Zrozumieć NAFLD/MASLD

Dzień dobry państwu.Bardzo serdecznie dziękuję Paniprofesor Grażynie Rydzewskiej za zaproszenie doudziału w konferencji.Jest to dla mnie ogromnyzaszczyt i chciałabym Państwu, przedstawićdzisiaj temat choroby, która wostatnim okresie budzi sporo kontrowersji,odnośnie nomenklatury, ale i teżemocji.Ze względu na publikowane,badania epidemiologiczne pokazujące negatywne skutki tejchoroby.Proszę państwa, początkowo choroba tabyła nieco bagatelizowana, uważana za chorobęzachodnią, dopóki badania epidemiologiczne niepotwierdziły, że dotyczy ona jednej trzeciejpopulacji na świecie i występujewłaściwie w każdym regionie świata, dlategostanowi globalny problem zdrowotny.Chciałam przypomnieć, że w spektrumtej choroby, znajdują się trzystadia stłuszczenia wątroby, stłuszczeniowe zapaleniewątroby i marskość wątroby.Publikacje, pokazujące dane,epidemiologiczne, mrożą krew wżyłach.

Jakie są więc fakty?Średnia częstość występowania choroby naświecie rośnie i obecnie szacuje się,że obejmuje trzydzieści procent pacjentów,a ta najbardziej agresywna postać choroba,którą jest niealkoholowe stłuszczeniowe zapaleniewątroby, przekroczyła pięć procent.Jeśli pod uwagę weźmiemy populacjępacjentów z cukrzycą typu drugiego, tote wartości, jak Państwo widzicie,są jeszcze wyższe.A, udowodniona poprzez wykonaniebiopsji marskość wątroby czy zaawansowane włóknieniew wątrobie dotyczy nawet trzydziestuośmiu procent pacjentów.Na podstawie aktualnych danych epidemiologicznychszacuje się, że do 2045 rokuczęstość występowania cukrzycy wzrośnie naweto ponad pięćdziesiąt procent i równolegleszacuje się wzrost powikłań wątrobowychzarówno NAFLD, jak i NASH wtej chorobie.Choroba pokazuje wyraźną predyspozycję etniczną.Najczęściej chorują Hindusi.Choroba najrzadziej występuje u Afroamerykanów.Wśród czynników ryzyka wymienia sięzespół metaboliczny i jego elementy, przedewszystkim cukrzycę typu drugiego, alerównież nadwagę, otyłość, nadciśnienie, dyslipidemię, insulinooporność.Istnieje predyspozycja genetyczna — pewnepolimorfizmy genetyczne predysponują do znacznej dynamikiwłóknienia i pogarszają rokowanie pacjentów,

ale potwierdzono również obecność polimorfizmów ochronnych.Polimorfizmy te modulują procesymetaboliczne w wątrobie, zarówno przemiany glukozy,jak i lipidów.De novo lipogenezę, akumulację wolnychkwasów tłuszczowych i trójglicerydów.I ta wielkość efektu genetycznegojest wprost proporcjonalna do wskaźnika BMI.A otyłość zmienia ekspresję genetycznąi może nasilać działanie tych polimorfizmówgenetycznych, co pośrednio widać naprzestrzeni lat poprzez równoległe narastanie częstościNAFLD wraz z narastaniem przypadkówotyłości w populacji.

W patogenezie choroby, upodstawy zaburzeń leży nadmierna podaż energiiw pokarmie, której organizm niemoże zutylizować.Nasila to wydzielanie insuliny iobwodową insulinooporność.Prowadzi do zmian na trzech,trzech poziomach: w obrębie tkanki tłuszczowej,systemowego krążenia, no i oczywiściew wątrobie.W obrębie tkanki tłuszczowej insulinoopornośćprowadzi do akumulacji wolnych kwasów tłuszczowych,które generują stan zapalny, powodujązaburzenia wydzielania adipokin, prozapalnych cytokin ita burza cytokinowa w krążeniusystemowym przenosi się na tkanki obwodowe,w tym do wątroby, nasilającstłuszczenie, generując stan zapalny i postępowewłóknienie.

W naturalnej historii NAFLD widzimy,że ogromna większość pacjentów, prezentujeobjawy stłuszczenia wątroby.Część z nich ulega progresjido agresywnej postaci z zapaleniem inastępowym włóknieniem NASH.Wśród pacjentów z NASH istniejedwadzieścia procent osobników bardziej predysponowanych doszybkiej progresji do marskości zpełnoobjawowymi, z pełnoobjawowymi cechami niewydolności wątroby.Na każdym etapie włóknienia wątrobyod NASH poprzez marskość wątroby istniejepodwyższone ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego.Należy pamiętać, że aż jednatrzecia raka pierwotnego wątroby pojawia sięu pacjentów bez podłoża marskości.NASH predysponuje i zwiększa śmiertelnośćpacjentów nie tylko z powodów wątrobowych,ale również i przede wszystkimz powodów sercowo-naczyniowych, nowotworzenia, nie tylkozresztą w wątrobie i dopierona trzecim miejscu z powodu powikłańwątrobowych.Więc w dzisiejszej dobie przyjmujesię, że pierwszym i głównym powodemrozwoju raka pierwotnego wątroby są

zaburzenia metaboliczne, do których należy zarównoNAFLD, jak i inne zaburzeniazwiązane z dysfunkcją metaboliczną.Widać to również w zmianieetiologii HCC na świecie.Proszę państwa, aktualne ryzyko wNASH jest podobne jak przy infekcjachwirusami hepatotropowymi. jednak NASH tonie tylko ryzyko nowotworzenia, bo daneze stu dziewięćdziesięciu pięciu krajówna przestrzeni prawie trzydziestu lat wskazująponad dwukrotny wzrost częstości występowaniawyrównanej marskości wątroby i w tymsamym okresie prawie trzykrotny wzrostniewyrównanej marskości wątroby.Natomiast standaryzowane pod względem wiekuwspółczynniki zgonów pokazują, że w NASHnie ma tendencji spadkowej wporównaniu do innych czynników etiologicznych marskościwątroby.

Przez długi czas pomimo niesatysfakcjonującychterminów określających tę chorobę, również kryteriówrozpoznania, niewiele się działo wtym względzie.Również nie było satysfakcji zprowadzonych badań poszukujących właściwego leku dowalki z chorobą.Dopiero te alarmujące dane epidemiologiczne,pokazujące negatywne skutki choroby w dwatysiące dwudziestym roku zapoczątkowały dyskusjehepatologów prowadzące do zmiany nazwy chorobyi aktualnie w bieżącym rokuustaliły ostateczną nazwę stłuszczeniowej choroby wątrobyzwiązaną związanej z dysfunkcją metaboliczną.Do roku dwa tysiące dwudziestegorozpoznawało się tę chorobę poprzez wykluczenieinnych czynników stłuszczenia wątroby, wtym spożycia alkoholu.Nie brano pod uwagę cechdysfunkcji metabolicznej, a do potwierdzenia rozpoznaniaNASH trzeba było wykonywać biopsjęwątroby.

Od roku dwa tysiące dwudziestegostosuje się pozytywne kryteria rozpoznania choroby,potwierdzając elementy dysfunkcji metabolicznej, cojest obowiązkiem rozpoznania w tej chwili.Nie wyklucza się pacjentów, którzyspożywają nieco więcej alkoholu i niema również obowiązku wykonania biopsjiwątroby do rozpoznania tej choroby.Stłuszczenie wątroby można potwierdzićprostymi badaniami obrazowymi, jak chociażby ultrasonografią.Jeśli mamy stłuszczenie wątroby, nadwagęlub otyłość u pacjenta rozpoznajemy MASLD.Jeśli mamy u pacjenta zcukrzycą typu drugiego stłuszczenie wątroby potwierdzonew badaniu obrazowym, rozpoznajemy MASLD.Jeśli mamy stłuszczenie wątroby u

pacjenta z prawidłową masą ciała, wtedypotrzebny jest jeden dodatkowy czynnik,przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka metaboliczny,jak chociażby zaburzenia glikemii, dyslipidemiaczy nadciśnienie tętnicze po to, żebyrozpoznać MASLD.Co ważne, proszę Państwa, równieżw wywiadzie te zaburzenia przy aktualniewyrównanych parametrach ze względu naskuteczność leczenia pozwalają na postawienie takiegorozpoznania.

Pod parasolem stłuszczeniowej choroby wątrobykryje się kilka podgrup.Tutaj Państwo widzicie, pojawiła sięnowa podgrupa MET-ALD.To są pacjenci z dysfunkcjąmetaboliczną, spożywający nieco więcej alkoholu.W zależności od płci szacujesię tygodniowe lub dobowe dawki.Pojawiła się też podgrupa specyficznegostłuszczenia, zależnego na przykład od przyjmowanychleków, uwarunkowań genetycznych, mutacji jakw chorobie Wilsona czy różnych innychprzyczyn, jak chociażby infekcji wirusemhepatotropowym, celiakii czy zaburzeń odżywiania.

Proszę Państwa, należy podkreślić, żewieloletnia cukrzyca typu drugiego obok otyłościjest najważniejszym predyktorem zawansowanego włóknieniai zawansowanej MASLD.Proszę państwa, stąd również aktualizacjawytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego, które wbieżącym roku opublikowały, opublikowały swojewytyczne przypominające nie tylko metody diagnozowaniacukrzycy, które jednak się tutajnie zmieniły, ale wskazujące na rekomendacjebadań przesiewowych w kierunku cukrzycyjuż u dorosłych.W trzydziestym piątym roku życiapo raz pierwszy albo nieco wcześnieju młodych dorosłych, wtedy, kiedyprezentują oni objawy nadwagi czy otyłościi mają dodatkowo przynajmniej jedenczynnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu drugiego.Ten screening powtarzamy co trzylata.

Wszystkie cztery towarzystwa amerykańskie hepatologiczne,diabetologiczne, gastroenterologiczne i endokrynologiczne są zgodne,że powinno wprowadzić się powszechnyscreening w kierunku MASLD u pacjentówz cukrzycą typu drugiego wstanie przedcukrzycowym i u tych pacjentówz cukrzycą typu pierwszego, którzyprezentują objawy otyłości.Jak więc prowadzić badania screeningowe?Badania przesiewowe.Tu rekomenduje się bezwzględnie testynieinwazyjne, bo badania pokazały, że korelująone z obrazem histopatologicznym wątroby.Lepszy jest do nich dostępi to jest istotny postęp wdiagnostyce i badaniach przesiewowych wcelu szybszego dostępu do skuteczniejszego leczeniai wcześniejszego potwierdzenia powikłań zawansowanejchoroby wątroby.Narzędziem preferowanym jest test FIB4, oparty na prostych i łatwodostępnych parametrach, jak wiek, aktywność,aminotransferaz i liczba płytek po to,żeby wykluczyć zaawansowane włóknienie wątroby.Jeśli wartość tego testu wynosijeden i trzy dziesiąte i powyżej,wskazuje to na ryzyko zaawansowanegowłóknienia i nakazuje rozszerzenie diagnostyki ododatkowe testy potwierdzające stadium zaawansowaniachoroby, mianowicie badania elastograficzne, w tymfibroscan czy elastografię metodą rezonansumagnetycznego, która jest bardziej obiektywna, alemniej dostępna i oczywiście testyserologiczne potwierdzające obecność markerów włóknienia.Bieżące rekomendacje amerykańskie również wskazują

na korzyści z zastosowania testu FIB4 już na etapie podstawowejopieki zdrowotnej, gdzie test, jeśli jestTowartość poniżej jeden i trzydziesiąte, powtarzany jest jako test screeningowyco jeden do trzy lat,w zależności od współistnienia dodatkowych czynnikówmetabolicznych ryzyka.A jeśli jest to wartośćwysoka, należy rozszerzyć diagnostykę.Można to zrobić już wobrębie POZ'u lub skierować pacjenta doopieki specjalistycznej.

Jakie są możliwości terapii?No tutaj proszę państwa, głównynacisk kładzie się na modyfikację stylużycia i diety, zwiększenie aktywnościfizycznej, chociaż u pacjentów z patologicznąotyłością bardzo dobre efekty teżw-w skazuje terapia chirurgii bariatrycznej.Postępowanie w MASLD skierowane jestna główny element dysfunkcji metabolicznej.Tutaj modyfikuje się w zależnościod potrzeb i takie to leczeniei postępowanie, bo trudno mówićo leczeniu, poprzez modyfikację stylu życiai diety i równolegle prowadzisię leczenie hepatotropowe, prowadzące do zmniejszeniazapalenia włóknienia i dysfunkcji wątrobypo to, żeby zapobiegać rozwojowi pełnoobjawowejmarskości wraz z jej powikłaniami.Należy podkreślić, że w chwiliobecnej nie ma zatwierdzonych leków doleczenia NASH, zarówno przez amerykańskie,jak i europejskie towarzystwa naukowe iagencje leków.

Nasza farmakoterapia skierowana jest nadodatkowe czynniki metaboliczne, które współistnieją upacjentów z MASLD.Potwierdzone dobre i skuteczne działanieu pacjentów z NASH bez cukrzycyi bez cech marskości mawitamina E w dużych dawkach, aleu części pacjentów istnieje niepokójodnośnie ryzyka udaru krwotocznego czy rozwojuraka prostaty u pacjentów powyżejpięćdziesiątego roku życia.Jest duży panel leków dowyboru, bardzo skutecznych u pacjentów zcukrzycą i otyłością.Stosuje się leki hepatoprotekcyjne, jakoleki wspomagające.Tutaj najwięcej badań potwierdzających zasadnośćleczenia dotyczy kwasu ursodeoksycholowego.Również swój udział odgrywają lekimodyfikujące mikrobiom jelitowy, które stabilizują równieżbarierę, barierę jelitową.

Bardzo dużo ekscytacji budzą noweleki przeciwcukrzycowe, które poza poprawą funkcjiwątroby proszę Państwa, mają bardzokorzystny efekt kardio-metaboliczny, ale również wykazująwpływ na inne objawy dysfunkcjimetabolicznej.Obniżają ciśnienie krwi, redukują liczbęhospitalizacji związanych z powikłaniami choroby.Ostatnio opublikowane dane odnośnie nowegoleku, który jest agonistą trzech receptorówretatrutydu pokazują, że również podgrupapacjentów z NAFLD przy wysokich dawkachtego leku stosowanych przez czterdzieściosiem tygodni, wykazywała całkowitą rezolucję stłuszczeniawątroby, mierzoną obniżeniem zawartości tłuszczóww wątrobie poniżej pięciu procent.

Statyny mają udokumentowane korzystne działaniew zaburzeniach metabolicznych już od dawna,ale nawet połowa pacjentów nieotrzymuje żadnego leku obniżającego cholesterol, zewzględu na obawę ryzyka ciężkiegouszkodzenia wątroby.Kolejne publikacje potwierdzają, że takieryzyko występuje rzadko i nie madowodów na to, że podwyższoneaktywności aminotransferazy alaninowej są wiarygodnym wskaźnikiempodwyższonego ryzyka takiego uszkodzenia.Również eksperci kardiolodzy wskazują, żeMAFLD z dyslipidemią należy leczyć statynamiw zależności od aktywności aminotransferaz,ich wysokości.Leczymy, wybieramy statyny przy niższychwartościach.Ezetymib przy ALAT przekraczającym trzykrotnośćgórnej granicy normy.Ważne jest monitorowanie tej aktywnościco cztery sześć tygodni.Z leków hepatotropowych potencjał terapeutycznyw tej chorobie potwierdzono dla leczeniakwasem ursodeoksycholem, bo prowadzi ondo obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu ifrakcji LDL.Modyfikuje, obniża parametry glikemiczne wsposób istotny i prowadzi do redukcjiaktywności enzymów wątrobowych.Nie ma jednak wpływu namodyfikację obrazu histopatologicznego czy cechy antropometryczneu pacjentów.

Prewencja HCC zależnego od MASLDopiera się na intensyfikacji postępowania wewczesnym stadium choroby i nadzorzeu pacjentów z podwyższonym ryzykiem.Hemoprewencja obniżająca ryzyko rozwoju tegoraka została potwierdzona dla statyn, aspirynyi metforminy, stosowanych w odpowiednimczasie przez odpowiednich w odpowiednich dawkachprzez odpowiednio długi okres.W rekomendacjach ekspertów zarówno europejskich,

jak i amerykańskich jeszcze raz podkreślamkonieczność screeningu przy użyciu testównieinwazyjnych nawet u pacjentów, screeningu wkierunku zaawansowanego włóknienia wątroby, nawetu pacjentów z prawidłową aktywnością transaminaz.Ponieważ terapii dedykowanej NASH niema, ostrożnie sugeruje się korzyści płynącez agonistów receptory-- z agonistówreceptora GIP.I proszę Państwa, w perspektywiekontynuje w badaniach klinicznych ocenę leków,które dają duże nadzieje poprawysytuacji również w zakresie obrazu histopatologicznegow wątrobie, są to czterywymienione tutaj grupy leków.Część badań zakończono ze względuna niesatysfakcjonujące efekty i wydaje się,że przyszłość należy do terapiikombinowanej, skierowanej na wszystkie potencjalne elementydysfunkcji metabolicznej, które prezentuje danypacjent.

W podsumowaniu należy podkreślić, żeNAFLD, MASLD jest globalnym problemem zdrowotnym,bo zwiększa śmiertelność i zachorowalnośćnie tylko w związku z dysfunkcjąwątroby.Preferuje się więc testy nieinwazyjnedo szeroko zakrojonych badań przesiewowych wcelu identyfikacji pacjentów ze zwiększonymryzykiem progresji do zaawansowanego włóknienia.Ponieważ nie ma farmakoterapii dedykowanejtej chorobie, główny nacisk kładzie sięna poprawę jakości żywności ipromowanie zdrowego trybu życia, żeby zahamować,przynajmniej jeśli nie odwrócić negatywneskutki tej choroby.Bardzo dziękuję za uwagę.