Leczenie reumatoidalnego i łuszczycowego zapalenia stawów. Kiedy, czym i jak długo?

Kiedy, czym i jak długo?Otóż są to choroby, którenależą do chorób przewlekłych i bardzoczęsto jest tak, że pacjentsię pyta, jak długo dany lekpowinien przyjmować, kiedy mówię, żechoroba będzie do końca życia.Jak każdą chorobę przewlekłą, tąchorobę powinno się leczyć.Jako przykład zawsze daję leczenie,

chociażby cukrzycy rozpoznaniej czy nadciśnienia tętniczego.I kiedy?Zaraz po ustaleniu, rozpoznaniu.Stąd mamy taki duży problemi tak strasznie walczymy jako grupareumatologów, żeby te choroby jaknajszybciej do nas trafiały.Bo każdy lek, nawet najtańszy,jeżeli zastosujemy go wcześnie, będzie rzeczywiścielekiem skutecznym.No i to taka podstawa.To jest przede wszystkim wczesnerozpoznanie i leczenie i nowoczesne, skuteczneterapie zgodnie ze strategią treatto target.Co to jest strategia treatto target?To jest jak najwczesniejsze włączenieleczenia.Takie dostosowywanie leków i modyfikowanieleków, dawek leków, rodzaju leków, żebyjak najszybciej u pacjenta osiągnąćremisję.Remisja to nie jest wyleczenie,bo mamy chorobę przewlekłą, a tojest zatrzymanie dalszego postępu chorobylub u osób, u których siętej remisji nie udaje uzyskać,to jest niska aktywność choroby, czyliżeby ta chorobę, spowolnić jejjak gdyby dalszy przebieg.To jest taki standard leczeniawszystkich naszych chorób.

Nie we wszystkich mamy takiemożliwości terapeutyczne, jak w przypadku reumatoidalnegozapalenia stawów czy łuszczycowego, aletu akurat tak.Jeżeli popatrzymy na historię, torzeczywiście tutaj ta historia jest bardzodługa, ale jak gdyby takinajwiększy postęp to jest wejście doterapii już w tysiąc dziewięćsetosiemdziesiątym roku metotreksatu, czyli mamy gona rynku w tej chwiliprawie stosujemy od czterdzieściu kilku lat,kiedy początkowe dawki były dużomniejsze niż te, które w tejchwili stosujemy.W latach dziewięćdziesiątych weszły lekibiologiczne i to była rewolucja dlapacjentów, u których nie mogliśmyuzyskać skutecznego leczenia zastosując metotreksat, apóźniej jak gdyby udokumentowano, żejeszcze najważniejszym tym w tym wszystkimpoza lekami, to jest oczywiściejak najwcześniejsze włączenie agresywnego i skutecznegoleczenia.W latach dwa tysiące trzynaście,dwa tysiące piętnaście pojawiła się nowagrupa leków określanych jako celowanesyntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby, takzwane inhibitory kinaz janusowych, czyliJAK kinaz.

No i w związku zpowyższym zmieniły nam się również kryteriarozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów.Wszystkie choroby, które mamy wtej chwili, ich rozpoznanie polega nasumowaniu punktów, których mamy.Bierzemy pod uwagę objawy kliniczne,zmiany w badaniach laboratoryjnych i wniektórych chorobach również zmiany wbadaniach obrazowych.W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawówbadania obrazowe tutaj zostały całkowicie wycofane.W starych kryteriach były równieżbadania rentgenowskie.I proszę zwrócić uwagę, jeżelimamy pacjentkę, która ma zajęty tylkojeden staw, bardzo młoda osoba—tutaj widać na tym zdjęciu— tojeżeli ma ten jeden staw,to jest punktowane na jeden punkt.Ale jeżeli ma czynnik reumatoidalnyi nie ma czynnika reumatoidalnego iprzeciwciał anty CCP to jestzero punktów i ma CRP podwyższonelub BP podwyższone jest jedenpunkt, a objawy trwają powyżej sześciutygodni, to mamy trzy punktyi nie rozpoznajemy reumatoidalnego zapalenia stawów.Ale jeżeli ta pacjentka jużma przeciwciała anty CCP i-i-i toproszę zwrócić uwagę jeden punktplus dwa punkty to jest trzypunkty i mamy pięć punktów,czyli prawdopodobieństwo, że jest to reumatoidalnezapalenie stawów jest dużo większe.Jeżeli dojdzie do zajęcia dwóchstawów, to praktycznie biorąc pacjentka mabankowe reumatoidalne zapalenie stawów, mimoże te dwa stawy mogą byćzupełnie bagatelizowane na samym początkui to nam pozwala na bardzowczesne wykrycie tego rozpoznania.Okno terapeutyczne, czyli moment, wktórym najlepiej włączyć leczenie, jeżeli chodzio reumatoidalne zapalenie stawów.To jest dwanaście tygodni, czyli

trzy miesiące od pierwszych objawów.Czyli pojawi się obrzęk stawu,to mamy na to trzy miesiące,żeby włączyć właściwe leczenie.Dlaczego?Dlatego, że jeżeli mamy tylkozaburzenia immunologiczne, a manifestacja kliniczna jestnikła, czyli na przykład obrzęktylko jednego stawu, to wyhamowanie tychzaburzeń immunologicznych powoduje, że praktyczniebiorąc pacjent ma szansę na popierwsze większą skuteczność zastosowanego leczenia,po drugie na dłuższe utrzymanie tejskuteczności, po trzecie na zatrzymanienieodwracalnych zmian, które mogą dojść wukładzie ruchu, jak również tychschorzeń współistniejących, o których ja tutajmówiłam i co za tymidzie w tej chwili mamy, mówimyw tej chwili już oprzedklinicznym łuszczycowym zapaleniu stawów.Mówimy o przedklinicznym reumatoidalnym zapaleniustawów i nawet mówimy o przedklinicznymtoczniowo-reumato układowym, czyli o takichstanach, w których jeszcze klinicznie niewidzimy typowych cech choroby, ajuż dochodzi do zaburzeń immunologicznych iprocesu zapalnego.Już w tej chwili sąprowadzone badania interwencje, jeżeli chodzi oreumatoidalne zapalenie stawów farmakologiczne, któremogą zapobiegać rozwojowi w ogóle tejchoroby.I dlaczego tak to jestważne?

Dlatego, że po pierwsze tachoroba dotyczy układu ruchu i powodujecałkowite inwalidztwo.Proszę zwrócić uwagę takimi rękaminie jesteśmy w stanie nic zrobić.Bardzo często jeszcze dochodziło dozerwania ścięgien, zginaczy.Deformacja bardzo duża, nie mówiąco dolegliwościach bólowych, które doprowadziły dotakiej deformacji.Ale jeżeli mamy tak zniszczonestawy, to żadne leczenie nie jestnam w stanie odwrócić tegoprocesu, do którego już doprowadziliśmy, niemówiąc o wielkości schorzeń współistniejących,którzy nasi pacjenci już w tymczasie mają i ta fazaprzedkliniczna to rzeczywiście to są wpływczynników środowiskowych.Między innymi tutaj właśnie mówiłamo zmianach jamy ustnej.Pojawiają się autoprzeciwciała i wmomencie, kiedy pacjent z autoprzeciwciałami mabóle stawów, to jest totraktowane jako czynnik ryzyka rozwoju reumatoidalnegozapalenia stawów.I w tym momencie jużsą różnego typu próby stosowania.Bardzo dużo one się pokazująstosowania leczenia, które mogłoby zapobiegać rozwojowitej choroby i w tejchwili już są udokumentowane, że niektórez tych prób są bardzoskuteczne.Nie mamy jeszcze rekomendacji, żebyna tym etapie leczyć, ale mamyrekomendacje takie, żeby leczyć wcześnie.Czyli pacjent z obrzękiem pojedynczegostawu już powinien być do naskierowany, żebyśmy mogli przeprowadzić diagnostykęróżnicową.No i to, co jestistotne, że pacjent powinien mieć leczenieprzez całe, przez całe życie,w związku z czym jest bardzoistotne, żeby pacjent miał bardzoduży dobór leków, bo te lekimożemy wtedy indywidualnie dobierać równieżdo czasu, do schorzeń współistniejących, doprzeciwwskazań ich stosowania, tak abyprzez całe życie mogliśmy u pacjentaabsolutnie utrzymać skuteczne leczenie, takaby pacjent był sprawny.W tej chwili to sięjuż zdarza, bo spotykamy pacjentów podziesięciu, piętnastu latach i japatrząc na ręce nie jestem wstanie zdefiniować, czy pacjent machorobę rzeczywiście, bo ten proces zostałzatrzymany bardzo wcześnie.

Jakie grupy leków stosujemy?Oczywiście stosujemy klasyczne syntetyczne lekimodyfikujące przebieg choroby. Do tych leków klasycznych,- tu już pani profesorteż wspomniała, część tych leków równieżstosowane są w przypadku łuszczycowegozapalenia stawów.Mamy biologiczne i biopodobne lekimodyfikujące przebieg choroby.Mamy właśnie docelowane syntetyczne lekimodyfikujące przebieg choroby, jako leczenie uzupełniająceglikokortykosteroidy, nie sterydowe leki przeciwwi--przeciwzapalnei leki przeciwbólowe, aczkolwiek bardzo wtej chwili mar-marginalnie.W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawówstosujemy glikokortykosteroidy i niesterydowe leki przeciwzapalne,a w przypadku łuszczycowego zapaleniastawów są przeciwwskazane stosowanie glikokortykosteroidów ogólniei można je stosować główniemiejscowo w przypadku chociażby obrze-obrzegu pojedynczegostawu, a jeżeli już ogólnieto na krótko, w wyjątkowych sytuacjachkiedy pacjent jest dramatycznie zaostrzonybardzo krótko.Nie ma przewlekłego leczenia glikokortykosteroidami,ani reumatoidalnego zapalenia stawów, ani łuszczycowegozapalenia stawów.I rekomendacje, które w tejchwili mamy, jeżeli chodzi o EuropejskąLigę Reumatologiczną.To jest le-ylem, lekiem pierwszegorzutu na, że leczenie powinno byćnatychmiast po ustaleniu rozpoznania .Uważa się, że tą dawką,którą my stosujemy duże dawki metotreksatuto jest dawka docelowa dwadzieścia,dwadzieścia pięć miligramów i ta dawkapowinna być osiągnięta w ciągusześciu tygodni, nie zwiększa się tejdawki bardzo stopniowo.My z reguły startujemy oddawki piętnaście miligramów raz w tygodniu,i dochodzimy właśnie wciągu sześciu tygodni, tak żeby pacjentjak najszybciej wyhamować ten proceszapalny.Nadal stos, zrekomendowana jest takzwana terapia pomostowa, czyli zastosowanie małychdawek glikokortykosteroidów.Co to znaczy małe dawkiglikokortykosteroidów?To jest poniżej siedmiu miligramaprednizonu.Nie przekracza się absolutnie sześciumiesięcy, natomiast rekomenduje się, żeby wciągu trzech miesięcy te lekiodstawia-- te glikokortykosteroidy odstawiać.Nie ma w tej chwilistosowania latami glikokortykosteroidów i stosowanie tychleków w tak długim okresieczasu tylko działa ze szkodą dlapacjenta.No i oczywiście, -skutecznośćmetotreksatu i innych leków powinna byćoceniana w momencie, kiedy odstawiamyglikokortykosteroidy.Stąd jest tak ważne, żebyśmywiedzieli, czy pacjenta, pacjentowi stosować innemetody leczenia w momencie, kiedypacjent już nie jest na glikokortykosteroidach,bo to będzie panu, panupacjentowi zmniejszało jak gdyby te objawy,które są oceniane przy skutecznościleczenia.Leczenie-- skuteczność leczenia oceniamy potrzech miesiącach i po sześciu miesiącachpacjent już, czyli po pół

roku powinien osiągnąć remisję lub przynajmniejniską aktywność choroby.Jeżeli nie, natychmiast powinniśmy zmienićleczenie, chyba że występują złe czynnikirokownicze, a tymi złymi czynnikamirokowniczymi u pacjenta z reumatoidalnym zapaleniemstawów to jest duża liczbastawów zajętych.To jest wysokie wartości OB,wysokie wartości CRP, młody wiek itaki pacjent powinien praktycznie biorącpo tym nieskuteczności pierwszego leczenia jużprzechodzić na terapię biologiczną lubcelowanymi, syntetycznymi lekami mo-modyfikujących przebieg choroby.Jeżeli nie ma tych złychczynników rokowniczych, możemy starać się ozastosowanie drugiego leku klasycznego,modyfikującego przebieg choroby, jak jest, jakimjest leflunomid najczęściej lub sulfasalazyna,która najczęściej ze względu na słabąsiłę działania jest w leczeniuskojarzonym, z metotreksatem lub hydroksychlorochina.

Też w tej chwili niestaramy się stosować chlorochiny, która jeststarszym preparatem, daje większe objawówniepożądanych, natomiast sama hydroksychlorochina jest zasłaba, żeby stosować w przypadkureumatoidalnego zapalenia stawów.W naszej populacji uChińczyków, gdzie jest inny metabolizm, tahydroksychlorochina w monoterapii jest skuteczna.Tutaj stosujemy tylko w terapiiskojarzonej z metotreksatem.Również możemy wystartować z zastosowanieminnego leku niż metotreksat od początku,w momencie, kiedy są ewidentneprzeciwwskazania do stosowania metotreksatu, ale proszęmi wierzyć, tych przeciwwskazań jestcoraz mniej.Jak w miarę czasu wiemy,co ten metotreksat jest w staniepacjentowi pomóc.Jeżeli nie, oczywiście przechodzimy dodrugiej fazy, czyli stosujemy inne leki.Wybór jest zależny od pacjentai schorzeń współistniejących, tak żeby jakgdyby profil skuteczności i bezpieczeństwabył jak największy.I te zmiany dokonujemy tak,żeby u pacjenta przez całe życieutrzymać skuteczną śter-, skuteczną terapię.Nie odstawiamy w tej chwilimamy też taką możliwość w programachlekowych leków.Natomiast rekomendacja jest taka, żejeżeli u pacjenta osiągamy stabilną remisję,czyli przez cały rok upacjenta jest bardzo dobrze, jest remisja,to w tym momencie możemyrozrzedzić odstępy w podawaniu leku.Czyli przykładowo, jeżeli lek biologicznyjest podawany raz na cztery tygodnie,możemy próbować raz na sześćtygodni, raz na dwa miesiące, takżeby utrzymać cały czas pacjentaw bardzo dobrej kondycji, a jednocześnieta częstość podawania leku niebyła taka jak, zgodnie zewskazaniami, w charakterystyce produktuleczniczego.

I objawy niepożądane po glikokortykosteroidach.Bardzo dużo w tej chwilijest publikacji, że niestety długotrwałe stosowanieglikokortykosteroidów uśmierca naszych pacjentów.Stare dane, które wiedzieliśmy, żepowodują osteoporozę, zaćmę, cukrzycę, otyłość.Już o tym wszyscy wiemy,ale główne, obawy i główneobjawy niepożądane wynikające z długotrwałejglikokortykosteroidy terapii to jest przede wszystkimwiele, zwielokrotnienie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych,udarów, zawałów, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.Każdy miligram, każdy dzień, -każdy rok, każdy miesiąc, w tejchwili nawet okazało się, żew najnowszej publikacji każdy miesiąc stosowaniaglikokortykosteroidów zwię-zwiększa o kilka procentryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.Jak również, zwielokrotnione jestryzyko powikłań i infekcji, zakażeń, którewymagają hospitalizacji, chociażby zgonu ztego powodu.W związku z powyższym wreumatoidalnym zapaleniu stawów, ale w większościnaszych chorób stosujemy wszystkie inneleki tak aby zminimalizować dawki glikokortykosteroidów.Takich schorzeniach, których jeszcze niemamy dobrych leków, żeby w ogóleje odstawić albo w przypadkureumatoidalnego zapalenia stawów deadline jest trzymiesięczny.I proszę zwrócić uwagę, tojest taka ostatnia też publikacja.Jakie dawki, przyczyniają się- towyszło właśnie w takiej analizie równieżw przypadku zak-- pandemii,którą myśmy wszyscy doświadczyli.Covid-19, gdzie jedynym czynnikiem zwiększającymryzyko zgonu i zakażenia w przebieguzakażenia Covid to były glikokortykosteroidystosowane w dawce powyżej dziesięciu miligramówu naszych chorych.Dawka powyżej dziesięciu miligramów zwiększanam dwukrotnie ryzyko zakażeń, które wymagająhospitalizacji i oczywiście zgonu.Dawka poniżej lub równe tojest siedem i pół procent.Więc proszę zwrócić uwagę, tonie jest też nie jest dawkabezpieczna.Nie mówiąc o tym, żerównież glikokortykosteroidy zwiększają ryzyko reaktywacji zakażeniagruźlicą, o czym się jużw tej chwili nie myśli, agruźlica jest nadal wyzwaniem dużym,jeżeli chodzi o Polskę.

No i jeżeli chodzi odziałanie niepożądane, to oczywiście metotreksat wszyscysię boimy.To są wzrosty aminotransferaz towzrosty aminotransferaz występują tylko wtedy, kiedypacjent na dzień dobry matą wątrobę uszkodzoną.A takim najczęstszym uszkodzeniem tejwątroby to jest oczywiście albo nadużywaniealkoholu, albo coś, co sięw tej chwili dość często spotyka,czyli tak zwana niealkoholowa stłuszczeniowachoroba wątroby.Per se niezależna choroba oprocesie zapalnym, gdzie wątroba rzeczywiście jestuszkodzona, gdzie przy zastosowaniu metotreksatumożna obserwować zwyżki aminotransferaz.Ale jeżeli te aminotransferazy nieprzekraczają trzech, trzech czy razy powyżejgórnej wartości normy, nie jestto powodem do tego, żeby metotreksatodstawiać.Bardzo często obserwujemy taką ewaluację,że te czasami są podwyższone, czasamimniejsze.Nie oceniamy konieczności odstawienia metotreksatuprzy oznaczaniu GGTP czy oznaczaniu bilirubiny,bilirubina powyżej dwóch górnej granicynormy.To jest powód do odstawienia.Natomiast głównie opieramy się naoznaczeniu aminotransferaz.No i oczywiście bardzo częstosą objawy ze strony przewodu pokarmowego.Moja, moja ta-- takt leczeniapacjentów, jeżeli chodzi o objawy ze

strony przewodu pokarmowego w tychmałych dawkach one są obserwowane, alebardzo często wynikają również zulotki, którą pacjenci przeczytają.Bardzo się boją, dlatego, żew ulotce są te wszystkie objawyzdefiniowane przy dużych dawkach, którestosuje się w onkologii.Bardzo często zlecam, jeżeli wformie doustnej pacjentce po prostu wieczoremdawkę, żeby przyjmowała przedpójściem spać.I w momencie, kiedy idziespać, nie myśli, co ten metotreksatmoże złego zrobić.W związku z tym, żeta tolerancja jest dużo lepsza, natomiastmogą występować owrzodzenia i zapaleniejamy ustnej u części pacjentów przytych małych dawkach.Natomiast najczęściej obserwowaliśmy rzeczywiście masywneowrzodzenia w momencie, gdy pacjent pomyliłdawkowanie i stosował metotreksat codzienniezamiast raz w tygodniu, a toabsolutnie zwiększało dawkę i toksycznośćtego stosowania metotreksatu.Rzadziej obserwuje się niedokrwistość, rzadziejleukopenię, rzadziej trombocytopenię.Natomiast rzeczywiście te objawy sąrzadsze.Te objawy również się zmniejszająw sytuacji, kiedy pacjent stosuje suplementacjękwasu foliowego.O tym trzeba pamiętać.Tej, tą suplementacji nie stosujesię za dużo, dlatego, że zaduże dawki kwasu foliowego zmniejszająskuteczność metotreksatu.Wystarczy pięć miligramów przy mniejszychdawkach metotreksatu, a piętnaście miligramów przywiększych dawkach jeden raz wtygodniu i nie częściej.Dlatego, że wtedy to, torównież poprawia tolerancję metotreksatu i tolerancjęmetotreksatu.Również jest poprawiona, kiedy uczęści pacjentów z formy doustnej przejdziemyna formę podskórną, praktycznie mówiąc,niwelują się objawy niepożądane z przewodupokarmowego.Mało tego, możemy sobie pozwolićna mniejsze zastosowanie dawek metotreksatu, dlatego,że od piętnastu miligramów metotreksatuwzwyż i ze względu na większąbiodostępność, metotreksat podskórny osiąga większestężenie niż metotreksat doustny.Przykładowo dawka dwadzieścia miligramów metotreksatupodskórnego odpowiada dawce dwadzieścia pięć miligramówdoustnego, co oczywiście poprawia równieżjego tolerancję.

No i jeżeli chodzi ociąże, to dam taką fajną wiadomość.Pani profesor mówiła, że mężczyźninie mogą stosować ostatnio publikacje naEuropejskiej Ligi Reumatologicznej w Mediolanie.Metotreksat działa przez aktywny metabolitpoliglutaminian metotreksatu, który okazało się, żestwierdzono jego stężenie we wszystkichskładowych spermy i okazało, że-- okazałosię, że jego stężenie jestna tyle niskie, że absolutnie niezaburza w żaden sposób anifunkcji spermy, ani ryzyka wad płodu.I w związku z powyższymwykazano, że absolutnie mężczyźni nie musząodstawiać metotreksatu w momencie, kiedyrzeczywiście będą chcieli być ojcami.Co jest dość ważne, dlatego,że mężczyźni się zawsze trudniej dostosowujądo rekomendacji zaleceń lekarskich.I to jest taka dobrawiadomość, w przeciwieństwie do kobiet, żerzeczywiście absolutnie jest konieczność odstawieniametotreksatu w momencie, kiedy kobieta planujeciążę, kiedy jest w ciążyi kiedy i kiedy chce karmić.

No i teraz te dane,te złe dane, jak powiedziałam, metotreksatma złą sławę, natomiast wtej chwili coraz więcej dobrych rzeczywychodzi jeżeli chodzi o metotreksat.Dane z rejestru DAMBio toco pokazywałam, przede wszystkim zawsze baliśmysię choroby zwłóknieniowej płuc.Okazało się, że ta chorobazwłóknieniowa płuc wynika głównie ze złegoleczenia metotreksatu na zwłóknienie płuci na zgony z tego powodu,z powodu nadciśnienia płucnego ipowikłań umierają głównie mężczyźni z aktywnymreumatoidalnym zapaleniem stawów, często palaczyz obecnym czynnikiem reumatoidalnym.Wcale te zmiany w płucachnie występują rzadko, one są stwierdzaneu osiemdziesięciu procent chorych, aleistotnie kliniczne są mniej więcej utrzydziestu procent chorych.Na to w tej chwilizwracamy uwagę mając lek działający antyfibrotycznie.I okazało się, że właśnienieleczony proces zapalny w reumatoidalnym zapaleniustawów powoduje to włóknienie płuc,a metotreksat nie zwiększa ryzyka choróbpłuc.Zastosowanie jego może nam spowodować,że zmniejszy, zmniejszy się ryzyko rozwojutej choroby.To pokazano w wielokrotnych badaniach,w tej chwili jest Zajmującysię rzeczywiście bardzo długim isystematycznym analizą chorych.Kolejne prace poglądowe wykazują, żeabsolutnie metotreksatu nie odstawiamy, jeżeli sąnawet małe zmiany, jeżeli chodzio płuca.Zmiany śródmiąższowe, które są zmianamizapalnymi, absolutnie nie są powodem tego,żeby odstawić metotreksat.To, co się może zdarzyćmetotreksatem to, to zapalenie płuc wynikającez nadwrażliwości i ono jestw pierwszych dwóch miesiącach.To jest nagła duszność, kaszeli wtedy rzeczywiście suchy kaszel.Wtedy pacjentowi trzeba zrobić badania,czy nie jest tego wynikiem ite zmiany się całkowicie wycofująprzy odstawieniu metotreksatu.Natomiast jeżeli coś się pojawiapowyżej dwóch miesięcy, najczęściej są tozmiany, które nie są wynikiemstosowanego metotreksatu. No i kolejna jeszcze jestuszkodzenie wątroby.Wykazano w tej chwili, żew przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów, praktyczniebiorąc możliwość uszkodzenia wątroby, jeżeliona nie jest uszkodzona z innychpowodów, nie istnieje.Inaczej troszeczkę jest w przypadkułuszczycowego zapalenia stawów, gdzie własność bardzoczęsto występuje, to nie alkoholowa,stłuszczeniowa choroba wątroby, która niestety powodujeniszczenie choroby, jest przyczyną bardzoczęsto różnego typu wzrostu aminotransferaz iw elastografii to jest wykazywane.Natomiast tutaj możemy sobie pozwolićna swobodne stosowanie metotreksatu i ryzykozwłóknienia wątroby czy-czy marskości wątrobyjest bardzo nikłe i to jestprzekazane, że w elastografii ryzyko

tych zmian uszkodzenia wątroby u główniechorych z współistniejącą cukrzycą lubze współistnieniem innych schorzeń współistniejących, anie wynikające z samego stosowaniametotreksatu.I kolejna rzecz to jestchoroba nowotworowa.Zawsze się boimy.W tej chwili, praktycznie biorąc,bardzo często stosujemy metotreksat u pacjenta,który jest leczony albo, albojuż po leczeniu choroby nowotworowej.Oczywiście zawsze prosimy o takieupewnienie się.Jeżeli chodzi o onkologa, czymożemy ten metotreksat stosować?Okazało się, że ryzyko rozwojusamej choroby nowotworowej wynikającej z nowejw wyniku stosowania metotreksatu jestbardzo małe, ale to, co jestdla nas najważniejsze ryzyko wznowyprocesu nowotworowego, kiedy chcemy ponownie włączyćmetotreksat, bo pacjent ma leczenie,będzie-- jest na obserwacji onkologicznej, alezaczyna się zaostrzać reumatoidalne zapaleniestawów.To, to ryzyko jest bardzomałe i praktycznie bezkrytyczny, bez żadnychjakichś ryzyka możemy ten metotreksatspokojnie u chorych stosować.

To o czym ja powiedziałam,to są nowe rzeczy, które wychodzą.Okazało się, że metotreksat przezredukcję procesu zapalnego, ale również przezswoiste działanie na blaszkę miażdżycową,na blokowanie wbudowania się cholesterolu wblaszkę miażdżycową powoduje absolutnie zmniejszenieryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, incydentów sercowo-naczyniowych dwadzieściacztery procent hospitalizacji z powoduniewydolności serca o pięćdziesiąt procent, dotego stopnia, że zachęceni tymkardiolodzy próbowali stosować metotreksat u chorychbez schorzeń reumatologicznych, ale tamtakich efektów nie uzyskali, jak unaszych chorych.No i kolejna rzecz tojest oczywiście demencja.Już w tej chwili wiadomo,że prawdopodobnie choroba Alzheimera również mapodłoże autoimmunologiczne.Okazało się, że również stosowaniemetotreksatu przez okres dłuższy niż czterylata zmniejszył-- powodował zmniejszenie ryzykawystąpienia demencji prawie o siedemdziesiąt procent,więc jest to kolejna rzecz,która pokazuje, że ten metotreksat, którymy stosujemy u naszych chorych,ich nie zabija, ale wręcz przeciwnie,daje im szansę na dłuższeżycie i powinniśmy go stosować naprzewlekle.Mało tego, metotreksat jest dołączanydo kolejnych linii leczenia, dlatego, żeudokumentowano, że kolejne linie leczenia,takie jak leczenie biologiczne, praktycznie biorącsilnie działają w połączeniu zmetotreksatem, czyli pacjent osiąga wyższe korzyści.W monoterapii działa tylko tocilizumabz grupy leków biologicznych i inhibitoryjak kinaz.W związku z powyższym stosowaniew monoterapii innych leków daje pacjentowimniejsze korzyści.Rzadziej już w tej chwilistosowana sulfa zalazyna.

W przypadku łuszczycowego zapalenia stawówbardzo, bardzo rzadko, szczególnie jeżeli pacjentma małe zmiany, dlatego, żeon nie wpływa absolutnie na zmianyłuszczycowe, czyli nie poprawia tychzmian, w przeciwieństwie do metotreksatu.Natomiast jeżeli jest mało aktywnyproces zapalny, reumatoidalne zapalenie stawów czyłuszczycowe zapalenie stawów, można próbowaćstosować sulfa zalazynę.Najczęściej objawy dotyczą przewodu pokarmowego.Dawka terapeutyczna uznana w Europieto jest dwa do trzech gramów,czyli stosowanie mniej niż czterechtabletek do sześciu tabletek na dobęabsolutnie nie mija się zcelem, bo to są dawki nieo stężeniu, które nie dajenam, nie da nam szans poprawyu pacjenta.Najczęściej obserwujemy oczywiście leukopenię, noi w przypadku mężczyzn, którzy chcąbyć ojcami, nie zaleca siędlatego, że może być przemijająca oligospermia,co jak gdyby zmniejsza szansena poczęcie.Jeżeli chodzi o ciążę iokres karmienia tutaj może być stosowanaw ciąży jedynie w przypadkubezwzględnej konieczności.Czyli również jest to lek,który możemy potencjalnie troszeczkę stosować.Przenika do mleka matki, alerzeczywiście nie będzie stanowić małej ilości,no i może powodować udzieci u wcześniaków żółtaczkę.Że ingeruje z innymi lekami,może zwiększać wchłanianie digoksyny, czyli zwiększaćich stężenie.Może występować niedobór kwasu foliowego,ale praktycznie biorąc nie wymaga onasuplementacji kwasu foliowego i zrifampycyną zmniejsza stężenie w osoczu.Sulfapirydyny jednego z metabolitów sulfazalazyny.Istnieją doniesienia o supresji szpiku,ale to co obserwuje najczęściej tojest tylko leukopenia.

Leflunomid kolejny lek z klasycznychleków modyfikujących przebieg choroby.Jego możemy stosować w momenciew reumatoidalnym zapaleniu stawów, w momencie,kiedy jest nieskuteczna terapia metotreksatemrównież jest to lek drugiego rzutuw przypadku leczenia łuszczycowego zapaleniastawów.Najczęściej obserwujemy leukopenię, zakażenia, łagodneobjawy.Dawkiowanie jest takie, że sięstosuje tutaj codziennie jedną tabletkę wdawce albo dwadzieścia, albo piętnaście,albo dziesięć miligramów.Natomiast rzecz, na którą trzebarzeczywiście uważać, to jest stosowanie ukobiet w okresach możliwości rozrodczych,dlatego, że aktywny metabolit ma bardzodługi okres półtrwania i zastosowanietego leku może powodować, że poodstawieniu nawet przez dwa latamoże się utrzymywać w organizmie, comoże działać bardzo teratogennie napłód.W związku z powyższym wmomencie, kiedy kobieta chce zajść wciążę, stosowała leflunomid to musinastąpić procedura wypłukania tego leku zrozważeniem stężenia, żeby nie doszłodo uszkodzenia płodu.Również taki problem jest, kiedywystępują jakiekolwiek objawy niepożądane, dlatego, żepo odstawieniu leku nadal tenlek może rozrabiać w organizmie, cowymaga tego wypłukania.Niemniej jednak nadal bardzo modnapozycja.Bardzo w tej chwili dużojest również publikacji o skuteczności winnych chorobach, o działaniu innym.Niemniej jednak jest to lek,który należy brać pod uwagę, bopacjenta trzeba leczyć, tak jak

powiedziałam, w reumatoidalnym zapaleniu stawów jestto lek drugiego rzutu, kiedyjest nieskuteczny metotreksat albo pierwszego rzutu,kiedy metotreksatu nie możemy stosować.I przejdę teraz krótko doleków biologicznych.Zawsze pacjenci się pytają, coto są leki biologiczne, dlaczego biologiczne?Dlatego, że-W momencie, kiedy rozpo--zorientowano się, jaka jest patofizjologia naszychchorób, rozpoznano różne cytokiny czysubstancje, które powodują zapalenie i wykazano,że blokowanie tych wybiórczo konkretnego,konkretnej substancji może zmniejszyć proces zapalny,co okazało się prawdą.W związku z powyższym zmuszonoho-- metodą hodowli komórkowej pewne komórkido tego, żeby produkowały właśnieto jednorodne białko, czyli ten lek,który ma blokować tą cytokinę.I to jest namnażanie komórek,izolacja i produkcja tej substancji aktywnej.Leki biologiczne są białkami, wzwiązku z powyższym mogą być podawanetylko poza jelitowo.W związku z powyższym mamyje w postaci albo wlewów dożylnychcoraz mniej, albo postaci podskórnej.Dawkowanie zależne od preparatów.Takim lekami, które się najczęściej,najszybciej pojawiły to były leki, któreblokują tumor necrosis factor alfa.Jest to cytokina, która mabardzo wysokie stężenie w wielu naszychschorzeniach, zarówno w łuszczycowym zapaleniustawów, jak i w reumatoidalnym zapaleniustawów, również wrzodziejącym zapaleniu tchawicygrubego czy chociażby zapaleniu błony naczyniowejoka.I blokowanie tej cytokiny stosujesię do tej pory w tychwszystkich schorzeniach i mamy tutajjak gdyby pięć leków z tejgrupy, przy czym certolizumab takjak już Pani profesor powiedziała, możemystosować u kobiet w ciążyi bardzo często pacjentki, które sąw wieku rozrodczym, które informująnas, że chcą zajść w ciążę,przestawiamy na certolizumab na czaschęci zajścia w ciążę i pomomencie, kiedy urodzi się dzieckoprzestanie być okres karmienia, możemy wracaćdo leku pierwotnego tak, żebypacjentka nie miała zaostrzenia choroby wokresie ciąży.

Leki biopodobne to są leki,które również są lekami takimi jakte leki oryginalne, ale wmomencie, kiedy przechodzi ochrona patentowa produkowanajest dużo tańsze te terapiei nazywane są wtedy lekami biopodobnymi.No i leki biologiczne oinnych mechanizmach działania, które stosujemy główniew reumatoidalnym zapaleniu stawów.Tocilizumab blokuje nam interleukinę szóstą,abatacel blokuje nam drogę pobudzenia limfocytyT, a rituksymab blokuje namlimfocyty CD20.No i jeżeli, jeżeli patrzymyna objawy niepożądane tych leków, tonajczęściej z praktycznego punktu widzeniato są infekcje górnych dróg oddechowych.Z tym się trzeba liczyć,że pacjenci mogą mieć częściej infekcjedróg oddechowych.To jest najczęściej w przypadkuinhibitorów akinaz są to infekcje półpaścowe,ale w populacji polskiej sąniezwykle rzadkie, obserwowane raczej w populacjijapońskiej.Oczywiście reaktywacja gruźlicy, jeżeli chodzio inhibitory TNF alfa, to byłpoczątek stosowania w Polsce, kiedyrzeczywiście był wysiew masywny gruźlicy nawetpozapłucnej.Po zastosowaniu inhibitorów TNF alfatumor nekrozalfa jest fizjologicznie działającym substancją,która powodowała jak gdyby powstawaniezespołów pierwotnych i utrzymanie jako zespółpierwotnych płucach tych fragmentów tychkrętków, prątków przepraszam.Natomiast stosowanie odwrotnie powodowało, żeczęsto ta otoczka się rozpuszczała idochodziło do siebie utajone gruźlicy.Stąd jak gdyby ten przesiewkwantriferon to, co pani profesor teżwskazywała, jest absolutnie wykonywane ileczenie profilaktyczne gruźlicy.Kiedy się okazane, jeżeli jestkwantriferon dodatni jest konieczne przed włączeniemtych terapii.To co jest również istotneto, to niektóre leki, tak jakto tocilizumab może powodować zapalenieuchyłkowo, uchyłkowatych jelit, więc jeżeli pacjentma jakieś problemy to trzebastosować wyjątkowo, ale jest to lekrównież, który działa w monoterapii,tak jak powiedziałam.Diagnostyka w kierunku gruźlicy powinnabyć wszędzie wykonana.Najmniejsze ryzyko reaktywacji gruźlicy dajenam rituksymab, natomiast wszystkie dają namniestety ryzyko reaktywacji WZW typuB.W związku z powyższym nawetjeżeli pacjent ma antygen HBC, ajest ryzyko reaktywacji, to pacjentpowinien wejść w program lekowy profilaktycznegoleczenia WZW typu B jakoprofilaktyki przed i przez cały okresstosowania leczenia biologicznego.Dotyczy wszystkich leków, dlatego, żeobserwowano dramatycznie piorunujące reaktywacje WZW typuB.Łatwiej jest z WZW typuC, bo bardzo często, jeżeli wykryjemy,pacjent przechodzi leczenie, wraca powyleczeniu i spokojnie możemy włączać.A jeżeli nie ma, niema namnażania się metodą PCR mamyzaświadczenie, że, że pacjent możemieć stosowane to leczenie, to równieżto leczenie stosujemy.Również mamy pacjentów w tejchwili z HIV, którzy są wleczeniu bardzo dobrym i teżmożemy stosować terapię lekami wskazanymi jakobezpieczne w porozumieniu z lekarzemzakaźnikiem.No i tutaj czym sięróżnią te leki biologiczne inhibitorów akinaz?

Przede wszystkim inhibitorzy akinaz sątabletkami, mają formę doustną.Są to substancje, które blokująnam przekaźnictwo wewnątrzkomórkowe, a tym samymblokują wytwarzanie tych cytokin, któremy blokujemy lekami biologicznymi.Dawkują się-- dawkowanie w sposóbdoustny, nie wymagają przechowywania w lodówkach,więc dla pacjentów, którzy mająbardzo krótki okres półtrwania, pacjentki, którechcą zajść w ciążę, wystarczyodstawić krótko czy zabieg operacyjny, czyjakakolwiek inna w zasadzie potygodniu nie ma ich w organizmie.W związku z tym sąpreparatami pod tym kątem bardzo bezpiecznymi.W tej chwili mamy wnaszym portfolio cztery inhibitory akinaz, przy

czym tofacytynib jest zarejestrowany równieżdla i mamy w programie lekowymłuszczycowego zapalenia stawów, natomiast pozostałedwa są dedykowane, tylko występują wprogramie lekowym leczenia reumatoidalnego zapaleniastawów.Ale to nam daje bardzoduże możliwości terapeutyczne.

Jeżeli chodzi o inhibitory akinaz,to oczywiście było dużo zamieszania.Mówiono, że rzeczywiście może zwiększaćryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, ale dotyczy toosób z dużym ryzykiem, anie to.A toczący się proces zapalny,tak jak nieleczone reumatoidalne zapalenie stawówczy łuszczycowe, to ryzyko namzwielokrotnia.Troszeczkę się rozgadałam.No tu chciałam również powiedzieć,że możemy dobierać te leki wzależności od tego, czy sąchore nerki, czy są, czy jestchora wątroba i czy osobastarsza lub nie.Profil bezpieczeństwa.Ale to co jest nadrzędneto to, o czym mówią namrekomendacje EULAR-owskie jeżeli chodzi oleczenie reumatoidalnego zapalenia stawów, że pacjencinasi, ponieważ mają chorobę przewlekłą,wymagają dostępu do leków o różnychmechanizmach działania, bo chorują dokońca życia i przez całe życiepacjent będzie wymagał takiego stosowania.

Tu wrócę jeszcze raz doryzyka poważnych zakażeń.Proszę zwrócić uwagę, że dużedawki glikokortykosteroidów to są największe ryzykobardzo ciężkich zakażeń.Łuszczycowe zapalenie stawów bardzo krótko.To jest ta faza przedobjawowa,o czym ja mówiłam.Podobne leki pani profesor jużwszystko wymieniała.One się pokrywają.My mamy inhibitory akinaz, oczym ja już mówiłam.Wielodyscyplinarność tej choroby polega natym, że praktycznie biorąc pacjent złuszczycowym zapaleniem stawów może miećzajęte wszystkie narządy i układy wynikającez zapalenia, nawet nie samej,samej łuszczycy, tylko tego, tego zapalenia.W związku z powyższym toleczenie powinno być interdyscyplinarne.

W związku z powyższym zpanią profesor się spotykamy bardzo często,a w rekomendacjach, podobnie jakw innych dobieramy w zależności jakajest manifestacja pacjent może miećzapalenie przyczepów ścięgnistych palców i wzależności od tego dobór lekujest dobrany indywidualnie.To jest taki jak gdybymozaika leków, które wybieramy dedykowane, uszytena miarę dla pacjenta.Proszę zwrócić uwagę tutaj jestbardzo ładny schemacik pokazany.W zależności od tego czypacjent ma zapalenie przyczepów ścięgnistych, zapaleniepalców, czy ma postać osiową,czy ma postać obwodową, czy mazajęte paznokcie.Do tego dobieramy lek, któryby działał na wszystkie rzeczy, któreu pacjenta występują.To, co jest również istotne,jeżeli jest wpustniająca zapalna choroba jelit,to możemy stosować w tejchwili inhibitory akinaz praktycznie biorąc iinhibitory TNF alfa dlatego, żeinne leki mogą powodować zaostrzenie nieswoistejzapalnej choroby jelit.To samo dotyczy zapalenia błonynaczyniowej oka, gdzie są ograniczone leczenia.Natomiast z kolei jeżeli pacjentma inne schorzenia to dobieramy terapięszytą na miarę, czyli inneleki wybieramy.

No i tak to wyglądaw tej chwili.Grupę leków, które mamy zarejestrowane,zarekomendowane nie mamy w Polsce wtej chwili tylko apremilastu natomiastpraktycznie biorąc wszystko udało nam sięwszystko co, co, co jest,co jest możliwość zastosowania w Polscestosować.I staramy się tych naszychpacjentów bardzo szeroko i szybko leczyć.I ja państwa zachęcam dokierowania do nas.Jesteśmy otwarci i zapraszamy.Nawet jeżeli państwo skierują niewłaściwąosobę, to przynajmniej spokojnie ona wrócii wie, że póki conie ma zapalnej choroby reumatycznej.Dziękuję bardzo za uwagę.