Oxycardil® 60; 120

Choroba niedokrwienna serca pod postacią:

• dusznicy bolesnej stabilnej
• dusznicy bolesnej niestabilnej
• dusznicy bolesnej naczynioskurczowej (postać Prinzmetala)

. Nadciśnienie tętnicze.

Tabl. powl. Dorośli.

• Choroba niedokrwienna serca. 3x/dobę 1 tabl. produktu leczniczego (co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę). Dawka leku może być stopniowo zwiększona do 360 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę. W przypadku długotrwałego leczenia z zadowalającym efektem klinicznym, zaleca się sprawdzanie, co 2-3 m-ce, czy możliwe jest zmniejszenie dawki leku.
• Nadciśnienie tętnicze. 3x/dobę 1 tabl. produktu leczniczego (co odpowiada 180 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę). W zależności od odpowiedzi pacjenta na lek, dawka leku może być stopniowo zwiększona do maks. dawki 360 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę. W przypadku wystąpienia zadowalającego efektu hipotensyjnego, wskazane jest rozważenie zmniejszenia dawki diltiazemu chlorowodorku. Produkt leczniczy musi być ostrożnie stosowany u pacjentów z zaburzeniami czynnością wątroby i (lub) nerek oraz u osób w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu w tej grupie wiekowej nie zostały ocenione.

Czas trwania leczenia. Leczenie produktem leczniczym jest z reguły długotrwałe. Przerwanie leczenia lub zmiana w dawkowaniu produktu powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza. Produkt leczniczy należy odstawiać powoli, jest to szczególnie ważne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Tabl. o przedł. uwalnianiu. Leczenie należy rozpoczynać od małych dawek w celu ustalenia indywidulanej dawki dobowej.

Dorośli.

• Choroba niedokrwienna serca. W chorobie niedokrwiennej serca zwykle stosuje się 180-360 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę w 1 lub 2 dawkach podzielonych. Maks. zalecana dawka dobowa wynosi 360 mg. W przypadku długotrwałego leczenia z zadowalającym efektem klinicznym, zaleca się sprawdzanie, co 2-3 m-ce, czy możliwe jest zmniejszenie dawki diltiazemu chlorowodorku.
• Nadciśnienie tętnicze. W zależności od indywidualnego stanu pacjenta zwykle stosuje się 120-360 mg diltiazemu chlorowodorku na dobę w 1 lub 2 dawkach podzielonych. Maks. zalecana dawka dobowa wynosi 360 mg. W przypadku osiągnięcia zadowalającego efektu hipotensyjnego warto rozważyć możliwość zmniejszenia dawki diltiazemu chlorowodorku.

Dzieci i młodzież. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu w tej grupie wiekowej nie zostały ocenione.

Czas trwania leczenia. Leczenie produktem jest z reguły długotrwałe. Przerwanie leczenia lub zmiana w dawkowaniu produktu powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza. Produkt leczniczy należy odstawiać powoli. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Produkt musi być ostrożnie stosowany u pacjentów z zaburzeniami czynnością wątroby i/lub nerek oraz u osób w podeszłym wieku. Przy doborze właściwej dawki jednorazowej należy uwzględnić występowanie produktu w postaciach o zróżnicowanej zawartości diltiazemu chlorowodorku (tabl. powl. 60 mg - do stosowania 3-4x/dobę, tabl. o przedłużonym uwalnianiu 120 mg i 180 mg - do stosowania 1-2x/dobę).

Tabl. należy przyjmować bez rozgryzania, przed posiłkami, popijając wystarczającą ilością płynu (np. jedna szklanka wody).

Diltiazemu chlorowodorek jest antagonistą wapnia. Substancje z tej grupy hamują napływ wapnia przez błony komórkowe. Jako antagonista wapnia, diltiazem działa na mięśnie gładkie, w szczególności na mięśnie gładkie naczyń. Diltiazemu chlorowodorek powoduje zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego jako rezultat rozszerzenia naczyń, co z kolei prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego. Ostatecznie dochodzi do zmniejszenia ciśnienia tętniczego. Diltiazemu chlorowodorek, jako antagonista wapnia, ma silne działanie na mięsień sercowy. W dawkach terapeutycznych diltiazem ma bezpośrednie ujemne działanie chronotropowe, hamuje więc odruchowe zwiększenie częstości akcji serca. Diltiazemu chlorowodorek zmniejsza szybkość przewodzenia bodźców pomiędzy przedsionkiem a komorą. Może także wykazywać ujemne działania izotropowe.

1 tabl. powl. zawiera 60 mg diltiazemu chlorowodorku. 1 tabl. o przedł. uwalnianiu zawiera 120 mg lub 180 mg diltiazemu chlorowodorku.

Produkty lecznicze przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania.

• Dantrolen (we wlewie dożylnym): w przypadku jednoczesnego podania werapamilu i dantrolenu dożylnie zwierzętom laboratoryjnym obserwowano zwykle migotanie komór zakończone zgonem. Z tego względu skojarzenie antagonisty wapnia z dantrolenem może być potencjalnie niebezpieczne.
• Iwabradyna: jednoczesne stosowanie diltiazemu z iwabradyną jest przeciwskazane z powodu dodatkowego, w stosunku do iwabradyny, działania diltiazemu zmniejszającego częstość akcji serca.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności.

• Lit: ryzyko nasilenia działania neurotoksycznego litu.
• Pochodne azotanów: nasilenie działania hipotensyjnego i ryzyko omdlenia (addytywne działanie rozszerzające naczynia krwionośne): u wszystkich pacjentów przyjmujących leki z grupy antagonistów wapnia można rozpocząć podawanie pochodnych azotanów tylko stopniowo zwiększając dawkę.
• Teofilina: zwiększenie stężenia teofiliny we krwi.
• Leki blokujące receptory α-adrenergiczne: nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego: jednoczesne stosowanie leków blokujących receptory α-adrenergiczne może wywołać lub nasilić niedociśnienie. Stosowanie diltiazemu w skojarzeniu z α-adrenolitykiem można rozważyć wyłącznie pod warunkiem ścisłego monitorowania ciśnienia tętniczego.
• Amiodaron, digoksyna: zwiększenie ryzyka wystąpienia bradykardii: należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z diltiazemem, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i w przypadku stosowania dużych dawek.
• Leki blokujące receptory β-adrenergiczne: możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca (wyraźna bradykardia, blok zatokowy), zaburzeń przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego oraz niewydolności serca (działanie synergiczne). Takie skojarzenie można zastosować jedynie w warunkach umożliwiających ścisłą obserwację kliniczną i pod kontrolą EKG, zwłaszcza na początku leczenia.
• Inne leki przeciwarytmiczne: ponieważ diltiazem ma działanie przeciwarytmiczne, nie zaleca się jego jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwarytmicznymi (dodatkowe ryzyko nasilenia działań niepożądanych ze strony serca). Takie skojarzenie można zastosować jedynie w warunkach umożliwiających ścisłą obserwację kliniczną pod kontrolą EKG.
• Karbamazepina: zwiększenie stężenia karbamazepiny we krwi: zaleca się oznaczanie stężeń karbamazepiny w osoczu i w razie potrzeby odpowiednie dostosowanie dawki.
• Ryfampicyna: ryzyko zmniejszenia stężenia diltiazemu w osoczu po rozpoczęciu leczenia ryfampicyną. Należy ściśle monitorować stan pacjenta podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia ryfampicyną.
• Antagoniści receptora H₂ (cymetydyna, ranitydyna): zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu. Pacjentów przyjmujących diltiazem należy ściśle monitorować podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia antagonistą receptora H₂. Może być konieczne dostosowanie dawki dobowej diltiazemu.
• Cyklosporyna: zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi: zaleca się zmniejszenie dawki cyklosporyny, monitorowanie czynności nerek, kontrolowanie stężenia cyklosporyny we krwi i dostosowanie dawki w przypadku leczenia skojarzonego i po odstawieniu cyklosporyny.
• Kolchicyna: zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu. Ze względu na możliwość działania addytywnego konieczne jest zachowanie uwagi i ostrożne zwiększanie dawki u pacjentów przyjmujących diltiazem jednocześnie z innymi lekami wpływającymi na kurczliwość i/lub przewodzenie serca.

Diltiazem jest metabolizowany za pomocą CYP3A4. Zaobserwowano umiarkowane (mniej niż 2-krotne) zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania z silniejszym inhibitorem CYP3A4. Diltiazem jest także inhibitorem izoenzymów cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z innymi substratami CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu każdej z tych substancji. Jednoczesne stosowanie diltiazemu z induktorem CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia diltiazemu w osoczu.

Benzodiazepiny (midazolam, triazolam): diltiazem powoduje istotne zwiększenie stężenia midazolamu i triazolamu w osoczu oraz wydłużenie ich okresu półtrwania. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania krótko działających benzodiazepin metabolizowanych za pomocą CYP3A4 u pacjentów przyjmujących diltiazem.

Kortykosteroidy (metyloprednizolon): zahamowanie metabolizmu metyloprednizolonu (CYP3A4) i zahamowanie aktywności glikoproteiny P. Należy monitorować stan pacjenta podczas rozpoczynania leczenia metyloprednizolonem. Może być konieczne dostosowanie dawki metyloprednizolonu.

Statyny: diltiazem jest inhibitorem CYP3A4 i wykazano, że powoduje istotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) niektórych statyn. W przypadku jednoczesnego stosowania z diltiazemem ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy związane z leczeniem statynami metabolizowanymi za pomocą CYP3A4 może być zwiększone. Jeśli to możliwe, jednocześnie z diltiazemem należy stosować statyny, które nie są metabolizowane przez CYP3A4; w innym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta ze względu na możliwość wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z toksycznym działaniem statyn.

Inhibitory ssaczego celu rapamycyny (kinazy mTOR): po jednoczesnym podaniu doustnym 10 mg syrolimusu w postaci roztw. doustnego oraz 120 mg diltiazemu odnotowano, odpowiednio, 1,4- i 1,6-krotne zwiększenie wartości C_max i pola powierzchni pod krzywą (AUC) syrolimusu (substratu CYP3A4). Diltiazem może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zwalnianie metabolizmu za pośrednictwem CYP3A4 lub zmniejszanie wypływu ewerolimusu z komórek jelitowych za pośrednictwem glikoproteiny P. W przypadku jednoczesnego stosowania diltiazemu z inhibitorem mTOR, np. syrolimusem, temsyrolimusem lub ewerolimusem, może wystąpić konieczność zmniejszenia dawki tego inhibitora.

Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• z zespołem chorego węzła zatokowego u pacjentów bez wszczepionego czynnego stymulatora komorowego
• z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia u chorych bez wszczepionego czynnego stymulatora komorowego
• z ciężką bradykardią (mniej niż 40 uderzeń serca na minutę)
• z niewydolnością lewej komory serca z zastojem płucnym
• przyjmujących jednocześnie dantrolen we wlewie dożylnym
• przyjmujących jednocześnie iwabradynę

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca, bradykardią (ryzyko zaostrzenia) lub blokiem przedsionkowo-komorowym I stopnia, stwierdzonym w zapisie EKG (ryzyko zaostrzenia i, w rzadkich przypadkach, ryzyko wystąpienia bloku całkowitego) konieczna jest ścisła obserwacja.

Przed zastosowaniem znieczulenia ogólnego należy poinformować anestezjologa o przyjmowaniu diltiazemu.

Leki z grupy antagonistów wapnia mogą nasilać zaburzenia kurczliwości, przewodzenia i automatyzmu mięśnia sercowego, a także działanie rozszerzające naczynia krwionośne środków stosowanych do znieczulenia.

U osób w podeszłym wieku i pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby może wystąpić zwiększenie stężenia diltiazemu w osoczu.

Wszelkie stany stanowiące przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego oraz wskazujące na konieczność podjęcia środków ostrożności dotyczących stosowania, należy starannie obserwować i ściśle monitorować; dotyczy to szczególnie kontrolowania częstości akcji serca na początku leczenia.

Stosowanie leków z grupy antagonistów wapnia, takich jak diltiazem, może wiązać się ze zmianami nastroju, w tym depresją.

Podobnie jak inni antagoniści wapnia, diltiazem hamuje motorykę przewodu pokarmowego, dlatego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów, u których istnieje ryzyko niedrożności jelit.

Produkt zawiera laktozę i sacharozę.

Nie należy stosować go u pacjentów z

• rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy lub fruktozy
• niedoborem laktazy typu Lapp
• niedoborem sacharazy-izomaltazy
• zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

.

Z powodu występowania działań niepożądanych, tj. zawrotów głowy (często), złego samopoczucia (często), zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona, jednak nie przeprowadzono żadnych badań w tym kierunku.

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) małopłytkowość.

Zaburzenia psychiczne:

• (niezbyt często) nerwowość, bezsenność
• (nieznana) zmiany nastroju (w tym depresja)

.

Zaburzenia układu nerwowego:

• (często) ból głowy, zawroty głowy
• (nieznana) objawy pozapiramidowe, mioklonie

.

Zaburzenia serca:

• (często) blok przedsionkowo-komorowy (I, II lub III stopnia; możliwy blok odnogi pęczka Hisa), kołatanie serca
• (niezbyt często) bradykardia
• (nieznana) blok zatokowo-przedsionkowy, zastoinowa niewydolność serca

.

Zaburzenia naczyniowe:

• (często) nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy
• (niezbyt często) niedociśnienie ortostatyczne
• (nieznana) zapalenie naczyń (w tym leukocytoklastyczne zapalenie naczyń)

.

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (często) zaparcie, niestrawność, ból żołądka, nudności
• (niezbyt często) wymioty, biegunka
• (rzadko) suchość błony śluzowej jamy ustnej
• (nieznana) rozrost dziąseł

.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

• (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AIAT, LDH, fosfatazy zasadowej)
• (nieznana) zapalenie wątroby

.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (często) rumień
• (rzadko) pokrzywka
• (nieznana) nadwrażliwość na światło (w tym liszajowate rogowacenie skóry narażonej na działanie słońca), obrzęk naczynioruchowy, wysypka, rumień wielopostaciowy (w tym zespół Stevens -Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka), pocenie się, złuszczające zapalenie skóry, ostra uogólniona wysypka krostkowa, rzadko rumień złuszczający z lub bez gorączki

.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• (bardzo często) obrzęk obwodowy
• (często) złe samopoczucie

.

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania diltiazemu chlorowodorku u kobiet w okresie ciąży. Badania wykazały toksyczny wpływ diltiazemu chlorowodorku na reprodukcję u wielu gatunków zwierząt (szczurów, myszy, królików). Z tego powodu nie zaleca się stosowania diltiazemu chlorowodorku podczas ciąży, jak również u kobiet w okresie rozrodczym nie stosujących skutecznych metod antykoncepcji. Diltiazemu chlorowodorek przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach, dlatego jego stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. W przypadku konieczności stosowania diltiazemu chlorowodorku u kobiet w okresie laktacji należy karmić dziecko w inny sposób.

Objawy kliniczne ostrego przedawkowania mogą obejmować nasilone niedociśnienie, które może prowadzić do wstrząsu, bradykardię zatokową z lub bez rozkojarzenia przedsionkowo-komorowego, oraz zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Leczenie w warunkach szpitalnych obejmuje płukanie żołądka i/lub diurezę osmotyczną. W przypadku zaburzeń przewodzenia, można stosować czasową elektrostymulację serca.

Proponowane leczenie korygujące:

• podanie atropiny
• wazopresorów
• leków inotropowych
• glukagonu
• glukonianu wapnia we wlewie