Od antracyklin do immunoterapii – kardiotoksyczność w onkologii

Postęp onkologii sprawia, że u coraz większej liczby chorych udaje się uzyskać remisję. Jednocześnie rośnie odsetek zgonów sercowo-naczyniowych w tej populacji – często związanych z leczeniem, które uratowało życie. Prężnie rozwijająca się dziedzina, jaką jest kardioonkologia, stara się zrównoważyć te dwie perspektywy: skuteczne leczenie nowotworu i ochronę układu krążenia.

Mechanizmy uszkodzenia serca przez leczenie onkologiczne

Chemioterapia – antracykliny i inne leki

Antracykliny (doksorubicyna, epirubicyna), będące elementem protokołów terapeutycznych m.in. raka piersi, chłoniaka Hodgkina i mięsaków, są klasycznym przykładem kardiotoksyczności typu I – z uszkodzeniem strukturalnym kardiomiocytów, często częściowo nieodwracalnym. Mechanizmy obejmują: 

• stres oksydacyjny, 
• uszkodzenie topoizomerazy IIβ, 
• zaburzenia funkcji mitochondrialnej,
• nasiloną apoptozę komórek mięśnia sercowego. 

Skutkiem jest stopniowy spadek LVEF, który może przejść w jawną niewydolność serca. Ryzyko rośnie wraz z dawką skumulowaną, współistnieniem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, cukrzyca, dyslipidemia, otyłość, choroba wieńcowa) oraz jednoczesną ekspozycją na radioterapię śródpiersia czy inne kardiotoksyczne leki.

Inne cytostatyki również mogą uszkadzać serce:

• cyklofosfamid/ifosfamid (duże dawki) – ostra kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego, tamponada, często w krótkim czasie po wlewie;
• fluoropirymidyny (5-FU, kapecytabina) – typowe są dolegliwości dławicowe i ostre zespoły wieńcowe związane ze skurczem naczyń wieńcowych lub uszkodzeniem śródbłonka.

Terapie celowane

Leki anty-HER2 (trastuzumab, pertuzumab), stosowane głównie w raku piersi, powodują tzw. kardiotoksyczność typu II – z zaburzeniem czynności kardiomiocytów, częściej odwracalnym po przerwaniu leczenia, ale mogącym dekompensować wcześniejsze uszkodzenie antracyklinowe.

Ryzyko rośnie u chorych z wcześniejszą ekspozycją na antracykliny, nadciśnieniem, otyłością oraz wyjściowo obniżoną LVEF. ESC zaleca regularną echokardiografię oraz monitorowanie biomarkerów u chorych wysokiego ryzyka.

Inne terapie celowane również wymagają czujności:

• inhibitory VEGF (bewacizumab) – nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, wydłużenie QT, ostre powikłania naczyniowe;
• inhibitory BCR-ABL (imatinib, nilotinib, dasatinib, ponatinib), BTK (ibrutynib), inne TKI – arytmie, wydłużenie QT, dysfunkcja LV, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

Immunoterapia

Inhibitory punktów kontrolnych (anty-PD-1: niwolumab, pembrolizumab; PD-L1: atezolizumab, durwalumab; CTLA-4: ipilimumab) oraz zaawansowane immunoterapie komórkowe (CAR-T, TIL) otworzyły nowy rozdział w onkologii – i w kardiotoksyczności. Spektrum powikłań obejmuje zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, niewydolność serca, arytmie nad- i komorowe, zaburzenia przewodnictwa, a także przyspieszenie miażdżycy i ostre zespoły wieńcowe.

Radioterapia obejmująca serce

Radioterapia śródpiersia, stosowana przede wszystkim w raku piersi i chłoniaku Hodgkina, prowadzi do przewlekłego uszkodzenia mikrokrążenia, przyspieszenia miażdżycy, włóknienia mięśnia sercowego, zastawek i osierdzia, a także zaburzeń przewodnictwa. Ryzyko rośnie wraz z dawką na serce i objętością narządu w polu napromieniania.

Klinicznie może to skutkować: 

• przedwczesną chorobą wieńcową, 
• istotnymi wadami zastawkowymi (szczególnie lewostronnymi), 
• przewlekłym zapaleniem osierdzia,
• niewydolnością serca pojawiającą się po latach od zakończenia terapii.

Ocena ryzyka i prewencja w kardioonkologii?

Stratyfikacja ryzyka przed leczeniem

ESC 2022 rekomenduje ocenę ryzyka CTR-CVT (cancer therapy-related cardiovascular toxicity) u każdego pacjenta przed rozpoczęciem potencjalnie kardiotoksycznego leczenia, z wykorzystaniem narzędzi HFA-ICOS oraz klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

Podstawowe elementy oceny obejmują:

• dokładny wywiad i badanie fizykalne;
• EKG – zalecane u wszystkich chorych rozpoczynających leczenie przeciwnowotworowe, z obligatoryjną konsultacją kardiologiczną w razie istotnych odchyleń;
• profil lipidowy, HbA1c, ocena ciśnienia tętniczego;
• wyjściowa echokardiografia u pacjentów wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, jako punkt odniesienia do dalszego monitorowania;
• w wielu sytuacjach – oznaczenie troponiny i peptydów natriuretycznych (wytyczne podkreślają znaczenie pomiaru wyjściowego, jeśli planujemy monitorowanie tych biomarkerów w trakcie terapii).

Modyfikacja czynników ryzyka

Ryzyko kardiotoksyczności wzrasta istotnie u chorych z wcześniejszą chorobą wieńcową oraz niekontrolowanymi czynnikami ryzyka. Wytyczne podkreślają agresywną kontrolę modyfikowalnych czynników ryzyka (ciśnienie tętnicze, lipidy, cukrzyca, palenie) zgodnie z zaleceniami dotyczącymi prewencji sercowo-naczyniowej.

U większości pacjentów oznacza to:

• utrzymanie ciśnienia <130/80 mmHg (jeśli tolerowane),
• docelowa redukcja LDL zgodnie z kategorią ryzyka,
• optymalna kontrola glikemii (HbA1c zwykle <7%, z indywidualizacją),
• systematyczna zachęta do aktywności fizycznej oraz redukcji masy ciała.

[Motywowanie pacjentów do zmian]

Farmakologiczna kardioprotekcja

W wybranych grupach można rozważać farmakologiczną prewencję kardiotoksyczności (np. ACE-I/ARB, β-blokery) – szczególnie u chorych z wysokim ryzykiem, ale decyzja powinna być podejmowana indywidualnie, najlepiej w porozumieniu ze specjalistą w zakresie kardiologii.

Deksrazoksan zajmuje szczególne miejsce w profilaktyce uszkodzenia serca przez antracykliny. ESC 2022 zaleca rozważenie tego leku u dorosłych pacjentów wysokiego/ bardzo wysokiego ryzyka, u których konieczne jest przekroczenie skumulowanej dawki doksorubicyny ≥250 mg/m² mimo istniejącego ryzyka kardiologicznego. Metaanalizy wskazują na istotną redukcję ryzyka niewydolności serca (około 2,5–4,5-krotnie) bez jednoznacznego pogorszenia wyników onkologicznych.

Rola wysiłku fizycznego i rehabilitacji

Upośledzenie wydolności wysiłkowej po leczeniu onkologicznym jest silnym predyktorem niekorzystnego rokowania. Wytyczne ESC podkreślają, że wiąże się ono z gorszą jakością życia i wyższą śmiertelnością.

Trening fizyczny – odpowiednio dobrany do stanu chorego – może być włączany na różnych etapach ścieżki kardioonkologicznej (prewencja pierwotna, wtórna i trzeciorzędowa) jako element ograniczający niekorzystne skutki leczenia i poprawiający sprawność. W praktyce oznacza to, że należy powinien zachęcać chorych (o ile nie ma przeciwwskazań) do regularnej aktywności aerobowej o umiarkowanej intensywności, a w grupach wyższego ryzyka – rozważać kierowanie do programów rehabilitacji kardiologicznej.

Monitorowanie w trakcie terapii i w obserwacji odległej

Badania obrazowe i biomarkery

Echokardiografia pozostaje metodą pierwszego wyboru do oceny czynności serca u chorych onkologicznych. Wytyczne preferują 3D-LVEF, a tam, gdzie to możliwe – analizę GLS, która pozwala na wykrycie subklinicznej dysfunkcji LV przed spadkiem LVEF.

Troponina i peptydy natriuretyczne są rekomendowane jako dodatkowe narzędzia w grupach pacjentów wysokiego ryzyka, zwłaszcza przy leczeniu antracyklinami i anty-HER2. Wyjściowy pomiar ułatwia interpretację zmian w trakcie terapii.

Sygnały alarmowe

Lekarze POZ nie mają bezpośredniego wpływu na harmonogram badań w ośrodku onkologicznym, ale ma kluczową rolę w:

• wychwytywaniu nowych objawów (duszność wysiłkowa, ortopnoë, obrzęki, kołatania serca, omdlenia, bóle w klatce piersiowej),
• wczesnym zleceniu podstawowych badań (EKG, NT-proBNP, troponina, CRP, morfologia krwi obwodowej, kreatynina) i kierowaniu na pilną konsultację kardiologiczną/SOR w razie podejrzenia ostrego powikłania,
• kontroli ciśnienia i tętna,
• edukacji pacjenta.

Należy pamiętać, że u chorego po leczeniu onkologicznym nawet „typowe” nadciśnienie czy dławica mogą mieć komponentę jatrogenną i wymagają nieco większej czujności niż u „zwykłego” pacjenta w tym samym wieku.