Exferana

Wskazania

Produkt jest wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc./miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) u pacjentów z ciężką postacią talasemii β w wieku 6 lat i starszych. Produkt jest także wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub nieodpowiednie, w następujących grupach pacjentów: u dzieci z ciężką postacią talasemii β z obciążeniem żelazem w wyniku częstych transfuzji krwi (≥7 ml/kg mc./miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku 2-5 lat; u dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężką postacią talasemii β z obciążeniem żelazem w wyniku nieczęstych transfuzji krwi (<7 ml/kg mc./miesiąc koncentratu krwinek czerwonych) w wieku 2 lat i starszych; u dorosłych, dzieci i młodzieży z innymi rodzajami niedokrwistości w wieku 2 lat i starszych. Produkt jest również wskazany w leczeniu przewlekłego obciążenia żelazem wymagającego terapii chelatującej, gdy leczenie deferoksaminą jest przeciwwskazane lub niewystarczające u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi, w wieku 10 lat i starszych.

Dawkowanie

Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi. Zaleca się, aby leczenie rozpoczynać po przetoczeniu ok. 20 jednostek (ok. 100 ml/kg mc.) koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) lub gdy istnieją dowody z obserwacji klinicznej potwierdzające występowanie przewlekłego obciążenia żelazem (np. stężenie ferrytyny w surowicy >1000 µg/l). Należy obliczyć dawki (w mg/kg mc.) a następnie zaokrąglić je do najbliższych wartości, które można podać w całych tabl. Terapię chelatującą żelazo stosuje się w celu usunięcia żelaza podanego podczas transfuzji i, w razie konieczności, zmniejszenia istniejącego obciążenia żelazem. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Deferazyroks w postaci tabl. charakteryzuje się większą biodostępnością w porównaniu z deferazyroksem w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej. Przy zmianie terapii z tabl. do sporz. zaw. doustnej na tabl., dawka tabl. powinna być o 30% mniejsza niż dawka tabl. do sporz. zaw. doustnej, zaokrąglona do najbliższej całej tabl. Zalecane dawki w leczeniu obciążenia żelazem spowodowanego transfuzjami krwi, szczegóły patrz ChPL. Dawka początkowa. Zalecana dawka początkowa deferazyroksu w postaci tabl. to 14 mg/kg mc./dobę. Można rozważyć podanie dawki początkowej 21 mg/kg mc./dobę u pacjentów, którzy wymagają obniżenia zwiększonego stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują również ponad 14 ml konc. krwinek czerwonych/kg mc./m-c (w przybliżeniu >4 jednostki/m-c u dorosłych pacjentów). Można rozważyć podanie dawki początkowej 7 mg/kg mc./dobę u pacjentów, którzy nie wymagają zmniejszenia stężenia żelaza w organizmie i którzy otrzymują także mniej niż 7 ml konc. krwinek czerwonych/kg mc./m-c (w przybliżeniu <2 jednostki/m-c u dorosłych pacjentów). Odpowiedź pacjentów musi być ściśle kontrolowana, a jeśli leczenie nie jest wystarczająco skuteczne, należy rozważyć zwiększenie dawki. W przypadku pacjentów już skutecznie leczonych deferoksaminą, można rozważyć podanie deferazyroksu w postaci tabl. w dawce początkowej liczbowo równej ¹/₃ dawki deferoksaminy (np. u pacjenta otrzymującego deferoksaminę w dawce 40 mg/kg mc./dobę przez 5 dni w tyg. - lub dawkę równoważną - można zmienić dawkę początkową deferazyroksu w postaci tabl. na 14 mg/kg mc./dobę). Jeśli to spowoduje, że dawka dobowa będzie mniejsza niż 14 mg/kg mc., odpowiedź pacjentów musi być monitorowana, a jeśli nie uzyskano wystarczającej skuteczności leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki. Dostosowanie dawki. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy, a w razie konieczności dostosowanie dawki produktu co 3-6 m-cy w zależności od tendencji w stężeniu ferrytyny w surowicy. Dostosowywanie dawki należy przeprowadzać stopniowo, zmieniając ją jednorazowo o 3,5-7 mg/kg mc., w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta i celów terapeutycznych (utrzymanie lub zmniejszenie obciążenia żelazem). U pacjentów bez odpowiedniej odpowiedzi na leczenie przy zastosowaniu dawek 21 mg/kg mc. (np. ze stężeniami ferrytyny w surowicy stale utrzymującymi się powyżej 2500 µg/l i nie wykazującymi tendencji spadkowej w miarę upływu czasu), można rozważyć podanie dawek do 28 mg/kg mc. Dostępne dane z badań klinicznych dotyczące długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach większych niż 30 mg/kg mc. obecnie są ograniczone (264 pacjentów poddanych obserwacji trwającej średnio rok po zwiększeniu dawki). Jeśli po zastosowaniu dawek do 21 mg/kg mc. uzyskuje się jedynie bardzo niewielki wpływ na hemosyderozę, dalsze zwiększanie dawki (maks. do 28 mg/kg mc.) może nie zapewnić zadowalającego wpływu i można rozważyć alternatywne metody leczenia. W przypadku nie uzyskania zadowalającego wpływu po zastosowaniu dawek większych niż 21 mg/kg mc., nie należy kontynuować leczenia takimi dawkami, tylko w miarę możliwości rozważyć alternatywne metody leczenia. Nie zaleca się podawania dawek powyżej 28 mg/kg mc., ponieważ istnieje zaledwie ograniczone doświadczenie z zastosowaniem dawek tej wysokości. U pacjentów leczonych dawkami większymi niż 21 mg/kg mc., po uzyskaniu kontroli choroby (np. gdy stężenia ferrytyny w surowicy utrzymują się poniżej wartości 2500 µg/l i wykazują tendencję spadkową w miarę upływu czasu), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5-7 mg/kg mc. U pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy osiągnęło wartości docelowe (zazwyczaj pomiędzy 500-1000 µg/l) należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki o 3,5-7 mg/kg mc., pozwalające utrzymać stężenie ferrytyny w surowicy w zakresie wartości docelowych i zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się do wartości utrzymujących się poniżej 500 µg/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi. Terapię chelatującą należy rozpoczynać wyłącznie w sytuacji, gdy istnieją dowody na występowanie obciążenia żelazem (stężenie żelaza w wątrobie [ang. LIC] ≥5 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy stale wynoszące >800 µg/l). Oznaczanie LIC jest preferowaną metodą określania obciążenia żelazem, którą należy stosować wszędzie tam, gdzie jest ona dostępna. U wszystkich pacjentów należy zachować ostrożność podczas terapii chelatującej, aby zminimalizować ryzyko nadmiernej chelatacji. Deferazyroks w postaci tabl. charakteryzuje się większą biodostępnością w porównaniu z deferazyroksem w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej. Przy zmianie terapii z tabl. do sporz. zaw. doustnej na tabl., dawka tabl. powinna być o 30% mniejsza niż dawka tabl. do sporz. zaw. doustnej, zaokrąglona do najbliższej całej tabl. Odpowiednie dawki dla różnych postaci, szczegóły patrz ChPL. Dawka początkowa. Zalecana dobowa dawka początkowa deferazyroksu w postaci tabl. u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi wynosi 7 mg/kg mc. Dostosowanie dawki. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji. Co 3-6 m-cy leczenia należy rozważyć zwiększenie dawki o 3,5-7 mg/kg mc., jeśli stężenie LIC wynosi ≥7 mg Fe/g suchej masy lub jeśli stężenie ferrytyny w surowicy utrzymuje się powyżej 2000 µg/l i nie wykazuje tendencji spadkowych, a pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 14 mg/kg mc., ponieważ nie ma doświadczenia z podawaniem dawek większych od tej wartości u pacjentów z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi. U pacjentów, u których nie oznaczono LIC i u których stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 µg/l, dawkowanie nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. W przypadku pacjentów, którym zwiększono dawkę do >7 mg/kg mc., zaleca się zmniejszenie dawki do 7 mg/kg mc. lub do mniejszych wartości, gdy LIC wyniesie <7 mg Fe/g suchej masy lub gdy stężenie ferrytyny w surowicy wynosi ≤2000 µg/l. Przerwanie leczenia. Po osiągnięciu zadowalającego stężenia żelaza w organizmie (LIC <3 mg Fe/g suchej masy lub stężenie ferrytyny w surowicy <300 µg/l) leczenie należy zakończyć. Nie ma dostępnych danych dotyczących wznawiania leczenia u pacjentów, u których dojdzie do ponownej kumulacji żelaza po uzyskaniu zadowalającego stężenia żelaza we krwi i dlatego nie można zalecić wznowienia leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat). Zalecenia dotyczące dawkowania u osób w podeszłym wieku są takie same jak opisano powyżej. W badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały z większą częstością niż u pacjentów młodszych (zwłaszcza biegunka). Pacjenci z tej grupy powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia działań niepożądanych wymagających dostosowania dawki. Dzieci i młodzież. Obciążenie żelazem spowodowane transfuzjami krwi: zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku 2-17 lat z obciążeniem żelazem w wyniku trasfuzji są takie same jak dla pacjentów dorosłych. Zaleca się comiesięczną kontrolę stężenia ferrytyny w surowicy w celu oceny odpowiedzi pacjenta na leczenie i zminimalizowania ryzyka nadmiernej chelatacji. Obliczając dawkę leku należy uwzględnić zmiany mc. dzieci młodzieży w czasie. U dzieci w wieku 2-5 lat z obciążeniem żelazem w wyniku transfuzji, ekspozycja na lek jest mniejsza niż u dorosłych. W tej grupie wiekowej mogą być konieczne większe dawki niż u dorosłych. Jednakże dawka początkowa powinna być taka sama jak dla dorosłych, dostosowana do indywidualnych potrzeb. Zespoły talasemii niezależne od transfuzji krwi: u dzieci i młodzieży z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi dawkowanie nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. U tych pacjentów jest niezbędne ściślejsze monitorowanie LIC i stężenia ferrytyny w surowicy, aby uniknąć nadmiernej chelatacji. Oprócz comiesięcznych oznaczeń stężenia ferrytyny w surowicy, LIC należy należy kontrolować co 3 m-ce, gdy stężenie ferrytyny w surowicy wyniesie ≤800 µg/l. Dzieci w wieku od urodzenia do 23 m-cy: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności deferazyroksu u dzieci w wieku od urodzenia do 23 m-cy. Dane nie są dostępne. Zaburzenia czynności nerek. Deferazyroksu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jest on przeciwwskazany u pacjentów z Cl_Cr <60 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania deferazyroksu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) dawkę należy znacząco zmniejszyć, a następnie stopniowo zwiększać do poziomu 50%, i u tych pacjentów deferazyroks musi być stosowany z ostrożnością. U wszystkich pacjentów należy ściśle kontrolować czynność wątroby przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w 1-szym m-cu leczenia, a następnie co m-c.

Uwagi

Tabl. powl. należy połykać w całości, popijając niewielką ilością wody. U pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabl., tabl. mogą być rozkruszane i dosypane w postaci rozkruszonej do półpłynnego pokarmu, np. jogurtu lub przecieru jabłkowego (tartych jabłek). Należy spożyć natychmiast całą dawkę wraz z pokarmem i nie przechowywać jej do przyszłego wykorzystania. Tabl. należy przyjmować raz/dobę, najlepiej o tej samej porze każdego dnia i można je przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem.

Działanie

Deferazyroks jest czynnym lekiem chelatującym działającym po podaniu doustnym, o działaniu wysoce selektywnym w stosunku do żelaza(III). Jest on trójwartościowym ligandem, wiążącym żelazo z dużym powinowactwem, w stosunku 2:1. Deferazyroks sprzyja wydalaniu żelaza, głównie z kałem. Deferazyroks charakteryzuje się małym powinowactwem do cynku i miedzi, i nie powoduje stałego zmniejszania stężeń tych metali w surowicy.

Skład

1 tabl. powl. zawiera 180 mg lu 360 mg deferazyroksu.

Interakcje

stosowania deferazyroksu w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo nie zostało ustalone. Dlatego produktu nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami chelatującymi żelazo. C_max deferazyroksu w postaci tabl. powl. zwiększało się (o 29%), gdy lek przyjmowano z pokarmem wysokotłuszczowym. Deferazyroks w postaci tabl. powlekanych można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Metabolizm deferazyroksu zależy od enzymów UGT. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu (w dawce pojedynczej 30 mg/kg mc. w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej) i silnie działającego induktora UGT, ryfampicyny, (w dawce wielokrotnej 600 mg/dobę) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na deferazyroks o 44% (90% CI: 37% - 51%). Dlatego, jednoczesne podanie deferazyroksu z silnie działającym induktorem UGT (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, rytonawirem) może spowodować zmniejszenie skuteczności deferazyroksu. Podczas jednoczesnego leczenia tymi lekami i po jego zakończeniu, należy monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę deferazyroksu. W badaniu mechanistycznym, określającym stopień krążenia jelitowo-wątrobowego, podanie kolestyraminy znacząco zmniejszyło ekspozycję na deferazyroks. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej i midazolamu (substratu CYP3A4) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8% - 26%). W warunkach klinicznych efekt ten może być nasilony. Dlatego, biorąc pod uwagę możliwe zmniejszenie skuteczności, należy zachować ostrożność podczas skojarzonego leczenia deferazyroksem i substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyną, symwastatyną, hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi, beprydylem, ergotaminą). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne podanie deferazyroksu, który jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 (30 mg/kg mc./dobę, w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej) z repaglinidem, substratem CYP2C8, w dawce pojedynczej 0,5 mg, spowodowało zwiększenie AUC i C_max repaglinidu odpowiednio 2,3 razy (90% CI [2,03-2,63]) i 1,6 raza (90% CI [1,42-1,84]). W związku z tym, że interakcje z repaglinidem w dawkach większych niż 0,5 mg nie zostały określone, należy unikać jednoczesnego podania deferazyroksu z repaglinidem. Jeżeli takie połączenie wydaje się konieczne, należy przeprowadzić staranną obserwację kliniczną i monitorować stężenie glukozy we krwi. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem a innymi substratami CYP2C8 takimi, jak paklitaksel. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie deferazyroksu, który jest inhibitorem CYP1A2 (w wielokrotnej dawce 30 mg/kg mc. na dobę, w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej) i teofiliny, która jest substratem CYP1A2 (dawka pojedyncza 120 mg) spowodowało zwiększenie AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73% do 95%). C_max po pojedynczej dawce nie uległo zmianie, ale w długotrwałym leczeniu można spodziewać się zwiększenia C_max teofiliny. Dlatego jednoczesne stosowanie deferazyroksu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli deferazyroks i teofilina są podawane jednocześnie, należy monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie dawki teofiliny. Nie można wykluczyć występowania interakcji pomiędzy deferazyroksem i innymi substratami CYP1A2. Dla substancji, które w przeważającej części są metabolizowane przez CYP1A2 i mają wąski indeks terapeutyczny (np. klozapina, tyzanidyna) stosuje się te same zalecenia, jak dla teofiliny. Nie przeprowadzono formalnych badań nad jednoczesnym podawaniem deferazyroksu i środków zobojętniających zawierających glin. Mimo, iż deferazyroks wykazuje mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie jest zalecane stosowanie tabletek deferazyroksu z środkami zobojętniającymi zawierającymi glin. Jednoczesne podanie deferazyroksu z substancjami, o których wiadomo, że mogą sprzyjać powstawaniu owrzodzeń, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym ASA w dużych dawkach), kortykosteroidy i doustne bisfosfoniany może zwiększać ryzyko toksycznego działania na przewód pokarmowy. Jednoczesne podawanie deferazyroksu z lekami przeciwzakrzepowymi może też zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Podczas stosowania deferazyroksu jednocześnie z tymi substancjami konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna. Równoczesne podawanie deferazyroksu i busulfanu skutkowało zwiększeniem ekspozycji na busulfan (AUC), ale mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony. O ile to możliwe, należy przeprowadzić ocenę właściwości farmakokinetycznych (AUC, klirens) dawki próbnej busulfanu, co pozwoli na dostosowanie dawki.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie innych środków chelatujących żelazo, ponieważ bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego nie zostało ustalone. Pacjenci z Cl_Cr <60 ml/min.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Deferazyroks badano wyłącznie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy mieszczącym się w granicach normy odpowiedniej dla wieku pacjenta. W badaniach klinicznych u około 36% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% w ≥2 kolejnych oznaczeniach, czasami wykraczające poza górną granicę normy. Zwiększenie to było zależne od dawki. Około dwóch trzecich pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy powróciło do poziomu poniżej 33%, bez dostosowania dawki. U pozostałej jednej trzeciej pacjentów zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy nie zawsze odpowiadało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W niektórych przypadkach obserwowano tylko stabilizację stężenia kreatyniny w surowicy po zmniejszeniu dawki. Podczas stosowania deferazyroksu po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek. W niektórych przypadkach po wprowadzeniu do obrotu, pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności nerek wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ. Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały wyjaśnione. Dlatego też należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów jednocześnie otrzymujących leki, które pogarszają czynność nerek oraz u pacjentów otrzymujących duże dawki deferazyroksu i (lub) mniej transfuzji (<7 ml/kg mc./m-c lub <2 jednostki/m-c u dorosłych). Mimo że w badaniach klinicznych po zwiększeniu dawki deferazyroksu, tabl. do sporz. zaw. doustnej powyżej 30 mg/kg mc. nie obserwowano nasilenia działań niepożądanych ze strony nerek, nie można wykluczyć wzrostu ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek po zastosowaniu tabletek powlekanych w dawkach powyżej 21 mg/kg mc. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia dokonać 2-krotnego oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy. Stężenie kreatyniny w surowicy, Cl_Cr (obliczany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych oraz wzoru Schwartza u dzieci) i/lub stężenie cystatyny C w surowicy należy kontrolować przed rozpoczęciem terapii, co tydz. w 1-szym m-cu po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia produktem (w tym po zmianie postaci produktu leczniczego), a następnie co miesiąc. U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu pogarszającym czynność nerek istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej podczas leczenia deferazyroksem. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. W tych populacjach należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpi kwasica metaboliczna, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia produktem. Dostosowywanie dawki i przerywanie leczenia w związku z monitorowaniem czynności nerek, szczegóły patrz ChPL. Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Można również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli wystąpią nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych i/lub w zależności od wskazań klinicznych: białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem, a następnie powtarzać co m-c); cukromocz u pacjentów bez cukrzycy i małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu (monitorowanie w zależności od potrzeb). Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z talasemią beta leczonych deferazyroksem. Jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia wystąpią podane niżej zaburzenia, pacjentów należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych specjalistycznych badań (takich jak biopsja nerki): stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone i utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np. białkomocz, zespół Fanconiego). U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre były śmiertelne. Ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej u pacjentów leczonych deferazyroksem wystąpić mogą głównie u dzieci. Zaleca się, aby wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczać stężenie amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas deferazyroksu. Należy starać się zachować właściwy poziom nawodnienia u pacjentów ze zdarzeniami niedoboru płynów (takimi jak biegunka lub wymioty), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą. Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym z istniejącymi uprzednio przewlekłymi chorobami wątroby (w tym marskością wątroby i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielonarządową. Rola deferazyroksu jako czynnika powodującego lub pogarszającego nie może być wykluczona. Zaleca się, aby kontrolować aktywność aminotransferaz, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tyg. w 1-szym m-cu leczenia, a następnie co m-c. Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie deferazyroksem należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką ze stopniowym zwiększaniem dawki. Deferazyroks nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh). Podsumowanie zaleceń dotyczących monitorowania bezpieczeństwa stosowania. Stężenie kreatyniny w surowicy: 2-krotnie przed rozpoczęciem leczenia. Co tydz. w 1-szym m-cu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku), następnie co m-c. Cl_Cr i/lub stężenie cystatyny C w osoczu: przed leczeniem. Co tydz. w 1-szym m-cu leczenia lub po modyfikacji dawki (w tym po zmianie postaci leku). Następnie co m-c. Białkomocz: przed leczeniem, następnie co m-c. Inne wskaźniki czynności kanalików nerkowych (takie, jak cukromocz u pacjentów bez cukrzycy oraz małe stężenie potasu, fostoru, magnezu lub kwasu moczowego w surowicy krwi, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu): w razie potrzeby. Stężenie aminotranseraz, bilirubiny, fosfatazy zasadowej we krwi: przed leczeniem. Co 2 tyg. w 1-szym m-cu leczenia, następnie co m-c. Badania słuchu i wzroku: przed leczeniem, następnie raz/rok. Mc., wzrost, rozwój płciowy: przed leczeniem. Raz w roku u dzieci i młodzieży. U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza kiedy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania deferazyroksu może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego też w tej grupie pacjentów leczenie produktem leczniczym Exferana nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki). Dane pochodzące od dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone. Dlatego u dzieci i młodzieży leczenie produktem należy ściśle monitorować, w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem. Ponadto, przed rozpoczęciem stosowania produktu u dzieci z dużym obciążeniem żelazem i talasemią niezależną od transfuzji krwi, lekarz powinien być świadomy, że skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane. U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody. Istnieją doniesienia o wrzodach z powikłaniem w postaci perforacji ściany przewodu pokarmowego. Zgłaszano także przypadki śmiertelnych krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i/lub małą liczbą płytek krwi. Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność względem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia deferazyroksem. W przypadku wystąpienia wrzodów lub krwawienia należy przerwać podawanie leku i wykonać odpowiednie badania dodatkowe. Pacjenci przyjmujący deferazyroks w skojarzeniu z substancjami takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, o których wiadomo, że mogą powodować owrzodzenia, i pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe oraz pacjenci z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50x10⁹/l) powinni zachować ostrożność. Podczas leczenia deferazyroksem mogą wystąpić wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać. W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu. Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevens-Johnsona (ang. SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W przypadku podejrzenia wszelkich ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać. Podczas przepisywania produktu leczniczego pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować. U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w 1-szym m-cu leczenia. Jeśli występują tego typu reakcje, należy przerwać podawanie deferazyroksu i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia deferazyroksem u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego. Zgłaszano zaburzenia słyszenia i widzenia (zmętnienie soczewki). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczeni, a potem w regularnych odstępach (co 12 m-cy) wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksem zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii) i nasilenie niedokrwistości. U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego. Jednak nie można wykluczyć roli produktu leczniczego jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii. U pacjentów u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia. Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji. W okresach leczenia dużymi dawkami i wtedy, gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy. Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się trwale poniżej 500 µg/l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub poniżej 300 µg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia. Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy. W 2 badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat, nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego. Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci i młodzieży z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy przed rozpoczęciem terapii i w regularnych odstępach czasu (co 12 m-cy) kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój seksualny pacjentów. Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia deferazyroksem pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca. Produkt zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią niezbyt częste działania niepożądane takie, jak zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych podczas przewlekłego leczenia deferazyroksem w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej u dorosłych i dzieci należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe (głównie nudności, wymioty, biegunka lub ból brzucha) oraz wysypka skórna. Biegunka jest obserwowana częściej u dzieci w wieku 2-5 lat oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Reakcje te zależą od dawki, są głównie łagodne do umiarkowanych, zwykle przemijające i w większości ustępują nawet pomimo kontynuowania leczenia. W czasie badań klinicznych u ok. 36% pacjentów występowało zależne od dawki zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, chociaż w większości przypadków mieściło się ono w granicach normy. Zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów z talasemią β i obciążeniem żelazem obserwowano zmniejszenie średniego Cl_Cr w 1-szym roku leczenia, istnieją jednak dowody świadczące o braku dalszego zmniejszania się Cl_Cr w kolejnych latach leczenia. Zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zaleca się stosowanie schematów monitorowania parametrów czynności nerek i wątroby dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Zaburzenia słuchu (pogorszenie słyszenia) i wzroku (zmętnienie soczewki) występują niezbyt często i również zaleca się coroczne badania. Ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevens-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), były zgłaszane po zastosowaniu deferazyroksu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) pancytopenia, małopłytkowość, nasilona niedokrwistość, neutropenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje nadwrażliwości (w tym reakcja anafilaktyczna i obrzęk naczynioruchowy). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (nieznana) kwasica metaboliczna. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) niepokój, zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaćma, zwyrodnienie plamki; (rzadko) zapalenie nerwu wzrokowego. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) głuchota. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) ból krtani. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, zaparcie, wymioty, nudności, ból brzucha, rozdęcie brzucha, niestrawność; (niezbyt często) krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka (w tym liczne wrzody), owrzodzenie dwunastnicy, zapalenie żołądka; (rzadko) zapalenie przełyku; (nieznana) perforacja przewodu pokarmowego, ostre zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz; (niezbyt często) zapalenie wątroby, kamica żółciowa; (nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd; (niezbyt często) zaburzenia pigmentacji; (rzadko) reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS); (nieznana) zespół Stevens-Johnsona, zapalenie naczyń spowodowane nadwrażliwością, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, łysienie, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; (często) białkomocz; (niezbyt często) zaburzenia cewek nerkowych (nabyty zespół Fanconiego), cukromocz; (nieznana) ostra niewydolność nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, kamica nerkowa, martwica cewek nerkowych. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) gorączka, obrzęk, zmęczenie; szczegóły, patrz ChPL. U ok. 2% pacjentów zgłaszano występowanie kamieni żółciowych i związanych z nimi zaburzeń dróg żółciowych. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych zgłaszano jako działanie niepożądane produktu leczniczego u 2% pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające 10 razy górną granicę normy, wskazujące na zapalenie wątroby, występowało niezbyt często (0,3%). W okresie po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów leczonych deferazyroksem w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niekiedy śmiertelne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie kwasicy metabolicznej. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Obserwowano przypadki ciężkiego ostrego zapalenia trzustki u pacjentów bez udokumentowanego występowania zaburzeń żółciowych. U pacjentów przyjmujących deferazyroks niezbyt często obserwowano utratę słuchu w zakresie dźwięków o wysokiej częstotliwości oraz zmętnienie soczewki (wczesną zaćmę). W retrospektywnej meta-analizie 2102 pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z talasemią β i obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi, leczonych deferazyroksem w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej w 2 randomizowanych i 4 otwartych badaniach trwających do 5 lat, średni Cl_Cr zmniejszył się o 13,2% u pacjentów dorosłych (95% CI: -14,4% do -12,1%; n=935) i 9,9% (95% CI: -11,1% do -8,6%; n=1142) u dzieci i młodzieży w 1-szym roku leczenia. U 250 pacjentów pozostających pod obserwacją przez okres do pięciu lat, nie odnotowano dalszego obniżenia średniego Cl_Cr. W badaniu trwającym 1 rok, w którym uczestniczyli pacjenci z zespołami talasemii niezależnymi od transfuzji krwi i obciążeniem żelazem (tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 10 mg/kg mc./dobę), najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z lekiem badanym były: biegunka (9,1%), wysypka (9,1%) i nudności (7,3%). Nieprawidłowe stężenia kreatyniny w surowicy i nieprawidłowe wartości Cl_Cr zgłaszano odpowiednio u 5,5% oraz 1,8% pacjentów. U 1,8% pacjentów zgłaszano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczające dwukrotnie wartości początkowe i pięciokrotnie górną granicę normy. W 2 badaniach klinicznych u dzieci leczonych deferazyroksem przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego dzieci. Biegunka jest zgłaszana częściej u dzieci w wieku 2-5 lat niż u starszych pacjentów. Tubulopatia nerkowa była głównie zgłaszana u dzieci i młodzieży z β-talasemią leczonych deferazyroksem. W doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wysoki odsetek przypadków kwasicy metabolicznej u dzieci, w kontekście zespołu Fanconiego. Zgłaszano ostre zapalenie trzustki, zwłaszcza u dzieci i młodzieży.

Ciąża i laktacja

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania deferazyroksu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W ramach ostrożności zaleca się, by produktu nie stosować w ciąży, o ile nie jest to zdecydowanie konieczne. Produkt może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych leków antykoncepcyjnych. U kobiet w wieku rozrodczym podczas stosowania produktu zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych niehormonalnych metod antykoncepcji. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, ze deferazyroks szybko i w znacznym stopniu przenika do mleka. Nie odnotowano wpływu na potomstwo. Nie wiadomo, czy deferazyroks przenika do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w czasie przyjmowania deferazyroksu. Brak danych dotyczących wpływu na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działań niepożądanych na płodność samców i samic.

Przedawkowanie

Wczesne oznaki ostrego przedawkowania to objawy ze strony układu trawiennego, takie jak ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty. Zgłaszano występowanie zaburzeń wątroby i nerek, w tym przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i stężenia kreatyniny ustępującego po zaprzestaniu leczenia. Błędne podanie pojedynczej dawki 90 mg/kg spowodowało wystąpienie zespołu Fanconiego, który ustąpił po leczeniu. Nie ma swoistego antidotum na deferazyroks. W postępowaniu z przedawkowaniem wskazane może być zastosowanie standardowych procedur, a także leczenie objawowe, jeśli jest ono medycznie właściwe.

ICD-10