Endometrioza a nowotwory – fakty i mity

Endometrioza jest przewlekłą, zapalną chorobą ginekologiczną dotykającą około 10% kobiet w wieku rozrodczym na całym świecie, co odpowiada około 190 milionom osób. Choć uznawana jest za jednostkę łagodną, jej potencjalna transformacja nowotworowa, zwłaszcza w jajniku, pozostaje przedmiotem licznych badań.

Patofizjologia i obraz kliniczny endometriozy

Endometrioza charakteryzuje się obecnością czynnych ognisk tkanki endometrialnej poza jamą macicy – najczęściej w obrębie:

• jajników, 
• otrzewnej miednicy mniejszej, 
• przegrody odbytniczo-pochwowej, 
• więzadeł krzyżowo-macicznych,
• powierzchni jelit. 

Mimo łagodnego charakteru histologicznego, ogniska endometriozy wykazują cechy biologiczne zbliżone do zmian nowotworowych:

• zdolność do naciekania sąsiednich tkanek, 
• indukowania odpowiedzi zapalnej, 
• tworzenia mikrośrodowiska bogatego w cytokiny i reaktywne formy tlenu,
• oporność na apoptozę.

Patogeneza choroby jest złożona i wieloczynnikowa. Obok klasycznej teorii wstecznej menstruacji, coraz większego znaczenia nabierają mechanizmy epigenetyczne, immunologiczne i genetyczne. 

Obraz kliniczny endometriozy jest niezwykle zróżnicowany i nie zawsze koreluje ze stopniem zaawansowania choroby. Do najczęstszych objawów należą:

• bolesne miesiączkowanie (dysmenorrhoea), 
• przewlekły ból miednicy mniejszej, 
• ból podczas stosunku (dyspareunia), 
• ból podczas oddawania moczu i stolca (dysuria, dyschezja),
• niepłodność.

W przypadkach głęboko naciekającej endometriozy możliwe są również objawy związane z naciekaniem pęcherza moczowego, jelita grubego lub struktur nerwowych. Choroba wpływa istotnie na jakość życia pacjentek oraz wiąże się z wieloletnim opóźnieniem diagnostycznym – średnio 7 lat od wystąpienia pierwszych objawów.

Endometrioza a nowotwory

Najsilniej udokumentowany jest związek między endometriozą a rakiem jajnika, zwłaszcza jego dwiema specyficznymi postaciami histopatologicznymi: 

• rakiem jasnokomórkowym (clear cell carcinoma, CCC),
• rakiem endometrioidalnym (endometrioid carcinoma, EC). 

Na podstawie kryteriów Sampsona (1925) oraz rozszerzenia zaproponowanego przez Scotta (1953), wyróżnia się dwa pojęcia:

• rak jajnika związany z endometriozą (endometriosis-associated ovarian cancer, EAOC),
• rak jajnika rozwijający się w endometriozie (ovarian cancer arising in endometriosis, OCAE).

Oba typy nowotworów występują najczęściej u kobiet w wieku przedmenopauzalnym i zwykle diagnozowane są w niskich stadiach zaawansowania klinicznego (FIGO I–II), co może wpływać na stosunkowo korzystne rokowanie.

W metaanalizach ryzyko rozwoju CCC u kobiet z endometriozą jest blisko 3,5-krotnie wyższe, a EC około 2,3-krotnie wyższe w porównaniu do populacji ogólnej. Około 60–80% przypadków EAOC/OCAE współistnieje z tzw. atypową endometriozą, która uznawana jest za stan przednowotworowy. 

Poza rakiem jajnika, niektóre badania wskazują także na:

• umiarkowany wzrost ryzyka raka tarczycy, 
• nieistotnie statystyczny związek z rakiem endometrium,
• minimalny związek z rakiem piersi,
• zmniejszone ryzyko w przypadku raka szyjki macicy – co może wynikać z częstszej diagnostyki cytologicznej u pacjentek z endometriozą.

Pomimo tych obserwacji, należy podkreślić, że transformacja nowotworowa pozostaje zjawiskiem rzadkim i dotyczy niewielkiego odsetka kobiet z endometriozą. 

W związku z powyższym, za fakt należy uznać potrzebę monitorowania pacjentek z endometriozą, ale mitem jest postrzeganie endometriozy jako stanu przednowotworowego.

Molekularne cele leczenia raka jajnika powiązanego z endometriozą

W obliczu rosnącej wiedzy na temat molekularnych podstaw transformacji nowotworowej endometriozy, coraz większego znaczenia nabierają strategie terapeutyczne oparte na precyzyjnym oddziaływaniu na określone szlaki komórkowe i immunologiczne. Raki jajnika związane z endometriozą charakteryzują się unikalnym profilem molekularnym, często obejmującym mutacje w genach ARID1A, PIK3CA, PTEN oraz zaburzenia regulacji szlaku PI3K/AKT/mTOR. Te molekularne cechy otwierają drogę do zastosowania terapii celowanych, m.in.:

• inhibitorów mTOR (np. ewerolimus),
• inhibitorów PI3K,
• eksperymentalnych leków przywracających funkcję kompleksu SWI/SNF w przypadkach mutacji ARID1A.

Niemniej jednak, skuteczność terapii celowanych i immunoterapii w EAOC i OCAE wymaga dalszej walidacji w badaniach z randomizacją. Kluczowe pozostaje także opracowanie biomarkerów predykcyjnych odpowiedzi oraz lepsze zrozumienie heterogenności molekularnej tych nowotworów. W przyszłości terapie spersonalizowane mogą stanowić istotne uzupełnienie standardowego leczenia chirurgiczno-chemioterapeutycznego, zwłaszcza u pacjentek z nawrotami choroby lub opornością na chemioterapię platynową.

Znaczenie kliniczne i rekomendacje dotyczące postępowania

Zidentyfikowanie potencjalnego związku między endometriozą a wybranymi typami nowotworów, w szczególności rakiem jajnika, ma istotne znaczenie kliniczne, jednak nie powinno prowadzić do nadrozpoznawalności ani nieuzasadnionych interwencji chirurgicznych. Kluczowym elementem postępowania pozostaje indywidualizacja oceny ryzyka, ze szczególnym uwzględnieniem takich czynników jak:

• obecność endometriozy jajnikowej (endometrioma), 
• zmiany atypowe w badaniu histopatologicznym,
• szybki wzrost torbieli,
• oporność na leczenie hormonalne,
• występowanie mutacji w genach związanych z transformacją nowotworową – ARID1A, PIK3CA, PTEN.

Obecnie nie istnieją oficjalne rekomendacje dotyczące rutynowego wykonywania badań przesiewowych w kierunku nowotworów u wszystkich pacjentek z endometriozą. Niemniej jednak, w przypadku kobiet z torbielami endometrialnymi o niejasnym obrazie ultrasonograficznym, zmianami rosnącymi w czasie lub dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku nowotworów ginekologicznych, wskazane jest zwiększenie czujności klinicznej.

W sytuacjach wątpliwych, rekomenduje się:

• rozszerzoną diagnostykę obrazową (preferencyjnie rezonans magnetyczny),
• oznaczanie markerów nowotworowych (np. CA-125),
• rozważenie wczesnej kwalifikacji do leczenia operacyjnego w ośrodkach specjalistycznych.

Z punktu widzenia prewencji wtórnej, istotne jest także prowadzenie długoterminowego nadzoru nad pacjentkami po leczeniu operacyjnym endometriozy jajnikowej, szczególnie jeśli usunięte zmiany wykazywały cechy atypii. Edukacja pacjentek odgrywa kluczową rolę – należy dostarczać rzetelnych informacji o rzeczywistym, relatywnie niskim ryzyku transformacji nowotworowej oraz uświadamiać znaczenie regularnych kontroli ginekologicznych i samoobserwacji objawów.