Zespół przewlekłych nawrotowych nadżerek – diagnostyka i leczenie choroby Hailey–Hailey

Choroba Hailey–Hailey (zespół przewlekłych nawrotowych nadżerek) to rzadka choroba genetyczna, charakteryzująca się zróżnicowaną ekspresję kliniczną. Pomimo zaawansowania wiedzy molekularnej i poznania przyczyn genetycznych, obecnie choroba nie ma leczenia przyczynowego.

Patofizjologia i obraz kliniczny choroby Hailey–Hailey

Choroba Hailey–Hailey, określana także jako łagodna przewlekła pęcherzyca rodzinna, jest dziedziczoną autosomalnie dominująco dermatozą wynikającą z mutacji w genie ATP2C1. Gen ATP2C1 koduje pompę wapniowo-manganową hSPCA1 w aparacie Golgiego keratynocytów. Zaburzenie transportu jonów Ca²⁺ i Mn²⁺ prowadzi do ich nieprawidłowej dystrybucji wewnątrz komórek, co skutkuje:

• upośledzoną adhezją między keratynocytami,
• zaburzeniem procesów różnicowania naskórka. 

W obrazie klinicznym typowe są symetryczne zmiany w obrębach fałdów skórnych – w okolicach pach, pachwin, fałdów pod piersiami, karku, krocza. Początkowo pojawiają się pęcherzyki i pęcherze o cienkich, wiotkich ścianach, łatwo pękające – w wyniku czego tworzą się nadżerki i przeciekający wysięk, a po nich strupy.  Zmiany często ulegają wtórnym nadkażeniom bakteryjnym lub grzybiczym, czemu towarzyszą ból, świąd, pieczenie oraz przykry zapach. 

Zmiany często mają brzegi aktywne z pęcherzykami lub treścią pęcherzową, natomiast środkowo ulegają częściowemu wygaszeniu. W przewlekłych fazach powstają:

• nadżerki o „wygryzionym” wyglądzie,
• patologiczne szczeliny,
• wilgotne, macerowane obszary,
• przerost skóry – w niektórych przypadkach.

Przebieg choroby jest przewlekły i nawrotowy, z okresami remisji i zaostrzeń prowokowanych przez:

• tarcie,
• pot,
• ciepło,
• urazy mechaniczne,
• infekcje. 

Nasilone dolegliwości bólowe i estetyczne skutki choroby istotnie obniżają jakość życia pacjentów, ograniczając ich aktywność społeczną i zawodową.

Diagnostyka różnicowa zespołu przewlekłych nawrotowych nadżerek

Diagnostyka różnicowa zespołu przewlekłych nawrotowych nadżerek

jest szeroka i obejmuje jednostki chorobowe, które klinicznie i histopatologicznie mogą naśladować jej obraz. Należą do nich m.in.:

• choroba Dariera – która z uwagi na podłoże genetyczne związane z zaburzeniami gospodarki wapniowej keratynocytów jest rozważana najczęściej;
• pęcherzyca o podłożu autoimmunologicznym – którą można wykluczyć na podstawie badania immunofluorescencyjnego;
• łuszczyca odwrócona, kandydoza wyprzeniowa, łupież rumieniowy – które objawiają się rumieniem, nadżerkami i nasilonym wysiękiem;
• choroba Grovera, choroba Galli–Galli – w których obraz akantolizy może być zbliżony, lecz mają one inne uwarunkowania kliniczne i przebieg.

Ostateczne rozpoznanie wymaga korelacji obrazu klinicznego, histologicznego i – w razie potrzeby – badań dodatkowych, co umożliwia prawidłowe postawienie diagnozy. 

Jak postawić rozpoznanie łagodnej przewlekłej pęcherzycy rodzinnej?

Rozpoznanie łagodnej przewlekłej pęcherzycy rodzinnej opiera się przede wszystkim na:

• charakterystycznym obrazie klinicznym,
• badaniu histopatologicznym. 

Patomorfologicznie charakterystyczna jest akantoliza nadpodstawna obejmująca większość warstw naskórka, tworząca obraz tzw. „zrujnowanej ceglanej ściany”.

Zachowane pozostają przydatki skóry, co umożliwia proces reepitelializacji i odróżnia tę jednostkę od wielu innych dermatoz pęcherzowych. 

Pomocniczo stosuje się dermoskopię i mikroskopię konfokalną w odbiciu, które pozwalają uwidocznić częściową akantolizę nadpodstawną, poszerzone brodawki skórne z krętymi naczyniami oraz obecność komórek zapalnych. 

Badania molekularne w kierunku mutacji genu ATP2C1 nie są rutynowo wykonywane, jednak mogą być użyteczne w diagnostyce trudnych lub nietypowych przypadków oraz w poradnictwie genetycznym.

Leczenie – jak postępować po rozpoznaniu?

Postępowanie terapeutyczne w chorobie Hailey–Hailey ma na celu przede wszystkim: 

• kontrolę objawów,
• ograniczenie nawrotów,
• poprawę jakości życia pacjentów.

Obecnie brak jest leczenia przyczynowego. 

Podstawą jest modyfikacja stylu życia i profilaktyka zaostrzeń – unikanie ciepła, potu, tarcia i drażniących czynników mechanicznych, a także utrzymywanie właściwej higieny skóry i redukcja masy ciała w przypadku nadwagi.

W leczeniu miejscowym rolę odgrywają:

• glikokortykosteroidy stosowane miejscowo – używane w krótkich cyklach podczas zaostrzeń;
• inhibitory kalcyneuryny – zalecane dla terapii podtrzymującej, możliwe do stosowania w delikatnych okolicach i w fałdach skórnych bez ryzyka atrofii naskórka;
• antybiotyki lub środki przeciwgrzybicze stosowane miejscowo bądź ogólnie – w razie wtórnych nadkażeń bakteryjnych lub grzybiczych, w zależności od ciężkości infekcji.

W przypadkach bardziej opornych lub rozległych zmian stosuje się leczenie systemowe: 

• antybiotyki o działaniu przeciwzapalnym – np. doksycyklina,
• retinoidy doustne,
• leki immunosupresyjne – np. cyklosporyna, metotreksat – których skuteczność bywa jednak zmienna i ograniczona działaniami niepożądanymi.

Coraz większe znaczenie w terapii opornej na leczenie standardowe przypisuje się nowym opcjom biologicznym i inhibitorom drobnocząsteczkowym, takim jak:

• dupilumab,
• apremilast,
• inhibitory JAK.

Leki te w dotychczasowych obserwacjach wykazywały obiecujące wyniki w zakresie redukcji zmian i poprawy komfortu życia, choć wymagają dalszej weryfikacji klinicznej.

Dla pacjentów z przewlekłym, nawrotowym przebiegiem można rozważyć również metody zabiegowe, takie jak:

• leczenie laserem CO₂,
• dermabrazję,
• chirurgiczne usunięcie zmienionych fragmentów skóry z przeszczepieniem –  w skrajnych przypadkach.

Ze względu na ryzyko powikłań są one zarezerwowane dla wyjątkowo opornych postaci choroby.

Całościowe postępowanie powinno być zindywidualizowane, z uwzględnieniem stopnia nasilenia choroby, częstości nawrotów, obecności infekcji wtórnych oraz wpływu choroby na funkcjonowanie i samopoczucie pacjenta. Regularna obserwacja dermatologiczna oraz szybkie reagowanie na pierwsze objawy nawrotu są kluczowe dla skutecznej kontroli choroby.