Różne oblicza trazodonu – rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Przemysławem Bieńkowskim z Katedry i Kliniki Psychiatrycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

– Dlaczego dla trazodonu mamy aż trzy postacie leku? 

Właśnie, to dobra zagadka na początek. To proste na pozór pytanie jest kluczem do zrozumienia nie tylko farmakokinetyki trazodonu, ale też unikalnego, multimodalnego profilu receptorowego tego preparatu wpływającego wprost na zastosowanie kliniczne. Rzadko kiedy farmakokinetyka łączy się tak wyraźnie z mechanizmem działania, skutecznością i bezpieczeństwem stosowania leku. Innym lekiem tego typu jest kwetiapina, dla której również postać leku ma kluczowe znaczenie z punktu widzenia zastosowania klinicznego. 

– To jakie jest rozwiązanie zagadki – dlaczego trzy postacie? 

Na początek trochę historii. Trazodon pojawił się na rynku we wczesnych latach 80-tych ubiegłego wieku, czyli jeszcze w epoce dominacji leków trójpierścieniowych. Początkowo lek był dostępny jako postać o niezmodyfikowanym, szybkim uwalnianiu, czyli IR. Od początku było wiadomo, że jest dobrą propozycją dla pacjentów z depresją, zwłaszcza przebiegającą z lękiem, bezsennością, pobudzeniem, ale też dla pacjentów, którzy skarżą się na działania niepożądane leków trójpierścieniowych z kręgu objawów atropinopodobnych, czyli cholinolitycznych. Ryzyko jaskry, zatrzymania moczu, zaparć, suchości w ustach czy działania arytmogennego jest dla trazodonu wyraźnie niższe niż dla leków trójpierścieniowych ze względu na marginalne powinowactwo leku do receptorów muskarynowych dla acetylocholiny (mAChR). 

Z drugiej strony szybko okazało się, że lek dzieli z lekami trójpierścieniowymi część działań niepożądanych, w tym ryzyko sedacji, uczucia zmęczenia, nadmiernej senności, bólów głowy czy hipotonii ortostatycznej, które pojawiają się najczęściej w ciągu kilku pierwszych godzin po podaniu i mogą być związane z profilem receptorowym leku, w tym z efektem α-adrenolitycznym czy przeciwhistaminowym. Wspomniane efekty receptorowe wyprzedzają niejako wpływ leku na transportery dla serotoniny, który zaznacza się dopiero dla wyższych dawek i często – od dołu dawkowania – są podstawowym problemem. Mogą być też szansą dla pacjentów, którzy w niskich dawkach korzystają na sedacji i efekcie nasennym – to już kwestia osobniczej wrażliwości i celu leczenia. 

W takiej sytuacji, jak zawsze w medycynie, mamy do wyboru różne strategie postępowania. Można zacząć od niższej dawki i liczyć na rozwój tolerancji na te działania niepożądane, można podzielić dawkę dobową na kilka mniejszych dawek, można podawać większą część dawki na noc – takie rekomendacje znalazły się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla postaci IR i w rozmaitych opracowaniach eksperckich. Można też postawić na modyfikację farmakokinetyki leku. Od dawna wiadomo, że leki psychotropowe i nie tylko psychotropowe dają tzw. działania niepożądane na szczycie stężenia, czyli w okolicy stężenia maksymalnego, C_max. Im szybciej rośnie stężenie po podaniu leku i im wyższe jest ostateczne stężenie maksymalne, tym większe jest ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza takich jak spadki ciśnienia, senność czy suchość w ustach, które wprost zależą od blokowania konkretnych receptorów. 

Skoro narastanie stężenia i samo C_max można modyfikować poprzez modyfikację postaci leku (czyli narastanie stężenie opóźnić, a C_max zmniejszyć), to zmieniając postać farmaceutyczną leku z tej o szybkim uwalnianiu (IR) na tę o opóźnionym uwalnianiu, można wpływać na profil działań niepożądanych leku. I w tym kierunku, patrząc historycznie, rozwijano trazodon. Jako drugi na rynku pojawił się trazodon CR o opóźnionym wchłanianiu i wygładzonym C_max. I wreszcie, jako trzecia postać, pojawił się trazodon XR do podań raz na dobę, o jeszcze bardziej wygładzonym, "ściętym" piku stężenia maksymalnego. I tak mamy ostatecznie trzy postaci farmaceutyczne tego samego leku przeciwdepresyjnego, o tym samym profilu receptorowym, ale o częściowo innych właściwościach klinicznych. 

– Brzmi obiecująco, ale czy damy radę to przedstawić w krótkim wywiadzie... 

Damy radę. Dla ułatwienia zrozumienia, o co z tą farmakokinetyką chodzi, skupimy się na porównaniu trazodonu IR, tego z pojawiającą się szybko, stromą "górką" stężenia maksymalnego i trazodonu XR, tego z najbardziej odroczonym, wygładzonym pikiem C_max. Patrząc okiem geografa amatora, byłyby to odpowiednio – szczyty Tatr i Bieszczadów. 

– Na czym polegają w praktyce różnice pomiędzy poszczególnymi postaciami farmaceutycznymi?  

Manipulacja postacią farmaceutyczną wpływa, z definicji, przede wszystkim na farmakokinetykę leku. Nie można jednak wykluczyć, że zmieniona farmakokinetyka będzie zmieniać efekt farmakodynamiczny, czyli receptorowy. Ta ostatnia myśl przyświecała badaczom opracowującym postać trazodonu o zmodyfikowanym,

przedłużonym uwalnianiu, czyli XR. Jak wspomniałem wcześniej, postać IR, historycznie pierwsza, to postać o niezmodyfikowanym uwalnianiu z szybkim narastaniem stężenia do C_max w ciągu 1-2 godz. od podania i relatywnie krótkim T_1/2, w zakresie 5-8 godz., wymuszającym przy leczeniu depresji 2-3 podania leku w ciągu doby. Postać XR znacząco "wygładza" pik stężenia leku, z czasem do osiągnięcia stężenia maksymalnego w zakresie 6-8 godz. od podania i T_1/2 sięgającym 10-13 godz., co umożliwia już podanie raz na dobę. 

Powtórzę to, co jest najważniejsze – siła działania leku, zwłaszcza leku multimodalnego, takiego jak trazodon, zależy nie tylko od powinowactwa do konkretnego receptora czy transportera, ale też od szybkości narastania tego efektu w funkcji rosnącego stężenia leku. Szybsze narastanie stężenia i większe C_max dla postaci IR przekłada się, siłą rzeczy, na szybsze wysycenie receptorów serotoninowych 5-HT_2A, α₁-adrenergicznych czy histaminowych H₁. To z kolei przełoży się na silniejszy efekt uspokajająco-nasenny w ciągu pierwszych godzin od podania dla postaci IR, ale też na większe ryzyko niepożądanych spadków ciśnienia, zmęczenia czy pogorszenia sprawności psychoruchowej. Profil działań niepożądanych dla obu postaci jest podobny, w końcu w obu znajduje się ta sama substancja czynna, ale ryzyko działań niepożądanych związanych ze szczytem dawki (C_max) będzie w wielu przypadkach większe dla postaci IR. 

– Solo czy duet – czy trazodon może być stosowany w monoterapii depresji? Odpowiedź na to pytanie jest dość oczywista. Monoterapia jest wciąż standardem leczenia depresji. U pacjenta z potwierdzonym rozpoznaniem depresji można więc zastosować trazodon w monoterapii. Oczywiście, warto dobrać odpowiednią postać leku – preferencyjnie, jeśli planujemy długoterminową terapię, będzie to postać XR, w adekwatnej dawce startowej i w odpowiedniej dawce podtrzymującej. 

Mogę się jednak domyślać, dlaczego pada to pytanie... Trazodon jest również wykorzystywany w politerapii depresji. Częściowo dlatego, że lekarze przyzwyczaili się do niższych mniej skutecznych dawek i wzmacniają działanie leku innym preparatem lub odwrotnie – potencjalizują odpowiedź na SSRI lub inne leki przy pomocy trazodonu albo ograniczają działania niepożądane występujące po SSRI trazodonem. Powtórzę raz jeszcze: nie ma przeszkód, by zgodnie z ChPL wykorzystywać trazodon do leczenia depresji w monoterapii. 

Zwrócę uwagę, że niezależnie od postaci farmaceutycznej, należy zacząć od niższej dawki startowej, która powinna być jeszcze niższa u starszych pacjentów lub u pacjentów z obciążeniami somatycznymi. Zdrowy rozsądek przebijający się w wielu opracowaniach eksperckich nakazuje zacząć od podania małej dawki na noc; "małej", to znaczy nawet mniejszej niż dopuszcza ChPL, szczególnie u pacjentów starszych. Warto poczekać 3-4 dni na rozwój tolerancji i dopiero potem zwiększyć dawkę, jednak – co ważne – dochodząc do dawek zalecanych. 

– Czy terapia trazodonem XR jest odpowiednia dla każdego? 

Jak to w życiu bywa, nie ma leków idealnych. Patrząc zdroworozsądkowo, do przewlekłego, wielomiesięcznego leczenia depresji lepiej wykorzystywać postać XR podawaną raz na dobę, z mniejszym ryzykiem ostrych działań niepożądanych, takich jak nadmierna senność, uczucie zmęczenia, suchość w ustach, hipotonia ortostatyczna i związane z nią zawroty głowy czy upadki. Można ostrożnie założyć, że również ryzyko priapizmu, powiązane z efektem α₁-adrenolitycznym i rozszerzeniem naczyń, będzie mniejsze dla postaci o kontrolowanym uwalnianiu niż dla postaci o uwalnianiu natychmiastowym. Istotnym elementem terapii przewlekłej jest współpraca i stosowanie się do zaleceń, a tu zawsze lepiej sprawdza się lek do podań raz na dobę. Postać XR nadal daje spore możliwości manewru w fazie wprowadzania leku. U pacjentów starszych, pacjentów z grup ryzyka, np. sercowo-naczyniowego, można i należy zacząć leczenie od mniejszej dawki 75 mg. Dawkę można zwiększyć stopniowo do 150-300 mg. 

Z kolei postać IR może być przydatna u osób dobrze tolerujących takie leczenie w przeszłości, pacjentów wymagających podzielenia dawki dobowej na mniejsze dawki, uzyskania szybkiego działania leku w kontekście, np. lęku pojawiającego się o określonej porze dnia czy w kontekście leczenia bezsenności. 

Na koniec, tytułem podsumowania, warto podkreślić, że trazodon – ze względu na dostępność różnych postaci leku i tabletek o różnej mocy – jest preparatem oferującym wyjątkowo dużą elastyczność dawkowania, zarówno w fazie inicjacji, jak i w fazie leczenia podtrzymującego. Warto z tego roztropnie korzystać. 

Zobacz także:

Wideo

Depresja w gabinecie POZ – czy każdy pacjent wymaga konsultacji psychiatrycznej?

Sprawdź

Praktyka kliniczna

Case study: Przeciążenie psychiczne i leczenie depresji u 41-letniego pacjenta z zastosowaniem trazodonu XR

Sprawdź

Poradnik

Obniżenie nastroju i pogorszenie jakości życia

Sprawdź

Wideo

Trazodon

Sprawdź

Wideo

Jak “odmaskować” depresję? Podstawy personalizacji farmakoterapii zaburzeń nastroju

Sprawdź