Idarubicin Accord

Lek antymitotyczny i cytotoksyczny. Dorośli

• W leczeniu ostrej białaczki szpikowej (AML), w celu wywołania remisji u pacjentów nieleczonych lub pacjentów z nawrotami lub opornością na leczenie.

• W leczeniu nawrotowej ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) – jako lek drugiego wyboru. Dzieci

• Jako leczenie pierwszego wyboru ostrej białaczki szpikowej (AML) w skojarzeniu z cytarabiną,

w celu wywołania remisji.

• W leczeniu nawrotowej ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) – jako lek drugiego wyboru.

Produkt Idarubicin Accord może być stosowany w schematach chemioterapii skojarzonej z innymi lekami cytotokstycznymi.

Dawkę zwykle oblicza się na podstawie powierzchni ciała (mg/m ² ). Do podawania dożylnego.

Ostra białaczka szpikowa (AML)

Dorośli: W leczeniu ostrej białaczki szpikowej zalecana dawka wynosi 12 mg/m ² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni, w skojarzeniu z cytarabiną. W innym schemacie dawkowania, który może być stosowany w leczeniu ostrej białaczki szpikowej, w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, dawka wynosi 8 mg/m ² pc. na dobę, dożylnie przez 5 dni.

Dzieci: Zalecana dawka mieści się w zakresie 10-12 mg/m ² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni, w skojarzeniu z cytarabiną.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)

Dorośli: W monoterapii, sugerowana dawka wynosi 12 mg/m ² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni.

Dzieci: W monoterapii, sugerowana dawka wynosi 10 mg/m ² pc. na dobę, dożylnie, przez 3 dni.

Uwaga: Są to jedynie ogólne wytyczne. W celu zapoznania się z dokładnym dawkowaniem należy posłużyć się indywidualnymi protokołami leczenia.

We wszystkich tych schematach dawkowania należy wziąć pod uwagę stan hematologiczny pacjenta oraz dawkowanie innych leków cytotoksycznych, gdy są jednocześnie stosowane.

Sposób podawania

Dożylne podawanie idarubicyny musi być przeprowadzone z zachowaniem ostrożności. Zaleca się podawanie idarubicyny w ciągu 5 do 10 minut, za pomocą przewodu infuzyjnego, w swobodnie płynącym wlewie dożylnym 0,9% roztworu chlorku sodu. Metoda ta minimalizuje ryzyko zakrzepicy lub wynaczynienia okołonaczyniowego, które może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, powstawania pęcherzy i martwicy tkanek. Bezpośrednie wstrzyknięcie nie jest zalecane ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może wystąpić nawet w przypadku odpowiedniego powrotu krwi po aspiracji.

Każda fiolka 5 ml zawiera 5 mg idarubicyny chlorowodorku. Każda fiolka 10 ml zawiera 10 mg idarubicyny chlorowodorku. Każda fiolka 20 ml zawiera 20 mg idarubicyny chlorowodorku.

Każdy ml roztworu zawiera 1 mg idarubicyny chlorowodorku.

Idarubicyna jest silnie działającym inhibitorem czynności szpiku kostnego, dlatego stosowanie leczenia skojarzonego z innymi produktami o podobnym działaniu może prowadzić do addycyjnego działania mielosupresyjnego.

Zmiany czynności wątroby lub nerek wywołane przez jednocześnie stosowane terapie mogą wpływać na metabolizm, właściwości farmakokinetyczne oraz skuteczność terapeutyczną i (lub) toksyczność idarubicyny.

Stosowanie idarubicyny w chemioterapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym jak również jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na serce (np. antagoniści kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca przez cały czas trwania leczenia.

Efekt addycyjny mielosupresji może wystąpić, gdy radioterapia jest stosowana jednocześnie lub w okresie 2-3 tygodni przed leczeniem idarubicyną.

Jednoczesne stosowanie żywych atenuowanych szczepionek (np. przeciwko zółtej febrze) nie jest zalecane ze względu na ryzyko choroby ogólnoustrojowej mogącej prowadzić do zgonu. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów z obniżoną odpornością na skutek choroby ogólnoustrojowej.

Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne.

Podczas skojarzonego stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych i chemioterapii przeciwnowotworowej zaleca się częstsze kontrolowanie wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany), gdyż nie można wykluczyć ryzyka interakcji.

Cyklosporyna A: U pacjentów z ostrą białaczką zastosowanie cyklosporyny A (jako pojedynczego leku zwiększającego wrażliwość komórek na chemioterapię) zwiększało 1,78-krotnie wartość AUC jednocześnie podawanej idarubicyny i 2,46-krotnie wartość AUC idarubicynolu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest znane.

U niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki.

• Nadwrażliwość na idarubicynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Nadwrażliwość na inne antracykliny lub antrachinony.

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek.

• Niekontrolowane zakażenia

• Ciężka kardiomiopatia.

• Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego.

• Ciężka arytmia.

• Utrzymujące się zahamowanie czynności szpiku.

• Wcześniejsze leczenie maksymalnymi skumulowanymi dawkami idarubicyny i (lub) innych antracyklin lub antrachinonów.

• W czasie trwania leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Wykaz działań niepożądanych

Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób:

Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), niezbyt często (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Bardzo często: Zakażenia Niezbyt często: Posocznica

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Niezbyt często: Białaczki wtórne (ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: Niedokrwistość, ciężka leukopenia i neutropenia, trombocytopenia Częstość nieznana: Pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo rzadko: Anafilaksja

Zaburzenia układu wewnątrzwydzielniczego

Bardzo często: Jadłowstręt Niezbyt często: Odwodnienie

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: Hiperurykemia Częstość nieznana: Zespół rozpadu guza

Zaburzenia układ nerwowego

Rzadko: Krwotok mózgowy

Zaburzenia serca

Często: Bradykardia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatie (patrz, w odniesieniu do powiązanych objawów podmiotowych i przedmiotowych).

Niezbyt często: Zmiany w EKG (np. niespecyficzne zmiany odcinka ST), zawał mięśnia sercowego Bardzo rzadko: Zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa

Zaburzenia naczyniowe

Często: Krwotoki, miejscowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył Niezbyt często : Wstrząs

Bardzo rzadko: Powikłania zakrzepowo-zatorowe, rumień

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych/zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha lub uczucie pieczenia

Często : Krwawienie z przewodu pokarmowego, ból brzucha

Niezbyt często: Zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy (w tym ciężkie zapalenie jelit/neutropeniczne zapalenie jelit z perforacją)

Bardzo rzadko: Nadżerki lub owrzodzenie żołądka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: Łysienie

Często: Wysypka skórna, świąd, nadwrażliwość napromienianej skóry (nawrót objawów popromiennych)

Niezbyt często: Przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka, zapalenie tkanki łącznej (może być ciężkie), martwica tkanek

Bardzo rzadko: Zespół dłoniowo-podeszwowy Częstość nieznana: Reakcja miejscowa

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo często : Czerwony kolor moczu przez 1 do 2 dni po leczeniu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: Gorączka, bóle głowy, dreszcze

Opis wybranych działań niepożądanych

Układ krwiotwórczy

Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najcięższym działaniem niepożądanym leczenia idarubicyną. Efekt ten jest jednak konieczny do wyeliminowania komórek białaczkowych.

Kardiotoksyczność

Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej antracyklinami i jest działaniem toksycznym, ograniczającym dawkę skumulowaną.

Układ pokarmowy

Zapalenie jamy ustnej, w ciężkich przypadkach owrzodzenie błony śluzowej, odwodnienie spowodowane ciężką biegunką lub wymiotami, ryzyko perforacji jelita, itp.

Miejsce podania

Zapalenie żył/zakrzepowe zapalenie żył oraz środki zapobiegawcze, o których mowa w punkcie 4.2 ChPL; niezamierzone nacieki okołonaczyniowe mogą powodować ból, ciężkie zapalenie tkanki łącznej i martwicę tkanek.

Inne działania niepożądane: Hiperurykemia

Zapobieganie objawom przez nawodnienie, alkalizację moczu i profilaktykę allopurynolem może zminimalizować potencjalne powikłania zespołu rozpadu guza.

Dzieci i młodzież

Działania niepożądane są podobne u dorosłych i dzieci, z wyjątkiem większej podatności na kardiotoksyczne działanie antracyklin u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego są proszone o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

Ciąża

Potencjalne działanie embriotoksyczne idarubicyny wykazano w badaniach in vitro i in vivo. Jednak nie ma odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy odradzić zajście w ciążę w czasie leczenia i zalecić stosowanie w trakcie terapii skutecznych metod zapobiegania ciąży zgodnie z zaleceniem lekarza.

Idarubicynę należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu. Pacjentkę należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Pacjentkom, które planują ciążę po zakończeniu leczenia, należy zalecić uprzednie skorzystanie z poradnictwa genetycznego, jeśli jest ono wskazane i dostępne.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy idarubicyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Kobiety powinny przerwać karmienie piersią podczas leczenia idarubicyny chlorowodorkiem.

Płodność

Idarubicyna może powodować uszkodzenie chromosomalne plemników u ludzi. Z tego powodu mężczyźni leczeni idarubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Bardzo duże dawki idarubicyny mogą spowodować ostre działanie toksyczne na mięsień sercowy w ciągu 24 godzin oraz ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego w ciągu 1-2 tygodni.

Obserwowano opóźnioną niewydolność serca w wyniku stosowania antracyklin, która występowała do kilku miesięcy od przedawkowania.

Pacjenci leczeni doustnie idarubicyną powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia ewentualnego krwawienia z przewodu pokarmowego i poważnego uszkodzenia błony śluzowej.

Roztwór do wstrzykiwań.

Przejrzysty, pomarańczowo-czerwony roztwór, bez widocznych zawieszonych cząstek stałych. pH: 3 - 4,5

Grupa farmakoterapeutyczna: Antybiotyki cytotoksyczne, antracykliny i substancje pochodne.

Kod ATC: L01D B06

Idarubicyna jest antracykliną, która wbudowuje się w DNA, wchodzi w interakcję z enzymem topoizomerazą II i hamuje syntezę kwasu nukleinowego. Modyfikacja struktury cząsteczki antracykliny w pozycji 4 tworzy związek o dużej lipofilności, co prowadzi do zwiększenia stopnia wychwytu przez komórki w porównaniu z doksorubicyną i daunorubicyną. Wykazano, że idarubicyna działa silniej niż daunorubicyna i skutecznie leczy białaczki i chłoniaki u myszy, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. W badaniach in vitro na komórkach ludzkich i mysich opornych na antracykliny wykazano, że oporność krzyżowa na idarubicynę jest mniejsza niż na doksorubicynę i daunorubicynę. W badaniach kardiotoksyczności u zwierząt stwierdzono, że idarubicyna ma lepszy wskaźnik terapeutyczny, niż daunorubicyna i doksorubicyna. Główny metabolit, idarubicynol, również wykazywał działanie przeciwnowotworowe w modelach eksperymentalnych in vitro i in vivo. Idarubicynol podawany szczurom w takich samych dawkach, jak substancja macierzysta, wykazywał mniejszą kardiotoksyczność niż idarubicyna.

U dorosłych po doustnym podaniu idarubicyny w dawce 10 do 60 mg/m ² pc. lek był szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu (4-12,65 ng/ml) osiągano w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 12,7±6,0 godzin (średnia±SD). Po dożylnym podaniu idarubicyny, okres półtrwania w fazie eliminacji u dorosłych wynosił 13,9±5,9 godziny, podobnie jak po podaniu doustnym.

Po podaniu dożylnym idarubicyna jest w znacznym stopniu metabolizowana do czynnego metabolitu, idarubicinolu, który jest powoli eliminowany z krążenia, a okres półtrwania T1/2 w osoczu wynosi od 41 do 69 godzin. Produkt leczniczy jest wydalany z żółcią i przez nerki, głównie w postaci idarubicyny.

Badania stężenia idarubicyny w komórkach jądrzastych krwi i szpiku kostnego u pacjentów z białaczką wykazały, że maksymalne stężenie idarubicyny w komórkach jest osiągane w ciągu kilku minut od podania.

Stężenie idarubicyny i idarubicynolu w komórkach jądrzastych krwi i szpiku kostnego jest ponad sto razy większe niż stężenie w osoczu. Szybkość usuwania idarubicyny z osocza i komórek była porównywalna, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 15 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji idarubicynolu w komórkach wynosił około 72 godzin. Dzieci i młodzież

Pomiary parametrów farmakokinetycznych u 7 pacjentów pediatrycznych, otrzymujących dożylnie idarubicynę w dawkach od 15 do 40 mg/m ² pc. przez 3 dni wykazały, że mediana okresu półtrwania idarubicyny wynosi 8,5 godziny (zakres: 3,6-26,4 godzin). Podczas 3 dni leczenia obserwowano kumulację czynnego metabolitu, idarubicynolu, a mediana jego okresu półtrwania wynosiła 43,7 godzin (zakres: 27,8-131 godzin).

W oddzielnym badaniu pomiary parametrów farmakokinetycznych u 15 pacjentów pediatrycznych, otrzymujących doustnie idarubicynę w dawkach od 30 do 50 mg/m ² pc. przez 3 dni wykazano, że maksymalne stężenie idarubicyny w osoczu wynosi 10,6 ng/ml (zakres 2,7-16,7 ng/ml dla dawki 40 mg/m ² p.c.). Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji idarubicyny wynosiła 9,2 godzin (zakres: 6,4-25,5 godzin). W okresie 3-dniowego leczenia obserwowano znaczącą kumulację idarubicynolu. U dzieci obserwowany okres półtrwania w fazie eliminacji idarubicyny po podaniu dożylnym był porównywalny do okresu obserwowanego po podaniu doustnym.

Wydaje się, że skoro wartość Cmax idarubicyny po podaniu doustnym u dzieci i u dorosłych jest podobna, kinetyka wchłaniania nie różni się w obu grupach.

Wartość okresu półtrwania idarubicyny w fazie eliminacji zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym różni się u dzieci i dorosłych:

Całkowity klirens ogólnoustrojowy idarubicyny u dorosłych (30-107,9 l/h/m ² ) jest większy niż u dzieci i młodzieży (18-33 l/h/m ² ). Wprawdzie objętość dystrybucji idarubicyny jest bardzo duża u dzieci i dorosłych, co wskazuje na duże wiązanie leku w tkankach, mniejsza pozorna objętość dystrybucji u dzieci niż u dorosłych nie w pełni wyjaśnia krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji i mniejszy klirens ogólnoustrojowy.

Wartość LD50 (mediana) idarubicyny podanej dożylnie wynosiła 4,4 mg/kg u myszy, 2,9 mg/kg u szczurów i 1,0 mg/kg u psów. Głównym celem po podaniu pojedynczej dawki był układ krwiotwórczy i limfatyczny, a szczególnie u psów, przewód pokarmowy. Badano działanie toksyczne u szczurów i psów po wielokrotnym podaniu dożylnym idarubicyny. Głównymi narządami docelowymi idarubicyny po podaniu dożylnym u powyższych gatunków były: układ krwiotwórczy i limfatyczny, przewód pokarmowy, nerki, wątroba oraz męskie i żeńskie narządy rozrodcze. Badania kardiotoksyczności ostrej i podostrej ujawniły, że idarubicyna podawana dożylnie wykazuje łagodne lub umiarkowane działanie kardiotoksyczne jedynie w dawkach śmiertelnych, podczas gdy dożylne podanie doksorubicyny i daunorubicyny prowadzi do wyraźnego uszkodzenia mięśnia sercowego nawet w dawkach niezagrażających życiu.

W większości badań przeprowadzonych in vivo i in vitro idarubicyna okazała się genotoksyczna. Stwierdzono także, że wywiera działanie toksyczne na narządy rozrodcze, a także działa embriotoksycznie i teratogennie u szczurów. Nie stwierdzono istotnego wpływu idarubicyny podawanej w dawce 0,2 mg/kg/dobę w okresie około- i poporodowym na matki lub potomstwo u szczurów. Podobnie jak antracykliny i inne leki cytotoksyczne, idarubicyna podawana dożylnie okazała się rakotwórcza u szczurów. Badanie tolerancji miejscowej przeprowadzone na psach wykazało, że wynaczynienie produktu leczniczego powoduje martwicę tkanek.

Nie przeprowadzano systematycznej oceny wpływu idarubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Glicerol

Kwas solny stężony

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

Należy unikać przedłużonego kontaktu z jakimkolwiek roztworem o zasadowym pH, ponieważ może to prowadzić do degradacji leku. Nie należy mieszać idarubicyny chlorowodorku z heparyną, ponieważ może powstać osad.

Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

Fiolka z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej oraz aluminiowym wieczkiem typu flip-off, w tekturowym pudełku.

1 fiolka zawierająca 5 ml roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawierająca 10 ml roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawierająca 20 ml roztworu do wstrzykiwań

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.