówno zgaga, jaki regurgitacje są skuteczne-- skuteczniełagodzone przez stosowanie tego lekuw monoterapii, ale również nie--przy badaniu EKG nie wykazano wpływuna odcinek QT, co stanowio bezpieczeństwie stosowania tego leku.

W innych badaniach, również monoterapiileczenia choroby refluksowej przełyku, wykazano, żejest nie tylko skuteczny włagodzeniu zgagi, ale także innych dolegliwościze spektrum choroby refluksowej, któretowarzyszą tym pacjentom, co również stanowio zmniejszeniu częstości nawrotów choroby.Nie tylko w monoterapii chorobyrefluksowej, ale także w zaburzeniach motoryki,które są związane z dyspepsjączynnościową, także Itopryd jest skuteczny.Potwierdzają to liczne badania randomizowane,które wskazują na to, że zaburzenia,które leżą u podłoża jedneji drugiej choroby de facto taksamo są regulowane przez mechanizmdziałania tego leku.To też pokazuje nam jakbyinną drogę, mianowicie, że połączenie obugrup leków, czyli połączenia lekuprokinetycznego i leku hamującego wydzielania żołądkowego,czyli tych dwóch jakby czynnikówgłównych, które powodują powstawanie choroby refluksowej,ale także mogą sprzyjać powstawaniuinnych dolegliwości, może być skutecznym działaniemdługofalowym.

I w badaniach także wykazano,że takie połączenie, czyli połączenie Itopryduz inhibitorem pompy protonowej, zarównozwiększa skuteczność leczenia, skraca czas leczenia,ale i też zmniejsza częstośćnawrotów, co jest niezmiernie istotne wpraktyce klinicznej.Co więcej, okazuje się, żeItopryd dodany do inhibitora pompy protonowejniezależnie od typu substancjichemicznej jest równie skuteczny.Czy badania były wodniesieniu do pantoprazolu, ezomeprazolu, rabeprazolu czylansoprazolu?W każdej z tych badańw terapii łączonej Itopryd inhibitor pompyprotonowej skuteczność była lepsza niżsamej-- leczenia inhibitorem pompy protonowej.

Taki też element znalazł sięw algorytmie postępowania w chorobie refluksowejw wytycznych dla lekarzy rodziny,które pokazały się w dwa tysiącedziewiętnastym roku, gdzie na jednymz etapów leczenia jest intensyw-- proponowanaintensyfikacja leczenia inhibitorem pompy protonowejz dołączeniem leku prokinetycznego i doraźniew razie potrzeby leków osłonowych.Natomiast ponieważ większość pacjentów jużna własną rękę stosuje lek hamującywydzielanie żołądkowe, można powiedzieć, żeprzychodzą do nas już po wstępnymteście z inhibitorem i dopierowtedy możemy zadecydować dalej, czy leczymypacjenta podwajając dawkę, czy raczejkierujemy go na pogłębienie diagnostyki.

Natomiast samo leczenie choroby refluksowejpoza farmakoterapią to pamiętajmy, że równieżzmiana stylu życia, nie-- którapowinna zawsze towarzyszyć każdemu postępowaniu farmakologicznemu.W tym leki hamujące wydzielanieżołądkowe, czyli inhibitory pompy protonowej, aletakże te, które regulują motorykęprzełyku, żołądka, regulują pracę odźwiernika idoraźnie stosowane na każdym etapieleczenia wyroby medyczne — leki, któredziałają miejscowo i osłonowo.Leczenie choroby refluksowej czy zabiegowe,czy endoskopowe, czy chirurgiczne jest zarezerwowanedla szczególnych pacjentów.Powinni oni być szczegółowo dodiagnozowanii tak przygotowani do zabiegu, żebyten zabieg faktycznie przyniósł imkorzyść, więc należy rozważyć wszystkie zai przeciw kierując takiego pacjentado zabiegu operacyjnego.Obecnie na rynku farmaceutycznym jestzarejestrowany jeden Itopryd, który ma wskazanierejestracyjne w leczeniu choroby refluksowej.Jest to Prokit i teżtutaj jest najdłuższe dozwolone stosowanie zgodniez HPL-em dwanaście tygodni wleczeniu choroby refluksowej w terapii łączonejz inhibitorem pompy protonowej.

Podsumowując, zaburzenia motoryki górnegoodcinka przewodu pokarmowego to jeden zwiększych czynników etiologicznych zarówno chorobyrefluksowej przełyku, jak i dyspepsjiczynnościowej, jak i tych elementów,które tworzą zespoły nakładania, które powodują,że mamy duże trudności diagnostyczne,powod-- związane z niejednoznacznością objawów iprowadzącym do różnych pomyłek diagnostycznych,ponieważ trudno jest zdiagnozować jednoznacznie każdąz tych chorób.Podłoże zaburzeń motoryki jest tosamo, ale inne konsekwencje, z którymimamy do czynienia.Natomiast pomimo tego, że inhibitorypompy protonowej stanowią złoty standard iwiemy, że nie ma innychleków, które są faktycznie skuteczne, jeżelichodzi o opanowanie chorób kwasozależnych,to dodanie prokinetyku w terapii łączonejznacznie zwiększa skuteczność naszego postępowaniaw odniesieniu do choroby refluksowej przełyku,ale także do dyspepsji.Zwłaszcza jeżeli mamy problemy zrozróżnieniem typu dyspepsji, czy są too charakterze dolegliwości EPS czyPDS.W efekcie terapia łączona powoduje,że osiągamy u pacjentów wysokie bezpieczeństwoleczenia, skracamy czas leczenia inhibitorempompy protonowej, unikając również działań niepożądanychtej grupy leków.Szybsze efekty kliniczne, co sięprzekłada na zadowolenie pacjenta, ale takżenasze, poprawę samopoczucia i utrzymaniedobrostanu chorego, poprawę jakości życia, aletakże skuteczna profilaktyka nawrotów chorobyrefluksowej, ponieważ zarówno inhibitor pompy protonowej,jak i lek hamujący wydzielanieżołądkowe mogą być stosowane doraźniew tak zwanym trybie nażądanie tym bardziej, że tutajani pokarm, ani, ani innewarunki nie zaburzają wchłaniania Itoprydu jeślichodzi o zawartość żołądka.Bardzo dziękuję za uwagę.