Piperacillin/Tazobactam Noridem

Piperacillin/Tazobactam jest wskazany do stosowania w leczeniu wymienionych poniżej zakażeń u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat.

Dorośli i młodzież

• Ciężkie zapalenie płuc, w tym wewnątrzszpitalne zapalenie płuc i respiratorowe zapalenie płuc.

• Powikłane zakażenia układu moczowego (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek).

• Powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne.

• Powikłane zakażenia skóry i tkanek podskórnych (w tym zakażenia stopy cukrzycowej).

Leczenie pacjentów z bakteriemii, która występuje w połączeniu z, lub podejrzewa się, że wiąże się każdy z wyżej wymienionych infekcji.

Piperacillin/Tazobactam może być stosowany w leczeniu pacjentów z neutropenią i towarzyszącą gorączką, co do której istnieje podejrzenie, że jest spowodowana przez zakażenie bakteryjne.

Uwaga: Nie zaleca się stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu bakteriemii wywołanej przez szczepy E. coli i K. pneumoniae (niewrażliwe na ceftriakson) wytwarzające β-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL, ang. extended-spectrum beta-lactamases ),

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat

• Powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne.

Piperacillin/Tazobactam może być stosowany w leczeniu dzieci z neutropenią i towarzyszącą gorączką, co do której istnieje podejrzenie, że jest spowodowana przez zakażenie bakteryjne.

Należy uwzględniać oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Dawka i częstotliwość podawania produktu leczniczego Piperacillin/Tazobactam zależy od nasilenia i lokalizacji zakażenia oraz od przewidywanego czynnika etiologicznego.

Dorośli i młodzież Zakażenia

Zazwyczaj stosowana dawka to 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu — podawane co 8 godzin.

W przypadku wewnątrzszpitalnego zapalenia płuc i zakażeń bakteryjnych u pacjentów z neutropenią dawka zalecana to 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu — podawane co 6 godzin. Ten schemat dawkowania można też stosować w leczeniu pacjentów z innymi zakażeniami wymienionymi we wskazaniach do stosowania omawianego produktu leczniczego, jeśli zakażenia te są szczególnie nasilone.

W poniższej tabeli zestawiono dane na temat częstotliwości podawania omawianego produktu leczniczego i zalecanych dawek u dorosłych i młodzieży z podziałem na wskazania lub schorzenia.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wysokość dawki dożylnej należy dostosować do stopnia zaburzenia czynności nerek w następujący sposób (każdego pacjenta należy ściśle obserwować, czy nie wystąpią ewentualne objawy działań toksycznych i w przypadku ich wystąpienia dawkę produktu leczniczego i częstotliwość jego podawania należy odpowiednio modyfikować):

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

U pacjentów poddawanych hemodializie należy po każdej sesji dializy podać dodatkową dawkę piperacyliny/tazobaktamu w wysokości 2 g + 0,25 g, gdyż podczas hemodializy usuwane jest 30-50% dawki piperacyliny w okresie 4 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek lub klirensem kreatyniny powyżej 40 mL/min.

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat Zakażenia

W poniższej tabeli zestawiono dane na temat częstotliwości podawania omawianego produktu leczniczego i dawek wyrażonych w przeliczeniu na masę ciała u dzieci w wieku od 2 do 12 lat z podziałem na wskazania lub schorzenia.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Nie podawać większej dawki jednorazowej niż 4 g + 0,5 g podawanej przez 30 minut.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wielkość dawki dożylnej należy dostosować do stopnia zaburzenia czynności nerek w następujący sposób (każdego pacjenta należy ściśle obserwować, czy nie wystąpią u niego objawy działań toksycznych i w przypadku ich wystąpienia dawkę produktu leczniczego i częstotliwość jego podawania należy odpowiednio modyfikować):

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

U dzieci poddawanych hemodializie należy po każdej sesji dializy podać dodatkową dawkę piperacyliny/tazobaktamu w wysokości 40 mg na kg masy ciała + 5 mg na kg masy ciała.

Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 2 lat

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Piperacillin/Tazobactam u dzieci w wieku od 0 do2 lat.

Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych są dostępne. Czas trwania leczenia

Czas trwania leczenia w przypadku większości wskazań wynosi zwykle od 5 do 14 dni. Czas trwania leczenia powinno się jednak określać na podstawie nasilenia zakażenia, wywołujących je czynników etiologicznych oraz ewolucji objawów klinicznych i wyników badań bakteriologicznych.

Sposób podawania

Piperacillin/Tazobactam 2 g + 0,25 g można podawać we wlewie dożylnym (trwającym 30 minut).

Piperacillin/Tazobactam 4 g + 0,5 g można podawać we wlewie dożylnym (trwającym 30 minut).

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem,

Jedna fiolka o pojemności 30 mL zawiera 2,085 g soli sodowej piperacyliny, co odpowiada 2 g piperacyliny, oraz 0,268 g soli sodowej tazobaktamu, co odpowiada 0,25 g tazobaktamu.

Jedna fiolka o pojemności 30 mL zawiera 4,17 g soli sodowej piperacyliny, co odpowiada 4 g piperacyliny, oraz 0,536 g soli sodowej tazobaktamu, co odpowiada 0,5 g tazobaktamu.

Inny składnik o znanym działaniu:

Każda fiolka Piperacillin/Tazobactam Noridem, 2 g + 0,25 g zawiera 4,7 mmol (108,1 mg) sodu.

Każda fiolka Piperacillin/Tazobactam Noridem, 4 g + 0,5 g zawiera 9,4 mmol (216,2 mg) sodu.

Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe

Piperacylina stosowana łącznie z wekuronium przedłuża czas utrzymywania się blokady nerwowo-mięśniowej wywoływanej przez wekuronium. Ze względu na podobny mechanizm działania należy oczekiwać, że blokada nerwowo-mięśniowa wywoływana przez którykolwiek niedepolaryzujący lek zwiotczający mięśnie szkieletowe może być przedłużana wskutek obecności piperacyliny w organizmie.

Leki przeciwzakrzepowe

Podczas jednoczesnego stosowania heparyny, doustnych leków przeciwzakrzepowych i innych substancji mogących wpływać na układ krzepnięcia, w tym na czynność płytek krwi, powinno się częściej oznaczać odpowiednie parametry układu krzepnięcia i regularnie je monitorować.

Metotreksat

Piperacylina może zmniejszać wydalanie metotreksatu, w związku z czym u pacjentów otrzymujących metotreksat powinno się monitorować jego stężenie w surowicy, aby uniknąć jego działań toksycznych.

Probenecyd

Jak w przypadku pozostałych penicylin, jednoczesne stosowanie probenecydu z połączeniem piperacyliny z tazobaktamem wydłuża okres półtrwania i obniża klirens nerkowy zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu, choć nie ma wpływu na wartości maksymalnego stężenia tych substancji w osoczu.

Antybiotyki aminoglikozydowe

Piperacylina stosowana samodzielnie lub w skojarzeniu z tazobaktamem nie wpływa w sposób znamienny na farmakokinetykę tobramycyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek ani u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Podawanie tobramycyny nie wpływa w sposób znamienny na farmakokinetykę piperacyliny, tazobaktamu ani metabolitu M1.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wykazano unieczynnianie tobramycyny i gentamycyny przez piperacylinę.

Informacje na temat stosowania połączenia piperacyliny z tazobaktamem jednocześnie z antybiotykami aminoglikozydowymi.

Wankomycyna

Badania wykazały zwiększoną częstość występowania ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów, którym jednocześnie podawano piperacyklinę i tazobaktam razem z wankomycyną w porównaniu do pacjentów otrzymujących samą wankomycynę. W niektórych badaniach odnotowano, że interakcja ta była zależna od dawki wankomycyny.

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między piperacyliną z tazobaktamem a wankomycyną.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Jak w przypadku innych penicylin, stosowanie nieenzymatycznych metod oznaczania glukozy w moczu może prowadzić do uzyskiwania fałszywie dodatnich wyników. W przypadku stosowania produktu leczniczego Piperacillin/Tazobactam konieczne jest zatem stosowanie metod enzymatycznych przy oznaczaniu glukozy w moczu.

Stosowanie szeregu chemicznych metod oznaczania białka w moczu może prowadzić do uzyskiwania fałszywie dodatnich wyników. Stosowanie omawianego produktu leczniczego nie wpływa na wyniki oznaczania białka w moczu metodą paskową.

Wyniki bezpośredniego testu Coombsa mogą być dodatnie.

Stosowanie testów Platelia Aspergillus EIA firmy Bio-Rad Laboratories może prowadzić do uzyskiwania fałszywie dodatnich wyników u pacjentów otrzymujących Piperacillin/Tazobactam. W przypadku stosowania testu Platelia Aspergillus EIA firmy Bio-Rad Laboratories opisywano przypadki reakcji krzyżowych z polisacharydami i polifuranozami niepochodzącymi od grzybów Aspergillus.

W przypadku uzyskania dodatnich wyników przy zastosowaniu wymienionych wyżej testów u pacjentów otrzymujących Piperacillin/Tazobactam wyniki powinno się potwierdzić innymi metodami diagnostycznymi.

Nadwrażliwość na substancje czynne, inne penicyliny lub leki przeciwbakteryjne z grupy penicylin lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Dodatni wywiad w kierunku ostrej reakcji alergicznej o dużym nasileniu na jakikolwiek inny antybiotyk beta-laktamowy (np. z grupy cefalosporyn, monobaktamów lub karbapenemów).

Wybierając połączenie piperacyliny z tazobaktamem do leczenia danego pacjenta, należy uwzględnić zasadność stosowania penicyliny półsyntetycznej o szerokim zakresie działania ze względu na takie czynniki, jak nasilenie zakażenia i rozpowszechnienie oporności na inne odpowiednie leki przeciwbakteryjne.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Piperacillin/Tazobactam należy zebrać staranny wywiad dotyczący występowania w przeszłości reakcji nadwrażliwości na penicyliny, inne antybiotyki beta-laktamowe (np. z grupy cefalosporyn, monobaktamów lub karbapenemów) oraz inne alergeny. U pacjentów otrzymujących penicyliny, w tym połączenie piperacyliny z tazobaktamem, opisywano przypadki ciężkich i sporadycznie powodujących zgon reakcji nadwrażliwości [anafilaktycznych/anafilaktoidalnych (w tym wstrząs)].

Prawdopodobieństwo wystąpienia tego rodzaju reakcji jest większe u osób z dodatnim wywiadem w kierunku nadwrażliwości na wiele alergenów. Poważne reakcje nadwrażliwości wymagają odstawienia antybiotyku i mogą wymagać podania adrenaliny lub zastosowania innych interwencji ratunkowych.

Piperacillin/Tazobactam może spowodować poważne negatywne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksycznej martwicy naskórka, reakcji na lek z eozynofilią i objawami układowymi i ostrej uogólnionej exanthematous pustulosis. Jeśli pacjenci wysypka skórna powinny one być ściśle monitorowane i Piperacillin/Tazobaktam przerwać w przypadku zmiany postępu.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

U pacjentów leczonych piperacyliną z tazobaktamem notowano przypadki HLH, często po leczeniu trwającym ponad 10 dni. Jest to zagrażający życiu zespół nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, odznaczający się występowaniem takich klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak nasilone zapalenie uogólnione (np. gorączka, hepatosplenomegalia, hipertriglicerydemia, hipofibrynogenemia, duże stężenie ferrytyny w surowicy, cytopenia i hemofagocytoza). Jeśli u pacjenta wystąpią wczesne objawy nieprawidłowej aktywacji immunologicznej, należy niezwłocznie rozpocząć diagnozowanie. W razie ustalenia rozpoznania HLH należy przerwać leczenie piperacyliną z tazobaktamem.

Związane ze stosowaniem antybiotyków rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego może objawiać się ciężką uporczywą biegunką, która może zagrażać życiu. Objawy rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego mogą pojawiać się podczas antybiotykoterapii lub po jej zakończeniu. W tych przypadkach produkt leczniczy Piperacillin/Tazobactam powinno się odstawić.

Leczenie produktem leczniczym Piperacillin/Tazobactam może prowadzić do pojawienia się szczepów opornych, które mogą wywoływać nadkażenia.

U niektórych pacjentów otrzymujących antybiotyki beta-laktamowe opisywano przypadki występowania objawów krwotocznych. Reakcje te czasami wiązały się z nieprawidłowymi wartościami parametrów układu krzepnięcia, np. czasu krzepnięcia, czasu agregacji płytek krwi i czasu protrombinowego, a prawdopodobieństwo ich wystąpienia jest większe u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku wystąpienia objawów krwotocznych antybiotyk powinno się odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Podczas stosowania omawianego produktu leczniczego może dochodzić do rozwoju leukopenii i neutropenii, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu omawianego produktu leczniczego, w związku z czym powinno się okresowo oznaczać parametry układu krwiotwórczego.

Jak w przypadku innych penicylin, podczas stosowania wysokich dawek omawianego produktu leczniczego, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może dochodzić do powikłań neurologicznych w postaci drgawek (napady drgawek).

Piperacillin/Tazobactam 2 g + 0,25 g zawiera 108,1 mg sodu na dawkę, co odpowiada 5,4 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Piperacillin/Tazobactam 4 g + 0,5 g zawiera 216,2 mg sodu na dawkę, co odpowiada 10,81 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Maksymalna dzienna dawka tego produktu zawiera 864,8 mg sodu, odpowiada 43,24% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Piperacillin/Tazobactam Noridem, 2 g + 0,25 g oraz Piperacillin/Tazobactam Noridem, 4 g + 0,5 g są zawierają dużo sodu.

Należy to uwzględnić u osób stosujących dietę o niskiej zawartości soli.

U pacjentów ze zmniejszoną rezerwą potasu w organizmie lub pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze mogące obniżać stężenie potasu we krwi może dochodzić do hipokaliemii, w związku z czym u tych chorych wskazane jest okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów.

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na potencjalną toksyczność dla nerek, piperacylinę z tazobaktamem należy stosować z ostrożnością, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów leczonych hemodializami. Należy dostosować wielkości dawek podawanych dożylnie oraz przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami do stopnia zaburzeń czynności nerek.

W drugorzędowej analizie wykorzystującej dane z dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego kontrolowanego badania, w której badano współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) u ciężko chorych pacjentów po podaniu najczęściej stosowanych antybiotyków, stwierdzono, że w porównaniu z innymi antybiotykami, stosowanie piperacyliny z tazobaktamem wiązało się ze zmniejszeniem szybkości odwracalnej poprawy dla GFR. Na podstawie tej analizy wyciągnięto wniosek, że piperacylina z tazobaktamem była przyczyną opóźnienia regeneracji nerek u tych pacjentów.

Równoczesne podawanie piperacykliny i tazobaktamu razem z wankomycyną może wiązać się ze wzrostem częstości występowania ostrego uszkodzenia nerek.

Najczęściej zgłaszane zgłaszanymi działaniami niepożądanymi zawarte biegunkę(występujące u 1 do 10 pacjentów na 100).

Wśród najpoważniejszych działań niepożądanych rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego i toksyczna martwica naskórka występują u 1 do 10 pacjentów na 10000. Częstotliwości dla pancytopenia, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona nie może być określona na podstawie dostępnych obecnie danych.

W poniższej tabeli działania niepożądane uszeregowano zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową oraz określeniami preferowanymi w słowniku MedDRA. W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* ADR zidentyfikowane po marketing

Stosowanie piperacyliny u chorych na mukowiscydozę wiązało się ze zwiększoną częstością występowania gorączki i wysypki.

Wpływ grupy antybiotyków beta-laktamowych

Antybiotyki beta-laktamowe, w tym piperacylina z tazobaktamem, mogą prowadzić do wystąpienia objawów encefalopatii i drgawek.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ciąża

Brak danych lub istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania produktu leczniczego Piperacillin/Tazobactam u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój, choć nie wykazały cech teratogenności, w przypadku stosowania dawek toksycznych dla samic.

Piperacylina i tazobaktam przechodzą przez łożysko. Połączenie piperacyliny z tazobaktamem powinno być stosowane w ciąży tylko wówczas, gdy jest to w sposób wyraźny wskazane, tzn. wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przeważają nad możliwymi zagrożeniami dla ciężarnej kobiety i płodu.

Karmienie piersią

Piperacylina przechodzi do mleka kobiecego w niewielkich ilościach; nie badano stężeń tazobaktamu w mleku kobiecym. U kobiet karmiących piersią omawiany produkt leczniczy powinno się stosować tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przeważają nad możliwymi zagrożeniami dla kobiety i dziecka.

Płodność

Badanie płodności u szczurów nie wykazało wpływu na płodność i kojarzenie po dootrzewnowym podaniu tazobaktamu lub połączenia piperacyliny z tazobaktamem.

Objawy

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przedawkowania. W większości tych doniesień opisywano nudności, wymioty czy biegunkę, które występowały również w przypadku stosowania zalecanych dawek. W przypadku podania dożylnego dawek większych niż zalecane może wystąpić wzmożona pobudliwość nerwowo-mięśniowa lub drgawki (zwłaszcza u pacjentów z newydolnością nerek).

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy przerwać podawanie piperacyliny z tazobaktamem. Nie jest znana swoista odtrutka.

W zależności od stanu klinicznego pacjenta należy zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe.

Nadmienie stężenia piperacyliny lub tazobaktamu można zmniejszyć za pomocą hemodializy.

Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub jasnożółty krystaliczny proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy; kod ATC: J01C R05.

Mechanizm działania

Piperacylina, półsyntetyczna penicylina o szerokim spektrum działania, działa bakteriobójczo hamując syntezę przegrody poprzecznej i ściany komórkowej.

Tazobaktam, beta-laktam strukturalnie powiązany z penicylinami, to inhibitor wielu beta-laktamaz, które często powodują oporność na penicyliny i cefalosporyny, ale nie hamuje aktywności enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Tazobaktam rozszerza spektrum działania piperacyliny na wiele bakterii wytwarzających beta-laktamazy, które nabyły oporność na samą piperacylinę.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Czas, w którym stężenie piperacyliny w osoczu przewyższa minimalne stężenie hamujące (T>MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.

Mechanizm oporności

Opisano dwa główne mechanizmy oporności na połączenie piperacyliny z tazobaktamem:

• Unieczynnianie piperacyliny przez beta-laktamazy, które nie są hamowane przez tazobaktam: beta-laktamazy z klas molekularnych B, C i D.

• Modyfikacja białek wiążących penicyliny (PBP), w wyniku czego dochodzi do zmniejszenia powinowactwa piperacyliny w stosunku do docelowych elementów cząsteczkowych bakterii.

Ponadto zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki może spowodować lub przyczynić się do powstania oporności na piperacylinę z tazobaktamem. Dotyczy to zwłaszcza bakterii Gram-ujemnych.

Wartości graniczne

Opracowane przez EUCAST wartości graniczne klinicznego minimalnego stężenia hamującego dla połączenia piperacyliny z tazobaktamem (wersja 14.0, obowiązująca od 01-01-2024). Na potrzeby badania wrażliwości stężenie tazobaktamu jest stałe i wynosi 4 mg/L.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

wrażliwe na wszystkie penicyliny. Gronkowce wykazujące oporność na penicylinę benzylową, ale wrażliwe na cefoksytynę, są wrażliwe na połączenie penicylin z inhibitorami beta-laktamaz oraz penicyliny izoksazolilowe (oksacylinę, kloksacylinę, dikloksacylinę i flukloksacylinę) oraz nafcylinę. W przypadku leków podawanych doustnie należy zapewnić wystarczającą ekspozycję w miejscu zakażenia. Izolaty oporne na cefoksytynę są oporne na wszystkie penicyliny. Żadna obecnie dostępna metoda nie jest w stanie wiarygodnie wykryć produkcji penicylinazy u wszystkich gatunków gronkowców, ale oporność na metycylinę można wykryć za pomocą cefoksytyny, jak opisano.

² Wrażliwe na ampicylinę S. saprophyticus są mec A -negatywne (nie posiadają genu mecA) i wrażliwe na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (bez lub z inhibitorem beta-laktamazy).

³ U E.faecalis spodziewanym fenotypem jest wrażliwość na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (z lub bez inhibitora beta-laktamazy), podczas gdy u E.faecium oporność jest powszechna. Izolaty oporne na ampicylinę mogą być zgłaszane jako oporne na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (z inhibitorem lub bez). W przypadku E.faecalis, które wykazują oporność na ampicylinę metodą dyfuzyjno-krążkową, należy potwierdzić testem MIC.

⁴ O wrażliwości paciorkowców grupy A, B, C i G na penicyliny można wnioskować na podstawie oznaczenia wrażliwości na penicylinę benzylową (we wskazaniach innych niż zapalenie opon mózgowych) z wyjątkiem wrażliwości paciorkowców grupy B na fenoksymetylopenicylinę i penicylin izoksazolilowe.

⁵ Dodanie inhibitora beta-laktamazy nie zwiększa korzyści klinicznej.

⁶ W celu wykluczenia obecności mechanizmów oporności na antybiotyki beta-laktamowe należy przeprowadzić badanie przesiewowe z zastosowaniem krążka z oksacyliną 1 μg lub wykonać oznaczenie wartości MIC penicyliny benzylowej. Jeżeli wynik badania przesiewowego będzie ujemny (strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną ≥ 20 mm lub wartość MIC penicyliny benzylowej ≤ 0,06 mg/l), wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, dla których ustalono kliniczne wartości graniczne, w tym antybiotyki, dla których interpretację wyniku podano w „komentarzach”, mogą być opisywane jako wrażliwe bez przeprowadzania dalszych badań oprócz cefakloru, który, jeśli został podany na wyniku, powinien być opisywany jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”. Jeśli wynik badania jest dodatni (strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną <20 mm lub MIC penicyliny benzylowej >0,06 mg/L):

• strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną 9-19 mm: Należy raportować wrażliwość (S) na wszystkie beta-laktamy, dla których wyznaczono wartości graniczne, także te opatrzone komentarzami, z wyjątkiem cefakloru, który powinien być raportowany jako "wrażliwy przyzwiększonej ekspozycji" (I)

• strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z oksacyliną < 9 mm: Należy wykonać testy wrażliwości dla odpowiednich substancji i interpretować zgodnie z wartościami granicznymi

Wytyczne te dotyczą również punktów przerwania dla zapalenia opon mózgowych.

⁷ Wrażliwość wnioskowana na podstawie oznaczenia wrażliwości na ampicylinę (we wskazaniach innych niż zapalenie opon mózgowych).

⁸ Penicylina benzylowa (oznaczenie MIC lub test z zastosowaniem dyfuzji krążkowej) może być stosowana do badań przesiewowych w kierunku oporności na beta-laktamy u paciorkowców grupy viridans. Izolaty sklasyfikowane jako ujemne (wrażliwe na penicylinę benzylową) mogą być zgłaszane jako wrażliwe na środki beta-laktamowe, dla których wymienione są wartości graniczne (w tym te dla których interpretację wyniku podano w „komentarzach”). Izolaty sklasyfikowane jako dodatnie (niewrażliwe na penicylinę benzylową) powinny być badane pod kątem wrażliwości na poszczególne antybiotyki lub zgłaszane jako oporne.

W przypadku izolatów ujemnych w badaniu przesiewowym na penicylina benzylową, wrażliwość wnioskowana na podstawie oznaczenia wrażliwości na penicylina benzylową lub ampicylinę. W przypadku izolatów z dodatnim wynikiem testu na penicylina benzylową, wrażliwość wnioskowana na podstawie oznaczenia wrażliwości na ampicylinę.

⁹ Wrażliwość można wnioskować na podstawie oznaczenia wrażliwości na amoksycylinę w połączeniu z kwasem klawulanowym.

¹⁰ Izolaty wrażliwe na penicylinę benzylową mogą być zgłaszane jako wrażliwe na środki beta-laktamowe, dla których wymienione są wartości graniczne (w tym te dla których interpretację wyniku podano w „komentarzach”) bez dalszych testów. Izolaty niewrażliwe na penicylinę benzylową powinny być badane pod kątem wrażliwości na poszczególne antybiotyki.

¹¹ Przy bardzo niskich stężeniach ampicyliny, amoksycyliny i piperacyliny w kombinacjach inhibitorów, aktywność przeciwdrobnoustrojowa in vitro stałego stężenia inhibitora (2 mg/l dla kwasu klawulanowego i 4 mg/l dla sulbaktamu i tazobaktamu) jest taka, że można uzyskać sztucznie niskie wartości MIC. Dlatego nie można podać punktów przerwania. Nie ma to wpływu na dyfuzję dyskową, w której stężenie inhibitora zmniejsza się proporcjonalnie do stężenia środka.

Wrażliwość

Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranych szczepów może się różnić w poszczególnych lokalizacjach geograficznych i zmieniać się w czasie, w związku z czym pożądane jest korzystanie z lokalnych informacji na temat oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. Jeśli jest to konieczne, należy zasięgnąć porady eksperta, jeśli lokalna oporność poddaje w wątpliwość zasadność stosowania danego produktu leczniczego przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Badanie kliniczne Merino (zakażenia krwi wywołane przez szczepy bakterii wytwarzające ESBL)

W prospektywnym, randomizowanym, opublikowanym badaniu klinicznym typu non-inferiority, prowadzonym w grupach równoległych, nie wykazano non-inferiority dla leczenia celowanego (tj. opartego na wrażliwości potwierdzonej w warunkach in vitro) piperacyliną z tazobaktamem w porównaniu z leczeniem meropenemem, pod względem śmiertelności po 30 dniach, u dorosłych pacjentów z zakażeniami krwi wywołanymi przez szczepy E. coli lub K. pneumoniae niewrażliwe na ceftriakson.

Ogółem w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem 23 ze 187 pacjentów (12,3%) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim była śmiertelność po 30 dniach, w porównaniu z 7 ze 191 (3,7%) pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej meropenemem [różnica ryzyka: 8,6% (jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 14,5%); p = 0,90 dla non-inferiority. Różnica ta nie osiągnęła górnej granicy dla hipotezy non-inferiority wynoszącej 5%.

Wyniki leczenia były spójne w analizie populacji jaka zakończyła badanie zgodnie z protokołem, gdzie w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnęło 18 ze 170 pacjentów (10,6%) w porównaniu z 7 ze 186 (3,8%) w grupie leczonej meropenemem [różnica ryzyka: 6,8% (jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 12,8%); p = 0,76 dla non-inferiority ].

Ustąpienie objawów klinicznych i poprawa wyników mikrobiologicznych (drugorzędowe punkty końcowe) do 4. dnia wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem i u 138 ze 185 (74,6%) w grupie leczonej meropenemem [różnica ryzyka: 6,2% (95% CI: od –15,5 do 3,1%); p = 0,19]. W przypadku drugorzędowych punktów końcowych testy statystyczne były dwustronne, a wartość p < 0,05 uznano za istotną.

W niniejszym badaniu stwierdzono dysproporcję pod względem śmiertelności między badanymi grupami. Przyjęto, że zgony w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem były związane raczej z chorobami współistniejącymi, a nie z towarzyszącym zakażeniem.

Wchłanianie

Maksymalne stężenia piperacyliny i tazobaktamu w osoczu po podaniu dawki 4 g + 0,5 g w infuzji dożylnej trwającej 30 minut wynoszą odpowiednio 298 µg/mL i 34 µg/mL.

Dystrybucja

Zarówno piperacylina, jak i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Obecność innych związków nie wpływa ani na wiązanie piperacyliny, ani tazobaktamu z białkami osocza. Stopień wiązania metabolitu tazobaktamu z białkami osocza jest bardzo mały.

Piperacylina z tazobaktamem dobrze przenika do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do błony śluzowej jelit, pęcherzyka żółciowego, płuc, żółci i kości. Średnie stężenia w tkankach stanowią na ogół od 50% do 100% stężenia w osoczu. Tak jak w przypadku innych penicylin, dystrybucja produktu leczniczego do płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentów bez stanu zapalnego opon mózgowych jest mała.

Metabolizm

Piperacylina jest przekształcana do metabolitu deetylowego o słabszej aktywności mikrobiologicznej. Tazobaktam jest metabolizowany do jednego metabolitu, który nie wykazuje aktywności mikrobiolgicznej.

Wydalanie

Piperacylina i tazobaktam wydalane są przez nerki, w procesach przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego.

Piperacylina jest szybko wydalana w postaci niezmienionej, przy czym 68% podanej dawki wykrywane jest w moczu. Tazobaktam i jego metabolit są wydalane głównie przez nerki, przy czym 80% podanej dawki występujeę w moczu w postaci niezmienionej, a pozostałe 20% w postaci metabolitu. Piperacylina, tazobaktam i deetylopiperacylina są wydzielne również do żółci.

Po podaniu zdrowym ochotnikom dawek jednorazowych lub wielokrotnych produktu złożonego piperacyliny z tazobaktamem okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu w osoczu wynosił od 0,7 do 1,2 godziny, i nie zależał oddawki i czasu trwania infuzji. Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu w fazie eliminacji zwiększają się wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego.

Tazobaktam nie wpływa w sposób znaczący na farmakokinetykę piperacyliny. Piperacylina wydaje się nieznacznie obniżać klirens tazobaktamu.

Szczególne grupy pacjentów

Okres półtrwania piperacyliny wydłuża się o około 25%, a tazobaktamu o około 18% u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Okresy półtrwania zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu wydłużają się w miarę zmniejszania się klirensu kreatyniny. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 20 ml/min okres półtrwania piperacyliny jest dłuższy dwukrotnie, a tazobaktamu czterokrotnie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Hemodializa umożliwia usunięcie od 30% do 50% podanej dawki piperacyliny z tazobaktamem, oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Dializa otrzewnowa umożliwia usunięcie około 6% dawki piperacyliny i około 21% dawki tazobaktamu oraz do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.

Dzieci i młodzież

W analizie farmakokinetyki populacyjnej szacunkowy klirens u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 12 lat był porównywalny do klirensu obserwowanego u dorosłych. Średnia wartość dla badanej populacji wyniosła 5,64 (0,34) mL/min/kg mc. Udzieci w wieku od 2 do 9 miesięcy szacunkowy klirens piperacyliny stanowi 80% tej wartości. Średnia objętość dystrybucji piperacyliny w populacji wynosi 0,243 (0,011) L/kg mc. i nie zależy od wieku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Średni okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu jest o odpowiednio 32% i 55% dłuższy u pacjentów w podeszłym wieku niż u osób młodszych. Ta różnica może być spowodowana przez związane z wiekiem zmiany klirensu kreatyniny.

Rasa

Nie obserwowano różnic w farmakokinetyce piperacyliny i tazobaktamu u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej (n = 9) i kaukaskiej (n = 9), którzy otrzymali dawkę pojedynczą wynoszącą 4 g + 0,5 g.

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego piperacyliny z tazobaktamem.

W badaniu wpływu na płodność i rozród u szczurów po podaniu dootrzewnowym tazobaktam lub piperacyliny z tazobaktamem, stwierdzano zmniejszenie liczebności miotów oraz zwiększenie liczby płodów z opóźnionym procesem kostnienia i wadami żeber równocześnie z toksycznością dla matek. Nie stwierdzono zaburzenia płodności pokolenia F1 ani rozwoju zarodkowego pokolenia F2.

W przeprowadzonych na myszach i szczurach badaniach teratogenności, w których zwierzętom doświadczalnym podawano dożylnie tazobaktam lub piperacylinę z tazobaktamem, stwierdzono że dawki toksyczne dla matek powodowały niewielkie zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów, ale nie wykazywały działania teratogennego.

Po dootrzewnowym podaniu szczurom tazobaktamu lub piperacyliny z tazobaktamem stwierdzano około- i poporodowe zaburzenia rozwoju (zmniejszoną masę ciała noworodków, zwiększony odsetek martwych urodzeń, zwiększoną śmiertelność noworodków) połączone zdziałaniem toksycznym dla matki.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem omawianego produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Brak.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Jeżeli Piperacillin/Tazobactam podaje się równocześnie z innym antybiotykiem (np aminoglikozydami), to produkty te muszą być podawane oddzielnie. Mieszanie antybiotyków beta-laktamowych i aminoglikozydu in vitro może spowodować istotną dezaktywację aminoglikozydu.

Mleczanowy roztwór Ringera (roztwór Hartmanna) wykazuje niezgodność farmaceutyczną z produktem złożonym zawierającym piperacylinę z tazobaktamem.

Produktu Piperacillin/Tazobactam nie należy mieszać z innymi substancjami w strzykawce lub butelce infuzyjnej, ponieważ zgodność nie została ustalona.

Ze względu na niestabilność chemiczną produktu leczniczego Piperacillin/Tazobactam nie powinno się stosować z roztworami zawierającymi wyłącznie wodorowęglan sodu.

Nie dodawać produktu Piperacillin/Tazobactam do preparatów krwi ani hydrolizatów albumin.

Fiolki o pojemności 30 mL wykonane ze szkła (typu I lub III wg Ph. Eur.) zamknięte korkiem gumowym (typu I wg Ph. Eur.) i wieczkiem aluminiowym typu flip-off.

Opakowania po 1, 5, 10 lub 20 fiolek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.