Od czego zależy skuteczność miejscowych NLPZ? Porównanie preparatów diklofenaku i etofenamatu.

Rola miejscowych NLPZ w praktyce klinicznej

Miejscowe niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) znajdują zastosowanie zarówno w leczeniu bólu ostrego (nadwyrężeniach, skręceniach) jak i przewlekłego  (zwyrodnieniowej chorobie stawów) [1]. Zgodnie z wytycznymi NICE (The National Institute for Health and Care Excellence, Narodowy Instytut Zdrowia i Doskonałości Klinicznej w Anglii i Walii) miejscowe NLPZ i/lub paracetamol powinny zostać włączone u pacjentów ze zwyrodnieniową chorobą stawów w pierwszej kolejności, przed doustnymi NLPZ, selektywnymi inhibitorami COX-2 czy opioidami [2].

Skuteczność i bezpieczeństwo miejscowych NLPZ

NLPZ stosowane miejscowo osiągają w miejscu docelowym stężenie pozwalające na uzyskanie efektu terapeutycznego, jednocześnie zachowując niskie stężenie we krwi. Tym samym pozwalają na uniknięcie potencjalnych systemowych działań niepożądanych [1,3]. W przypadku diklofenaku, stosowany miejscowo osiąga 0.4–2.2% maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu ze stosowaniem doustnego diklofenaku [3].

Kilka randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych potwierdziło, że kliniczna skuteczność stosowanych miejscowo preparatów diklofenaku i ibuprofenu jest porównywalna z ich doustnymi odpowiednikami, a cechują się lepszą tolerancją i profilem bezpieczeństwa [4]. Stosowane miejscowo preparaty diklofenaku (w tym w formule żelowej) wykazały wyższą skuteczność od placebo i porównywalną do doustnego diklofenaku u pacjentów z bólem kolan w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów, a dodatkowo rzadziej powodowały dolegliwości ze strony układu pokarmowego [5]. 

Przeprowadzone badania sugerują, że w porównaniu z lekami doustnymi, miejscowe NLPZ wykazują mniejsze ryzyko związane z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, nerek i układu sercowo-naczyniowego [4]. W trzech badaniach obserwacyjnych ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego, ostrego uszkodzenia nerek i objawowych wrzodów trawiennych nie było istotnie wyższe u pacjentów stosujących miejscowe NLPZ w porównaniu z populacją osób nieprzyjmujących NLPZ [4]. Przegląd systematyczny Cochrane bardziej zachowawczo podaje, że przewlekłe stosowanie miejscowych NLPZ jest związane z niskim ryzykiem wystąpienia krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, natomiast dane dotyczące niewydolności serca czy nerek są jeszcze niewystarczające [1].

Od czego zależy skuteczność NLPZ stosowanych miejscowo?

Poszczególne niesteroidowe leki przeciwzapalne cechuje różna siła hamowania cyklooksygenaz. W badaniach in vitro na krwi zdrowych ochotników wykazano, że diklofenak najsilniej hamował COX-2 w porównaniu z ketoprofenem, indometacyną i flurbiprofenem [6].

Oprócz siły hamowania COX-2 przez dany lek, na jego skuteczność wpływa także stężenie osiągane w miejscu docelowym [1]. Odpowiadają za to trzy procesy [7]:

• penetracja - ruch substancji z zewnętrznej powierzchni skóry do naskórka,
• przenikanie przez skórę (wchłanianie) - przenikanie substancji między poszczególnymi różniącymi się strukturalnie i funkcjonalnie warstwami,
• retencja - zatrzymywanie substancji w skórze, pozwalające na jej dalsze, stałe uwalnianie.

Nasilenie wyżej opisanych procesów różni się pomiędzy poszczególnymi preparatami [1]. Wynika to z charakterystyki fizykochemicznej samej substancji aktywnej, jaki i z postaci farmaceutycznej preparatu oraz zastosowanego stężenia [1, 6, 7]. Stosowane miejscowo NLPZ występują w formie m.in. maści, żeli, kremów, plastrów i sprayów [1]. Badania sugerują, że żele, spraye czy mikroemulsje wykazują lepsze zdolności wchłaniania niż kremy [1]. Również masa cząsteczkowa i lipofilność stosowanej substancji aktywnej wpływa na stopień jej przenikania i stężenie w miejscu docelowym [6]. W części preparatów stosuje się substancje pomocnicze modyfikujące właściwości bariery skórnej i tym samym wspierające penetrację substancji aktywnej do skóry [1,7]. Sugeruje się, że może ona również zwiększać się w przypadku zastosowania substancji aktywnych w postaci proleków - estrów [7].

Porównanie przenikania i retencji diklofenaku i etofenamatu [7]

Opis badania

W niedawno opublikowanym badaniu porównywano przenikanie i retencję preparatów w formie żelu zawierających odpowiednio 2,32% diklofenaku dietyloamoniowego (1 preparat - Voltaren Max - DIC) i 5 lub 10% etofenamatu (4 preparaty: Flogoprofen - 5% ETF-F, Reumon - 5% ETF-R, Traumon - 10% ETF-T, Difortan - 10% ETF-D). Podczas badania preparaty aplikowano na fragmenty ludzkiej skóry umieszczone w komorach dyfuzyjnych Franza. Następnie w 4 punktach czasowych (6, 12, 18, 24 h po podaniu) pobierano próbkę płynu akceptorowego w celu oceny przenikania przezskórnego. Aby ocenić retencję, po 24h usunięto pozostałości preparatu na powierzchni skóry, tkankę przemyto wodą i dokładnie oczyszczono wacikami. Obszar dyfuzji o powierzchni 1cm² wycięto. Próbki ekstrahowano w 32°C przez 12 godzin. Ekstrakt został przefiltrowany i przeanalizowany za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).

W celu porównania preparatów użyto złożonego parametru Wskaźnik Względnej Miejscowej Aktywności Przeciwzapalnej (ang. Index of Relative Anti-inflammatory Activity, IRTAA), na który składa się:

• przenikanie/retencja DIC lub ETF/FLU przez skórę,
• względna siła działania leku oparta na 50% hamowaniu COX-2.

Wnioski

Preparat diklofenaku dostarczył średnio 2,7 razy więcej substancji aktywnej niż 5% ETF-R i porównywalne ilości do 10% ETF-T i 10% ETF-D. 5% ETF-F dostarczył średnio 2,6 razy więcej leku niż preparat diklofenaku. Warto zwrócić uwagę, że może to nie wynikać z właściwości samych substancji czynnych, a z użytych substancji pomocniczych, które działają jako wzmacniacze penetracji. Chociaż wywołują one korzystny wpływ na stężenie leku w miejscu docelowym, mogą też zwiększać ryzyko działań niepożądanych np. podrażnień skóry. Ze względu na znacznie większą względną siłę działania diklofenaku, Wskaźnik Względnej Miejscowej Aktywności Przeciwzapalnej (IRTAA) przezskórnego przenikania dla żelu z diklofenakiem był znacząco wyższy niż dla żeli z etofenamatem - 667, 94, 345 i 294 razy, co może sugerować wyższą bioaktywność tego preparatu.

Średnio, ilości leku, które uległy retencji w skórze, były 2,8, 2,4 i 3,5 razy większe dla ETF-F 5%, ETF-T 10% i ETF-D 10%, w odniesieniu do preparatu z diklofenakiem. Wyniki dla diklofenaku i  ETF-R 5% były porównywalne. IRTAA retencji żelu diklofenaku był istotnie wyższy niż preparatów etofenamatu - 208, 88, 105 i 72 razy, co wskazuje na zdolność tego produktu do tworzenia rezerwuaru w skórze oraz późniejszego długotrwałego uwalniania do leżących poniżej tkanek.

Podsumowanie

Jak wynika z przeglądu literatury, miejscowe NLPZ są lekami o korzystniejszym profilu bezpieczeństwa niż ich formy doustne, z zachowaniem podobnej skuteczności [1,3,4,5]. Skuteczność leku wynika nie tylko z jego siły działania, ale także stężenia osiąganego w miejscu docelowym, wynikającego z:

• budowy substancji aktywnej (lipofilności, masy cząsteczkowej) [6],
• stężenia substancji aktywnej [6],
• postaci farmaceutycznej preparatu [1],
• zastosowania substancji pomocniczych wzmacniających penetrację do skóry [1,7].

Badanie Kopecna et al., 2021 sugeruje, że preparat w formie żelu z diklofenakiem dietyloamoniowym o stężeniu 2,32% posiada korzystne właściwości w zakresie bioaktywności i długotrwałego uwalniania do tkanek [7].

Takim produktem jest Voltaren MAX. Substancja pomocnicza użyta w Voltaren MAX, alkohol oleinowy, jest czynnikiem wzmacniającym przenikanie [8]. Z uwagi na długą retencję i stopniowe uwalnianie do miejsca docelowego, żel działa przeciwbólowo aż do 12h [8]. Ze względu na wodno-alkoholowe podłoże Voltaren MAX wykazuje również działanie kojące i chłodzące [8].

Voltaren MAX może być stosowanym u pacjentów z:

• pourazowymi stanami zapalnymi ścięgien, więzadeł, mięśni i stawów (np. powstałych wskutek skręceń, nadwyrężeń lub stłuczeń),
• ograniczonymi stanami zapalnymi tkanek miękkich,
• bólami pleców,
• ograniczonymi i łagodnymi postaciami. choroby zwyrodnieniowej stawów.

Referencje

1. S. Derry et al. Topical analgesics for acute and chronic pain in adults – an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2017; 5: CD008609.
2. National Clinical Guideline Centre (UK). “Osteoarthritis: Care and Management in Adults.” NICE 2014 (aktualizacja grudzień 2020)
3. M.L. McPherson et al. Topical NSAID Formulations. Pain Medicine 2013; 14: 35-39
4. C. Zeng et al. Relative efficacy and safety of topical non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials and observational studies. Br J Sports Med 2018;52:642–650.
5. SP. Stanos et al. Topical Therapies in the Management of Chronic Pain. Postgrad Med. 2013 Jul;125(4 Suppl 1):25-33.
6. T.Komatsu. Comparison of the efficacy and skin permeability of topical NSAID preparations used in Europe. Eur J Pharm Sci 2012; 47 (5): 890–895.
7. M. Kopecna. Transdermal Permeation and Skin Retention of Diclofenac and Etofenamate/Flufenamic Acid From Over-the-Counter Pain Relief Products. Pharm Sci. 2021 Jun;110(6):2517-2523.
8. Charakterystyka produktu leczniczego Voltaren MAX.

PM-PL-VOLT-22-00002