Neuroleptyki zwiększają ryzyko raka piersi - co mówią badania?

Rzadziej zostają matkami i karmią piersią, a ponadto więcej jest wśród nich palaczek, osób z cukrzycą oraz otyłością. To tylko jedne z czynników sprawiających, że kobiety chore na schizofrenię o co najmniej 25% częściej niż pozostałe zapadają na raka piersi [1]. Co więcej - okazuje się, że być może po części to leczenie psychiatryczne wyświadcza pacjentkom niedźwiedzią przysługę. Autorzy badania, którego wyniki ukazały się w październikowym wydaniu The Lancet, informują: po raz pierwszy mamy silne dowody na to, że wieloletnie zażywanie niektórych neuroleptyków istotnie zwiększa ryzyko zachorowania na najczęstszy kobiecy nowotwór. Czy na pewno? 

Neuroleptyki - nowi podejrzani

Na raka piersi w samym 2020 roku zachorowało ponad 2,2 miliona kobiet, a zmarło niemal 700 tysięcy [2]. Uważa się, że częstość jego występowania jest nawet o ponad 25% wyższa wśród kobiet ze schizofrenią, ale prawdopodobnie różnica ta jest poważnie niedoszacowana - niemal o połowę rzadziej poddają się one bowiem badaniom przesiewowym [1]. Z czego wynika tak ogromna dysproporcja? Schizofrenia często współwystępuje z wieloma klasycznymi czynnikami ryzyka raka piersi, ale podejrzewa się, że jednym z winowajców może być również hiperprolaktynemia - znany skutek uboczny wielu leków przeciwpsychotycznych. Dotychczas nie udało się jednak dowieść silnego, bezpośredniego związku między zażywaniem neuroleptyków a prawdopodobieństwem wykrycia zmian złośliwych w piersiach. 

Zadania tego podjęli się Taipale, Solmi i współpracownicy. Badacze przeprowadzili retrospektywną analizę obejmującą grupę kobiet z całej Finlandii, u których w latach 1972 - 2014 rozpoznano schizofrenię. W grupie badanej znalazły się te z nich, u których zdiagnozowano raka piersi i które spełniały odpowiednie kryteria włączenia. Do każdej z 1096 pacjentek dobrano 5, odpowiadających im wiekiem i czasem od rozpoznania choroby psychicznej, z których zbudowano grupę kontrolną. Ryzyko zachorowania na raka piersi zbadano w zależności od długości okresu zażywania neuroleptyków oraz ich skumulowanej dawki, a jednocześnie niezależnie od czynników takich jak część chorób współistniejących, inne stosowane leki i liczba  posiadanych dzieci [1]. 

Długotrwałe leczenie przeciwpsychotyczne może zwiększać ryzyko raka?

Badacze wykazali, że ponad 5-letnie zażywanie neuroleptyków podnoszących poziom prolaktyny związane było z istotnie wyższym ryzykiem zachorowania na nowotwór piersi. Do leków takich zaklasyfikowano wszystkie preparaty oprócz klozapiny, kwetiapiny i arypiprazolu. Chociaż wzrost ryzyka dotyczył zarówno naciekającego raka zrazikowego, jak i naciekającego raka przewodu NOS (wcześniej nazywanego przewodowym), to silniejszą zależność zaobserwowano dla pierwszego z nich. Istotnej statystycznie zależności nie wykazano za to ani w przypadku krótszej terapii za pomocą leków z tej samej grupy, ani dla leczenia pozostałymi neuroleptykami w ogóle. Autorzy publikacji podkreślają, że tak znaczny wzrost ryzyka raka piersi ma istotne implikacje kliniczne - rozpoznanie schizofrenii nierzadko łączy się bowiem z koniecznością bezterminowej farmakoterapii. Jak tłumaczą badacze, w przypadku ponad 5-letniego  ich przyjmowania sam wybór przepisywanego neuroleptyku podnosić może ryzyko raka piersi z 12% (poziom populacji ogólnej) aż do 16%. W praktyce oznaczałoby to, że na raka zachoruje nie co ósma, a co najmniej co szósta spośród pacjentek długotrwale leczonych preparatami podnoszącymi stężenie prolaktyny [1]. 

Neuroleptyki i rak piersi - wciąż nierozstrzygnięty problem

Opublikowane wyniki wzbudziły szerokie zainteresowanie, ale spotkały również się z ostrą krytyką. Jej przykładem jest komentarz doktora Andrade z National Institute of Mental Health and Neurosciences w Bangalore, który ukazał się na łamach Journal of Clinical Psychiatry. Badaczom zarzucone zostało m.in. opieranie spostrzeżeń na niepoprawnych matematycznie wyliczeniach uwzględniających iloraz szans (OR). Jak komentuje Andrade, przedstawione szacunki dotyczące zwiększonego do 16% występowania raka piersi są nieprawidłowe, a wnioski wyciągnięto z nich zbyt pochopnie [3]. Chociaż fińskie badanie z pewnością posiada wiele zalet, to na wyniki należy patrzeć ze zdrową dozą ostrożności - w analizie nie uwzględniono wpływu wielu ważnych czynników, takich jak obciążenie genetyczne, masa ciała, stosowanie antykoncepcji hormonalnej, narażenie na tytoń oraz styl życia. Co istotnie, ze względu na retrospektywny charakter badania nie było możliwe oznaczanie pomiarów stężenia prolaktyny u jego uczestniczek, a porównanie wykonano jedynie między osobami przyjmującymi różnego typu neuroleptyki [1].

Nowe badania… i podobne wnioski

Mimo krytyki warto zauważyć, że wyniki zbieżne z przedstawionymi uzyskiwano również z innych, podobnych publikacjach - w tym także w opublikowanym na początku 2022 roku badaniu, którym objęto populację 540 tys. kobiet z USA. Porównano w nim ryzyko raka piersi pomiędzy tymi pacjentkami, które otrzymywały neuroleptyki (nie wpływające na poziom prolaktyny, o umiarkowanym lub znacznym potencjale zwiększania go) i tymi, które leczone były solami litu lub lekami przeciwpadaczkowymi. Zdaniem badaczy, taki dobór grupy kontrolnej sprawił, że zminimalizowano różnice między uczestniczkami w zakresie czynników takich jak styl życia czy wiek w czasie pierwszego porodu, których nie udało się bezpośrednio objąć analizą statystyczną. Co ciekawe, po uwzględnieniu czynników takich jak wiek, uzależnienie od nikotyny, antykoncepcja hormonalna, cukrzyca i otyłość, ryzyko zachorowania na raka piersi było istotnie większe wśród kobiet zażywających leki umiarkowanie lub znacznie zwiększające poziom prolaktyny. Nie tylko wnioski, ale i ograniczenia pracy Amerykanów są podobne - w retrospektywnej analizie nie udało się uwzględnić wielu klasycznych czynników ryzyka (w tym obciążenia rodzinnego) oraz rzeczywistego poziomu prolaktyny we krwi uczestniczek [4]. 

Autorzy fińskiego badania wskazują, że ze względu na zwiększone ryzyko raka piersi ,powinno ograniczać się bezterminowe przepisywanie pacjentkom ze schizofrenią leków podnoszących poziom prolaktyny,  a jeśli to konieczne - monitorować jej poziom i ewentualnie obniżać go. W świetle przedstawionych dowodów wnioski te wciąż sprawiają jednak wrażenie dość śmiałych. Jedno pozostaje pewne - rzeczywisty udział leczenia przeciwpsychotycznego we wzroście ryzyka raka piersi na pewno pozostanie przedmiotem żywych naukowych dyskusji i dociekań, z którymi warto pozostawać na bieżąco.  

Referencje:

• Taipale H, Solmi M, Lähteenvuo M et al. Antipsychotic use and risk of breast cancer in women with schizophrenia: a nationwide nested case-control study in Finland. Lancet Psychiatry. 2021 Oct;8(10):883-891.
• WHO International Agency for Research on Cancer: CANCER TODAY.[dostęp 28.01.2022]
• Andrade C. Understanding the Limitations of the Odds Ratio in a Case-Control Study of the Association Between Breast Cancer and Exposure to Antipsychotic Drugs. J Clin Psychiatry. 2021 Nov 23;82(6):21f14319.
• Rahman T, Sahrmann JM, Olsen MA. Risk of Breast Cancer With Prolactin Elevating Antipsychotic Drugs: An Observational Study of US Women (Ages 18-64 Years). J Clin Psychopharmacol. 2022 Jan-Feb 01;42(1):7-16.