Sintrom® - (IR)

Leczenie i zapobieganie chorobom zakrzepowo - zatorowym.

Zasady ogólne. Wrażliwość na działanie leków przeciwzakrzepowych jest różna u poszczególnych pacjentów i może się także zmieniać w trakcie leczenia. Z tego powodu, jest konieczne regularne przeprowadzanie oznaczeń czasu protrombinowego PT/INR i w oparciu o ich wyniki ustalanie odpowiedniego dawkowania. W przypadkach, gdy nie jest to możliwe, nie należy stosować produktu leczniczego. Lek należy stosować raz/dobę.

Dawka początkowa. Schemat dawkowania produktu leczniczego musi być ustalany indywidualnie. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia czas protrombinowy PT/INR mieści się w zakresie normy, to zazwyczaj zalecana dawka początkowa wynosi 2 mg/dobę - 4 mg/dobę, bez przyjmowania dawki wysycającej. Leczenie można rozpocząć również od podania dawki wysycającej - zazwyczaj 6 mg/dobę w 1. dniu i 4 mg/dobę w 2. dniu podawania leku. Jeśli czas protrombinowy PT/INR, oznaczony przed rozpoczęciem leczenia, jest nieprawidłowy, leczenie należy wprowadzać ostrożnie. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 rż.), z chorobami wątroby lub ciężką niewydolnością serca i przekrwieniem wątroby oraz pacjenci niedożywieni mogą wymagać mniejszych dawek w czasie rozpoczynania terapii i leczenia podtrzymującego. Należy codziennie oznaczać czas protrombinowy PT/INR, zaczynając od 2. lub 3. dawki produktu leczniczego i do czasu ustabilizowania się parametrów układu krzepnięcia w optymalnym zakresie docelowym. Później odstępy czasu pomiędzy kolejnymi badaniami można wydłużać, zależnie od utrzymywania się parametrów PT/INR na stałym poziomie. Zaleca się, aby próbki krwi do badań laboratoryjnych były zawsze pobierane o tej samej porze dnia. Lekarz powinien ocenić, czy pacjent jest w stanie podzielić tabl. na 4 równe części.

Leczenie podtrzymujące i testy krzepnięcia. Wielkość dawki podtrzymującej jest różna u poszczególnych pacjentów i musi być ustalana indywidualnie na podstawie wyników regularnie przeprowadzanych badań PT/INR. Odpowiednie ustalenie indywidualnej dawki podtrzymującej jest możliwe do osiągnięcia tylko poprzez staranne monitorowanie wartości PT/INR, prowadzone w regularnych odstępach czasu - przynajmniej raz w m-cu, tak aby dawkowanie acenokumarolu pozostawało w zakresie terapeutycznym. W zależności od pacjenta, choroby, wskazania klinicznego, a także pożądanego działania przeciwzakrzepowego dawka podtrzymująca mieści się zazwyczaj w przedziale 1-8 mg/dobę. W zależności od obrazu klinicznego lub wskazania optymalne działanie przeciwzakrzepowe lub zakres docelowy współczynnika INR, do osiągnięcia którego się dąży, zwykle mieści się pomiędzy wartościami 2,0-3,5, Jedynie indywidualne przypadki wymagają ustalenia INR na poziomie 4,5 - profilaktyka i leczenie zakrzepicy żylnej; migotanie przedsionków; stan po zawale mięśnia sercowego(ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych); biologiczne zastawki serca; wtórna profilaktyka u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym - 2,0-3,0. Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową leczeni antagonistami wit. K; sztuczne zastawki serca - 2,0-3,5.

Przerwanie leczenia. Zaprzestanie leczenia produktem leczniczym może się odbyć bez potrzeby stopniowego zmniejszania dawki. Stwierdzono jednak, że w krańcowo rzadkich przypadkach, u niektórych pacjentów obciążonych dużym ryzykiem (np. po zawale mięśnia sercowego), może wystąpić „nadkrzepliwość z odbicia”. U takich pacjentów przerwanie leczenia przeciwzakrzepowego powinno być przeprowadzone stopniowo.

Pominięcie dawki. Działanie przeciwzakrzepowe produktu leczniczego utrzymuje się przez 24 h. W razie pominięcia dawki, produkt powinien być przyjęty tego samego dnia tak szybko jak to możliwe. Nie należy podwajać kolejnej dawki w przypadku pominięcia dawki poprzedniego dnia. Pacjenta należy poinformować, aby w takim przypadku skonsultował się z lekarzem.

Przejście z terapii heparyną na lek. W sytuacji klinicznej wymagającej szybkiego zmniejszenia krzepliwości krwi, należy podać heparynę, gdyż działanie przeciwzakrzepowe produktu leczniczego występuje z opóźnieniem. Zamiana na produkt leczniczy może rozpocząć się jednocześnie z podawaniem heparyny bądź może zostać opóźniona, zależnie od sytuacji klinicznej. Dla utrzymania stałego działania przeciwzakrzepowego wskazane jest kontynuowanie terapii pełną dawką heparyny przez co najmniej 4 dni od rozpoczęcia przyjmowania produktu leczniczego oraz kontynuowanie terapii heparyną aż do chwili, gdy wskaźnik INR oznaczany w 2-óch kolejnych dniach znajdzie się w przedziale wartości docelowych. W tym czasie konieczne jest szczególne monitorowanie parametrów krzepnięcia.

Stosowanie podczas zabiegów stomatologicznych i operacji. Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy poddani zabiegowi chirurgicznemu lub innym inwazyjnym zabiegom, wymagają szczególnego monitorowania parametrów krzepliwości krwi. W szczególnych warunkach, jeśli np. obszar zabiegu jest ograniczony i łatwo dostępny, co pozwala na stosowanie lokalnej hemostazy, mniejsze zabiegi chirurgiczne i stomatologiczne mogą być wykonywane bez konieczności przerywania terapii produktem leczniczym i bez nadmiernego ryzyka wystąpienia krwotoku. Decyzja o przerwaniu terapii, nawet na krótki okres, powinna być uważnie rozważona pod względem potencjalnych korzyści i ryzyka. Krótkotrwałe zastąpienie acenokumarolu innym lekiem przeciwzakrzepowym (np. heparyną) powinno być oparte na uważnej ocenie spodziewanego ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwawienia.

Zaburzenia czynności nerek. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z małym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność u pacjentów z małym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.

Stosowanie u dzieci. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci doustnych leków przeciwzakrzepowych, w tym acenokumarolu, jest ograniczone. Zaleca się zachowanie ostrożności i częstsze monitorowanie PT/INR. Stosowanie u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). Pacjenci w podeszłym wieku mogą wymagać mniejszej dawki początkowej i mniejszych dawek podtrzymujących. Zaleca się zachowanie ostrożności oraz częstszą kontrolę PT/INR.

Dawkę dobową należy zawsze przyjmować o tej samej porze dnia. Tabl. należy połykać w całości, popijając szklanką wody.

Acenokumarol, substancja czynna produktu leczniczego to pochodna kumaryny o działaniu antagonistycznym do wit. K.

Antagoniści wit. K hamują koagulację poprzez zmniejszenie aktywności reduktazy epoksydowej wit. K i późniejsze zmniejszenie ?-karboksylacji tych cząsteczek kwasu glutaminowego, które są zlokalizowane w kilku miejscach, w pobliżu terminalnych części zarówno czynników krzepnięcia II (protrombiny), VII, IX i X czynnika, jak i białka C lub jego kofaktora białka S.

?-Karboksylacja ma istotny wpływ na interakcję wyżej wymienionych czynników z jonami wapnia. Bez tej reakcji nie może się zacząć proces krzepnięcia krwi.

Dotychczas nie ustalano dokładnie w jaki sposób pochodne kumaryny uniemożliwiają wit. K doprowadzenie do ?-karboksylacji cząsteczek kwasu glutaminowego, znajdujących się w cząstkach wyżej wymienionych czynników krzepnięcia.

W zależności od wielkości początkowej dawki, acenokumarol powoduje przedłużenie czasu protrombinowego (PT/INR) w ciągu 36-72 h. Po odstawieniu leku, PT/INR powraca do normy po kilku dniach.

1 tabl. zawiera 4 mg acenokumarolu.

Istnieje wiele możliwych interakcji pomiędzy pochodnymi kumaryny i innymi lekami. Mechanizm tych interakcji może polegać na zaburzeniach wchłaniania, hamowaniu lub indukowaniu metabolizującego układu enzymów (głównie CYP2C9) i zmniejszonej dostępności wit. K, niezbędnej dla γ-karboksylacji składników kompleksu protrombiny. Należy pamiętać, iż niektóre leki mogą działać synergistycznie w kilku różnych mechanizmach. Każdy rodzaj leczenia może być związany z ryzykiem wystąpienia interakcji, chociaż nie wszystkie interakcje będą istotne. Dlatego w przypadkach przyjmowania produktu leczniczego z jakimkolwiek innym lekiem lub odstawienia leku w trakcie leczenia produktem leczniczym ważny jest staranny nadzór - w tym częste badania laboratoryjne krzepnięcia krwi (np. 2x/ tyg.).

Następujące leki zmieniają hemostazę i mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe produktu leczniczego, zwiększając ryzyko wystąpienia krwotoku:

• fenylobutazon lub inne pochodne pirazolonu (sulfinpirazon)
• heparyna (z wyjątkiem sytuacji wymagających natychmiastowego zastosowania leku przeciwzakrzepowego)
• antybiotyki (np. klindamycyna)
• leki hamujące agregację płytek krwi, takie jak ASA i jego pochodne, kwas paminosalicylowy, klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel, tykagrelor, NLPZ (także inhibitory COX-2, np. celekoksyb)

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego jednocześnie z w/w lekami. W razie stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z tymi lekami, należy częściej wykonywać badania układu krzepnięcia krwi. W uzasadnionych sytuacjach klinicznych, np. u pacjentów z migotaniem przedsionków z ostrym zespołem wieńcowym czy poddanych angioplastyce z wszczepieniem stentu, zalecane jest łączenie doustnych leków przeciwzakrzepowych z podwójną, a potem jednolekową terapią antyagregacyjną.

Następujące leki mogą zwiększyć działanie przeciwzakrzepowe produktu leczniczego:

• allopurynol
• androgeny
• aktywatory plazminogenu (np. urokinaza, streptokinaza i alteplaza)
• cymetydyna
• disulfiram
• fibraty (np. kwas fenofibrowy)
• glukagon
• hormony tarczycy (w tym dekstrotyroksyna)
• inhibitory enzymu CYP2C9 (np. kwas walproinowy)
• inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol)
• inhibitory trombiny (np. argatroban)
• kortykosteroidy (np. metyloprednizolon, prednizon)
• kwas etakrynowy
• leki antyarytmiczne (np. amiodaron, chinidyna)
• leki prokinetyczne (np. cyzapryd)
• leki przeciwbakteryjne (np. amoksycyklina, cefalosporyny II i III generacji, chloramfenikol, erytromycyna, fluorochinolony, neomycyna, tetracykliny)
• leki zobojętniające kwas solny w żołądku (np. wodorotlenek magnezu)
• paracetamol
• pochodne imidazolu (np. metronidazol, a nawet miejscowo stosowany mikonazol)
• pochodne sulfonylomocznika (takie jak tolbutamid i chlorpropamid)
• SSRI- inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (np. cytalopram, fluoksetyna, sertralina)
• statyny (np. fluwastatyna, atorwastatyna, symwastatyna)
• steroidy anaboliczne
• sulfonamidy w tym z ko-trimoksazolem (sulfametoksazol i trimetoprym)
• tamoksyfen
• tramadol
• wiloksazyna
• wit. E

Następujące leki mogą zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe produktu leczniczego:

• aminoglutetymid
• barbiturany (fenobarbital)
• doustne środki antykoncepcyjne
• gryzeofulwina
• inhibitory proteazy HIV (rytonawir, nelfinawir)
• karbamazepina
• kolestyramina
• leki przeciwnowotworowe (azatiopryna, 6-merkaptopuryna)
• produkty roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) - ten rodzaj interakcji obserwowano z warfaryną i fenprocumonem i może nie zachodzić w przypadku acenokumarolu
• ryfampicyna

Substancje indukujące enzymy CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 mogą zmniejszać działanie przeciwzakrzepowe acenokumarolu.

Ponieważ nie można przewidzieć nasilenia ani wczesnych objawów interakcji pacjenci przyjmujący lek zwłaszcza z zaburzeniami czynności wątroby, powinni ograniczyć spożycie alkoholu.

Jedzenie bogate w wit. K może osłabiać działanie acenokumarolu.

W czasie równoczesnego leczenia pochodnymi hydantoiny (jak fenytoina), może wystąpić zwiększenie stężenia hydantoiny w surowicy.

Lek może zwiększać hipoglikemizujące działanie pochodnych sulfonylomocznika.

• Nadwrażliwość na acenokumarol i podobne pochodne kumaryny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną.
• Ciąża.
• Pacjenci niekontrolowani i niezdolni do współpracy (np. niekontrolowani pacjenci w podeszłym wieku, alkoholicy i pacjenci z zaburzeniami psychicznymi).
• Produkt leczniczy jest także przeciwwskazany w przypadku, gdy ryzyko krwotoku jest większe od przewidywanej po jego zastosowaniu korzyści klinicznej, np:
  • skazy krwotoczne i dyskrazja;
  • na krótko przed zabiegiem lub po zabiegu chirurgicznym OUN, a także operacji oczu i rozległych zabiegów chirurgicznych;
  • choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego lub oddechowego, a także krwawienie mózgowe, ostre zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, zapalenie wsierdzia wywołane przez czynniki zakaźne;
  • ciężkie nadciśnienie tętnicze;
  • ciężkie zaburzenia czynności wątroby;
  • ciężkie zaburzenia czynności nerek;
  • zwiększona aktywność fibrynolityczna, która zdarza się po zabiegach chirurgicznych płuc, gruczołu krokowego, macicy, itp.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z małym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ może u nich wystąpić zaburzenie syntezy czynników krzepnięcia lub mogą wystąpić zaburzenia czynności płytek krwi. Ze względu na możliwość kumulacji metabolitów w przypadku zaburzeń czynności nerek, należy zachować ostrożność u pacjentów z małym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek.

W przypadkach ciężkiej niewydolności serca, należy zastosować schemat bardzo ostrożnego dawkowania, ponieważ aktywacja lub ?- karboksylacja czynników krzepnięcia może być zmniejszona z powodu przekrwienia wątroby. Jednak w przypadku ustąpienia przekrwienia wątroby, może być konieczne zwiększenie dawkowania.

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym (np. nieprawidłowe krwawienia po urazie) niedoborem białka C lub białka S.

U dzieci i pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 rż.) zaleca się zachowanie ostrożności oraz częstszą kontrolę PT/INR.

Należy zapewnić ścisły nadzór medyczny w przypadkach, gdy współistniejące stany lub choroby mogą zmniejszyć wiązanie produktu leczniczego z białkami, np. w przypadku nadczynności tarczycy, nowotworów, chorób nerek, zakażeń i stanów zapalnych.

Zaburzenia wchłaniania w przewodzie pokarmowym mogą zmieniać działanie przeciwzakrzepowe produktu leczniczego.

Podczas leczenia przeciwzakrzepowego należy unikać podawania wstrzyknięć domięśniowych, gdyż mogą powodować powstawanie krwiaków. Wstrzyknięcia podskórne i dożylne nie powodują takich powikłań.

Należy prowadzić szczególną kontrolę w przypadkach, gdy jest konieczne skrócenie czasu protrombinowego, z powodu przeprowadzania zabiegów diagnostycznych lub leczniczych (np. angiografii, nakłucia lędźwiowego, małego zabiegu chirurgicznego, ekstrakcji zęba, itp.).

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy.

Lek nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.

Należy jednak doradzać pacjentom leczonym ambulatoryjnie, aby nosili przy sobie kartę z informacją, że są leczeni lekiem przeciwzakrzepowym, mając na uwadze możliwość odniesienia przez nich urazów.

Krwotok z różnych narządów jest częstym działaniem niepożądanym występującym po zastosowaniu produktu leczniczego.

Wystąpienie krwotoku jest zależne od dawki leku, wieku pacjenta i rodzaju zasadniczej choroby (ale nie od czasu leczenia).

Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) nadwrażliwość (np. pokrzywka, wysypka).

Zaburzenia naczyniowe:

• (często) krwotok;
• (bardzo rzadko) zapalenie naczyń.

Zaburzenia żołądka i jelit: (rzadko) zmniejszenie apetytu, nudności, wymioty.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) uszkodzenie wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (rzadko) łysienie;
• (bardzo rzadko) krwotoczna martwica skóry - zazwyczaj związana z wrodzonym niedoborem białka C lub jego kofaktora białka S.

Stosowanie produktu leczniczego, podobnie jak i innych pochodnych kumaryny, może być związane z powstaniem wad rozwojowych zarodka i dlatego jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Pomimo, że acenokumarol przenika do mleka kobiet karmiących piersią, to ilości są małe i nie należy oczekiwać działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią. Jednakże w takim przypadku, niemowlę powinno otrzymywać profilaktycznie 1 mg wit. K₁ tygodniowo. Decyzję o ewentualnym karmieniu piersią lekarz powinien podjąć po starannym rozważeniu korzyści i ryzyka. W razie potrzeby należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne układu krzepnięcia krwi i stężenia wit. K u dziecka. Kobiety karmiące piersią, leczone produktem leczniczym powinny być kontrolowane, aby nie dopuścić do przekroczenia prawidłowych wartości PT/INR.

Podczas gdy pojedyncze dawki, nawet bardzo duże, zwykle nie okazują się niebezpieczne, to kliniczne objawy przedawkowania mogą wystąpić w czasie przedłużonego stosowania dawek dobowych większych od koniecznych do leczenia.

Wystąpienie i nasilenie objawów podmiotowych jest zależne od indywidualnej wrażliwości na doustne leki przeciwzakrzepowe, stopnia przedawkowania oraz czasu trwania leczenia.

Krwawienie jest głównym objawem przedmiotowym zatrucia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Najczęściej są to:

• krwawienia do skóry (80 %),
• krwiomocz (52 %),
• krwiaki,
• krwawienia z przewodu pokarmowego,
• wymioty krwawe,
• krwawienie z macicy,
• krwawienia z nosa,
• dziąseł,
• krwawienia do stawów.

Badania laboratoryjne wykazują

• krańcowo małe wartości wskaźnika protrombinowego Quicka (lub duże wartości INR),
• znaczne przedłużenie czasu rekalcyfikacji lub czasu protrombinowego,
• zaburzoną ?- karboksylację czynników II, VII, IX i X.

Nie zaleca się stosowania syropu z ipekakuany (wymiotnicy), płukania żołądka z zastosowaniem węgla aktywowanego i kolestyraminy.

Należy porównać potencjalne korzyści zastosowania wyżej wymienionych środków i ryzyko związane z wystąpieniem krwawień u pacjenta.

W przypadku nagłego, ciężkiego krwotoku, niezależnie od poziomu INR, należy przetoczyć świeżą, pełną krew lub świeże, mrożone osocze lub koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC) wraz z wit. K₁.

Wit. K₁ może w ciągu 3-5 h znieść hamujący wpływ produktu leczniczego na wątrobową ?- hydroksylację czynników krzepnięcia zależnych od wit. K.

W przypadku klinicznie nieistotnych krwawień (INR < 4,5), takich jak krótkotrwałe krwawienie z nosa lub małe pojedyncze krwiaki, często wystarcza okresowe zmniejszenie dawki produktu leczniczego.

W przypadkach zwiększonego INR (INR > 4,5 – 10) bez istotnego krwawienia, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego.

W przypadkach zwiększonego INR (INR > 10) bez istotnego krwawienia, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i podać doustnie 1-5 mg wit. K₁.

W przypadkach istotnego krwotoku (niezależnie od poziomu INR), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i podać 5-10 mg wit. K₁ dożylnie, bardzo powoli (z szybkością nieprzekraczającą 1 mg/ 1 minutę).

W przypadku krwotoku leczenie produktem leczniczym można wznowić, gdy INR znajdzie się w przedziale wartości docelowych.