Wyszukaj w publikacjach
Rozmowa z lek. Krzysztofem Domką, doktorantem w Zakładzie Immunologii Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej Polskiej Akademii Nauk
– Fundacja na rzecz Nauki Polskiej opublikowała zestawienie 100 najbardziej utalentowanych młodych naukowców z Polski, którzy nie ukończyli jeszcze 30. roku życia. Wyróżnione osoby są laureatami programu START, którego misją jest wspieranie wybitnych badaczy na początku ich kariery naukowej oraz motywowanie ich do dalszego rozwoju. W konkursie pod uwagę brany jest dorobek naukowy kandydatów, potwierdzony m.in. patentami lub publikacjami w renomowanych czasopismach naukowych, zarówno krajowych, jak i zagranicznych. Pan znalazł się w gronie docenionych naukowców. Jakie dokonania badawcze nagrodziła kapituła?
Jako członek zespołu zajmującego się immunologią ostrej białaczki limfoblastycznej prowadzę badania nad podtypem określanym jako Ph+ B-ALL, czyli ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Filadelfia – postacią wysokiego ryzyka, szczególnie u dorosłych pacjentów, u których często dochodzi do nawrotów choroby mimo leczenia celowanego. Wykazaliśmy, że pacjenci z tym podtypem choroby znacznie częściej wykazują ekspresję białka CD20 niż chorzy z innymi postaciami B-ALL, co w praktyce oznacza, że częściej kwalifikują się do leczenia z użyciem przeciwciał anty-CD20, takich jak rytuksymab. Jednocześnie standardem terapii w tej grupie chorych jest codzienne stosowanie doustnych inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI). Przeanalizowaliśmy więc zależności między tymi lekami a przeciwciałami, oceniając, jak różne TKI wpływają na poziom CD20 oraz funkcje układu odpornościowego, które odpowiadają za skuteczność immunoterapii. Wśród badanych leków, inhibitor nowej generacji - asciminib - wyróżniał się najkorzystniejszym profilem w połączeniu z rytuksymabem. Ponieważ jest on już dopuszczony do leczenia innej choroby - przewlekłej białaczki szpikowej - jego zastosowanie w terapii Ph+ B-ALL może być potencjalnie łatwiejsze do wdrożenia. Choć wyniki te wymagają dalszego potwierdzenia w badaniach klinicznych, już teraz wskazują kierunki, które w przyszłości mogą przyczynić się do udoskonalenia terapii i poprawy rokowań u pacjentów z Ph+ B-ALL. Wnoszą także nową wiedzę na temat interakcji między lekami celowanymi a immunoterapią w tej wymagającej postaci białaczki. Otrzymanie stypendium START to dla mnie sygnał, że praca, którą wykonuję, została zauważona i doceniona przez środowisko naukowe. To ogromna motywacja do dalszego rozwoju. Choć stypendium nie jest przeznaczone bezpośrednio na badania, daje mi bardzo potrzebną elastyczność - pozwala ograniczyć inne zobowiązania i bardziej skupić się na nauce. Dzięki temu mogę z większym spokojem planować kolejne publikacje, rozwijać współpracę międzynarodową i przygotować się do ubiegania się o kolejne granty. Przede wszystkim jednak daje mi możliwość pełnego skupienia się na realizacji projektu badawczego, którego jestem kierownikiem – grantu PRELUDIUM finansowanego przez Narodowe Centrum Nauki.
– Jaki projekt badawczy pan obecnie realizuje?
W ramach grantu PRELUDIUM prowadzę badania nad biologią Ph+ B-ALL, koncentrując się na mechanizmach oporności na leki skierowane przeciwko CD20. Celem jest zrozumienie regulacji tego antygenu, który stanowi kluczowy cel immunoterapii nowotworów z limfocytów B. Większość dotychczasowych badań nad CD20 koncentrowała się na przewlekłej białaczce limfocytowej i chłoniakach natomiast w ostrej białaczce limfoblastycznej wiedza w tym zakresie pozostaje ograniczona. Lepsze poznanie mechanizmów regulacji CD20 w tej chorobie może w przyszłości umożliwić zwiększenie skuteczności leków ukierunkowanych na ten antygen – zarówno poprzez opracowanie nowych leków, jak i wykorzystanie już dostępnych i dobrze przebadanych cząsteczek, zatwierdzonych w innych jednostkach chorobowych. W ramach współpracy z dr Michałem Šmidą z CEITEC w Brnie przeprowadzam eksperymenty z wykorzystaniem całogenomowej biblioteki CRISPR/Cas9, obejmującej ponad 19 tysięcy genów. Technologia ta pozwala na systematyczne „wyłączanie” poszczególnych genów, by ocenić, jak ich brak wpływa na leczenie. Celem jest znalezienie mechanizmów, które umożliwiają komórkom białaczkowym ucieczkę przed działaniem terapii celowanych. W ten sposób chcę lepiej zrozumieć mechanizmy oporności w Ph+ B-ALL i wskazać nowe punkty uchwytu dla skuteczniejszych terapii.
– Czy może pan opowiedzieć o przełomowym momencie w swoich badaniach?
W ramach mojego projektu doktorskiego, który rozpocząłem jeszcze podczas studiów medycznych, zajmuję się badaniem interakcji między inhibitorami kinaz tyrozynowych (TKI) a skutecznością terapii przeciwciałami anty-CD20 u pacjentów z Ph+ B-ALL. W oparciu o dane kliniczne oraz testy funkcjonalne przeprowadzone zarówno in vitro, jak i ex vivo na liniach komórkowych i materiałach od pacjentów, wykazałem, że różne TKI – zarówno klasyczne, jak i nowsze – w odmienny sposób wpływają na kluczowe mechanizmy efektorowe immunoterapii, takie jak fagocytoza, cytotoksyczność zależna od przeciwciał oraz cytotoksyczność zależna od dopełniacza. Na podstawie uzyskanych wyników zaproponowałem asciminib jako lek o najbardziej korzystnym profilu w połączeniu z przeciwciałami anty-CD20, mogący w przyszłości stanowić lepszą opcję terapeutyczną dla tej grupy pacjentów. Moje badania wypełniają istotną lukę wiedzy w leczeniu tej trudnej grupy pacjentów. Wyniki te były prezentowane na prestiżowych międzynarodowych konferencjach, np. Amerykańskiego Towarzystwa Badań nad Nowotworami w Nowym Orleanie oraz Europejskiego Stowarzyszenia Hematologii (EHA) we Frankfurcie w 2023 roku, gdzie miałem zaszczyt wygłosić wystąpienie.
– Jakie opinie zebrał pan od ekspertów na temat prowadzonych badań?
Dotychczasowe wyniki spotkały się z dużym zainteresowaniem środowiska hematologicznego. Zaproszono mnie do przedstawienia ich w formie wystąpienia podczas konferencji Europejskiego Stowarzyszenia Hematologii w 2023 r., co odebrałem jako ważne wyróżnienie i potwierdzenie znaczenia prowadzonych badań. Eksperci podkreślają, że mój projekt porusza istotny problem kliniczny, który pojawia się w leczeniu pacjentów Ph+ B-ALL oraz wnosi nowe spojrzenie na interakcje między lekami celowanymi a immunoterapią. Od początku współpracuję z doświadczonymi klinicystami z ośrodków hematologicznych, którzy nie tylko wspierają moje badania merytorycznie i dostarczają materiał do analiz, ale też wiążą z ich wynikami konkretne nadzieje w kontekście opracowania skuteczniejszych protokołów terapeutycznych w przyszłości. Jeśli uzyskane obserwacje zostaną potwierdzone w badaniach klinicznych, możliwe będzie ich praktyczne wykorzystanie – np. przy wyborze sekwencji leczenia lub identyfikacji pacjentów, którzy najbardziej skorzystają z terapii anty-CD20. Mając świadomość, jak wiele czasu zajmuje wprowadzenie wyników badań przedklinicznych do praktyki klinicznej, staram się koncentrować na podejściu opartym na repozycjonowaniu leków – czyli tam, gdzie to możliwe, wykorzystuję cząsteczki już zatwierdzone i dobrze przebadane w innych wskazaniach. Taka strategia może znacząco skrócić drogę od odkrycia do realnego zastosowania u pacjentów.
– Jakie są pana dalsze plany naukowe?
Oprócz prac w ramach grantu PRELUDIUM, planuję kontynuację badań nad nowotworami hematologicznymi, zwłaszcza tymi rzadkimi i trudnymi. To właśnie w tych przypadkach lekarze często muszą podejmować decyzje przy ograniczonej liczbie danych i niewielkiej dostępnej wiedzy o samej biologii choroby. Mam nadzieję, że uda się wskazać konkretne geny i szlaki, które regulują ekspresję CD20 w komórkach Ph+ B-ALL i wpływają na skuteczność immunoterapii. Taka wiedza może pozwolić lepiej określić, u których pacjentów terapia przeciwko CD20 ma szansę przynieść realną korzyść, a także jak ją modyfikować, by zwiększyć jej skuteczność. Liczę też na to, że wyniki moich badań staną się punktem wyjścia do dalszych projektów - zarówno podstawowych, jak i klinicznych - które pozwolą lepiej zrozumieć oporność na leczenie w tej grupie pacjentów.
– Jakie wyzwania stoją dziś przed młodymi naukowcami w Polsce i jakie zmiany mogłyby ułatwić im rozwój kariery naukowej?
Myślę, że największym wyzwaniem jest niestabilność finansowa, która zniechęca wielu zdolnych młodych ludzi do kontynuowania kariery naukowej. Bardzo często wybierają oni pracę w firmach lub wyjeżdżają za granicę – nie z braku pasji do nauki, ale dlatego, że trudno im sobie pozwolić na życie w niepewności, bez długoterminowego finansowania. Wynagrodzenia w nauce nie nadążają za inflacją, a możliwości zatrudnienia są często doraźne i krótkoterminowe, zwłaszcza na wczesnym etapie kariery.
Drugim dużym problemem są realne koszty prowadzenia badań, które stale rosną – szczególnie w obliczu utrzymującej się wysokiej inflacji. Młodzi naukowcy, którzy samodzielnie realizują projekty, muszą mierzyć się z bardzo dużymi wydatkami na odczynniki, sprzęt laboratoryjny i materiały zużywalne, od których naliczany jest pełny 23% podatek VAT. Przy ograniczonych budżetach oznacza to konieczność rezygnacji z części analiz, outsourcingu lub innowacyjnych technik, które mogłyby przyspieszyć badania.
Uważam, że Polska powinna inwestować znacznie więcej w naukę – nie tylko w infrastrukturę, ale przede wszystkim w ludzi. Mamy ogromny potencjał, tylko musimy stworzyć warunki, by młodzi badacze chcieli go rozwijać tutaj, a nie szukać alternatyw gdzie indziej.
