Entresto

Produkt leczniczy Entresto jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu:

objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową

oraz u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu:

objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory.

Niewydolność serca u dorosłych

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Entresto to jedna tabletka 49 mg/51 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. Po 2-4 tygodniach dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli jednej tabletki 97 mg/103 mg podawanej dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta. Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (SBP ≤95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania produktu leczniczego Entresto.

W badaniu PARADIGM-HF

Produkt leczniczy Entresto był podawany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca, zamiast inhibitora ACE lub innego ARB. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych, należy zachować ostrożność i zaleca się dawkę początkową 24 mg/26 mg dwa razy na dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tygodnie).

Nie należy rozpoczynać leczenia

U pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg. U pacjentów z SBP 100-110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg dwa razy na dobę.

Niewydolność serca u dzieci

Zalecany schemat zwiększania dawki przyjmowanej dwa razy na dobę:

• dla dzieci i młodzieży o masie ciała <40 kg – połowa dawki początkowej 0,8 mg/kg m.c.; dawka początkowa 1,6 mg/kg m.c.; dawka pośrednia 2,3 mg/kg m.c.; dawka docelowa 3,1 mg/kg m.c. (dawki odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu),
• dla dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg i <50 kg – połowa dawki początkowej 0,8 mg/kg m.c. substancji w postaci granulatu; dawka początkowa 24/26 mg; dawka pośrednia 49/51 mg; dawka docelowa 72/78 mg,
• dla dzieci i młodzieży o masie ciała >50 kg – połowa dawki początkowej 24/26 mg; dawka początkowa 49/51 mg; dawka pośrednia 72/78 mg; dawka docelowa 97/103 mg.

Dawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m²). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) produkt leczniczy Entresto należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie.

Stosowanie produktu leczniczego Entresto u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Entresto jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności granicy normy, należy zachować ostrożność i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. Produkt leczniczy Entresto jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Entresto u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia. Aktualnie brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Nie należy podawać produktu leczniczego Entresto jednocześnie z:

• inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE),
• antagonistą receptora angiotensyny II (ARB).

Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Entresto przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE.

Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Entresto ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek.

W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze.

Produkt leczniczy Entresto tabletki powlekane nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest produkt leczniczy Entresto w postaci granulatu. 

Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu

Charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan.

Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się:

• Zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657
• Jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan

Działanie NP polega na:

• Aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową
• Zwiększeniu stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP)
• Rozszerzeniu naczyń
• Wydalaniu sodu z moczem i diurezie
• Zwiększeniu wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki
• Zahamowaniu uwalniania reniny i aldosteronu
• Zmniejszeniu aktywności układu współczulnego
• Działaniom zapobiegającym przerostowi i włóknieniu

Walsartan

Hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez:

• Selektywną blokadę receptora AT1
• Hamowanie uwalniania aldosteronu zależne od angiotensyny II

Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować:

• Zwężenie naczyń
• Zatrzymanie sodu i płynów przez nerki
• Aktywację wzrostu i proliferacji komórek
• Nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego

Jedna tabletka powlekana (24/26 mg, 49/51 mg, 97/103 mg) zawiera odpowiednio:

• 24,3 mg sakubitrylu / 25,7 mg walsartanu.
• 48,6 mg sakubitrylu / 51,4 mg walsartanu,
• 97,2 mg sakubitrylu / 102,8 mg walsartanu,

w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu.

Jedna kapsułka (6/6 mg, 15/16 mg) otwierana zawiera cztery granulki, co przekłada się na odpowiednio:

• 6,1 mg sakubitrylu / 6,4 mg walsartanu.
• 15,18 mg sakubitrylu / 16,07 mg walsartanu,

w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu.

Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania

Inhibitory ACE

• Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego.
• Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE.
• Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu.

Aliskiren

• Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
• Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren, nie jest zalecane.
• Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek).

Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane

Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB.

Interakcje wymagające środków ostrożności

Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny

• Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3.
• Produkt leczniczy Entresto może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny.
• Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C_max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny.
• Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami.
• Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Entresto nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji.

Inhibitory PDE5, w tym syldenafil

• Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem.
• Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem.

Potas

• Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. spironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy.
• W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2)

• U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek.
• Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ.

Lit

• Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem.
• Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego.
• Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy.
• W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć.

Furosemid

• Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C_max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%.
• O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania.
• Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem.

Azotany, np. nitrogliceryna

• Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi.
• Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną.
• Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej.
• Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki.

Transportery OATP i MRP2

• Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2.
• Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu.
• Należy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi.

Metformina

• Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C_max, jak i AUC metforminy o 23%.
• Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane.
• Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów.

Brak istotnych interakcji

Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE. Produktu leczniczego Entresto nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB.
• Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy.
• Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m2).
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza.
• Drugi lub trzeci trymestr ciąży.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

• Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego.
• Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE.
• Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu.
• Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren.
• Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²).
• Produkt leczniczy Entresto zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB .

Niedociśnienie

• Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie 100 mmHg u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży.
• Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości.
• U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia, zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg).
• Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi.
• Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu.
• Należy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii).
• Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów.
• Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia.

Zaburzenia czynności nerek

• Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek.
• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe.
• Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m²) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia.
• Brak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane.

Pogorszenie czynności nerek

• Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek.
• Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).
• Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek.

Hiperkaliemia

• Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży.
• Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia.
• Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego.
• Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania.
• Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia.

Obrzęk naczynioruchowy

• U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego.
• Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych.
• Nie wolno wznawiać leczenia.
• W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy.
• Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu.
• Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe.
• Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach.
• Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów.
• Sakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym.
• Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego.

Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej

• Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.
• Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek.

Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA)

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji.

Peptyd natriuretyczny typu B (BNP)

BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanu, ponieważ jest on substratem neprylizyny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

• Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone.
• U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone.
• Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom.
• Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh).

Zaburzenia psychiczne

• Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych.
• Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem/walsartanem była:

• niedociśnienie (17,6%),
• hiperkaliemia (11,6%),
• zaburzenia czynności nerek (10,1%).

U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%).

Obrzęk naczynioruchowy

W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem/walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%).

Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy

W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u:

• 11,6% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem,
• 14,0% pacjentów leczonych enalaprylem,

oraz:

• 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem,
• 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem.

Ciśnienie krwi

W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u:

• 17,6% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem,
• 11,9% pacjentów leczonych enalaprylem,

oraz:

• 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem,
• 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem.

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u:

• 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem,
• 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem.

Dzieci i młodzież

W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, otrzymujących leczenie sakubitrylem/walsartanem był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone.

Ciąża

Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Walsartan

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych.

Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię.

Wiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię).

W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB, należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia .

Sakubitryl

Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję.

Sakubitryl/walsartan

Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan, wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję .

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. Składniki produktu leczniczego Entresto, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów.

Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Entresto podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki.

Płodność

Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu+walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura.

Dane dotyczące przedawkowania

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie:

• pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu,
• dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni).

Były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe.

Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami.