Metformina jako potencjalna terapia przeciwstarzeniowa – wnioski z przeglądu badań

Analiza opublikowana na łamach czasopisma „Aging” potwierdza wpływ metforminy na biologiczne mechanizmy starzenia. Choć dane dotyczące aktywacji enzymu AMPK i spowolnienia wieku epigenetycznego są obiecujące, wciąż brakuje twardych dowodów na skuteczność leku u pacjentów bez zaburzeń metabolicznych oraz wytycznych co do optymalnego dawkowania.

Zespół badawczy z Hamad Bin Khalifa University w Katarze przeprowadził obszerną analizę dostępnych prób klinicznych, badań obserwacyjnych oraz eksperymentów na modelach komórkowych i zwierzęcych. Głównym celem było prześledzenie wpływu metforminy na 12 kluczowych procesów związanych ze starzeniem organizmu. Wśród nich znalazły się między innymi dysfunkcje mitochondriów, przewlekły stan zapalny oraz modyfikacje epigenetyczne.

Na poziomie komórkowym lek wywołuje aktywację enzymu AMPK. Prowadzi to bezpośrednio do zahamowania szlaku mTOR, który odpowiada za stymulację wzrostu komórek. Równolegle metformina nasila procesy autofagii, co znacznie usprawnia eliminację uszkodzonych struktur wewnątrzkomórkowych.

Oprócz tego substancja ingeruje w mechanizmy epigenetyczne. Ogranicza nieprawidłową metylację DNA, modyfikuje białka histonowe i wpływa na ekspresję niekodującego RNA. W badaniach z udziałem ludzi stosowanie leku wiązało się z wolniejszym wzrostem wieku epigenetycznego. 

Sama poprawa parametrów laboratoryjnych nie gwarantuje automatycznie dłuższego zachowania sprawności klinicznej przez pacjenta.

– podkreślają badacze. 

Po podaniu doustnym metformina kumuluje się w przewodzie pokarmowym, gdzie aktywnie modyfikuje skład mikrobiomu. Skutkuje to zwiększoną syntezą krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Związki te wykazują silne właściwości przeciwzapalne, uszczelniają barierę jelitową, a także uwrażliwiają tkanki obwodowe na działanie insuliny. Zjawisko to stanowi ważne uzupełnienie klasycznego mechanizmu działania leku, opierającego się na hamowaniu wątrobowej glukoneogenezy.

Wyniki eksperymentów na modelach zwierzęcych dostarczają intrygujących wniosków. Podawanie metforminy wydłużało czas życia nicieni oraz myszy. U makaków krabożernych zaobserwowano natomiast redukcję wskaźników biologicznego starzenia w obrębie wybranych tkanek.

W przypadku ludzi dysponujemy głównie danymi z badań obserwacyjnych przeprowadzonych w populacji pacjentów z cukrzycą typu 2. Sugerują one, że chorzy leczeni metforminą rzadziej zapadają na schorzenia związane z wiekiem i cechują się niższą śmiertelnością ogólną. Należy jednak zachować ostrożność w interpretacji tych doniesień. Części wyników nie udało się zreplikować w niezależnych ośrodkach, a zdecydowana większość analiz dotyczyła wyłącznie osób z już istniejącymi zaburzeniami metabolicznymi.

Mimo solidnych podstaw molekularnych wciąż nie opracowano wytycznych precyzujących, jaka dawka byłaby optymalna w ewentualnej terapii przeciwstarzeniowej. Medycyna nie zna odpowiedzi na pytania o docelowy wiek rozpoczęcia takiej kuracji ani o optymalny czas jej trwania. Brakuje również twardych dowodów na skuteczność leku u pacjentów całkowicie zdrowych metabolicznie. Trzeba też pamiętać o potencjalnych działaniach niepożądanych. Przewlekła farmakoterapia metforminą niesie ryzyko niedoboru witaminy B12, a w rzadkich sytuacjach klinicznych może prowadzić do rozwoju kwasicy mleczanowej.