Dipperam HCT

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego, jako terapia zastępcza u dorosłych, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu (HCT) podawanych jako trzy osobne produkty lecznicze lub jako dwa produkty lecznicze, z których jeden zawiera dwie substancje czynne, a drugi zawiera pozostałą substancję czynną.

Dawkowanie

Zalecaną dawką produktu leczniczego Dipperam HCT jest 1 tabletka na dobę, najlepiej przyjmowana rano.

Przed zmianą terapii na produkt leczniczy Dipperam HCT ciśnienie tętnicze pacjenta powinno być kontrolowane ustabilizowanymi dawkami poszczególnych substancji czynnych przyjmowanych w tym samym czasie. Dawkę produktu Dipperam HCT należy ustalać na podstawie dawek poszczególnych składników produktu złożonego stosowanych bezpośrednio przed zmianą.

Maksymalna zalecana dawka produktu Dipperam HCT wynosi 10 mg + 320 mg + 25 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie produktu Dipperam HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z bezmoczem i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] <30 ml/min/1,73 m ² ), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2.

U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki początkowej nie jest konieczna.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na zawartość walsartanu stosowanie produktu leczniczego Dipperam HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego produkt Dipperam HCT nie jest odpowiedni dla pacjentów tej grupy. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami czynności wątroby, u których rozważa się zmianę leczenia na produkt Dipperam HCT, należy zastosować najmniejszą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika złożonego produktu leczniczego.

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca

Ograniczone jest doświadczenie dotyczące stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem, zwłaszcza w maksymalnej dawce, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca. Zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów, szczególnie gdy produkt leczniczy zawierający amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazyd stosowany jest w maksymalnej dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg.

Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze)

Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych, u osób w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze kontrolowanie ciśnienia tętniczego, szczególnie podczas stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem w maksymalnej dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg. Podczas zmiany leczenia u osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym na produkt leczniczy Dipperam HCT, należy zastosować najmniejszą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika złożonego produktu leczniczego.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Dipperam HCT nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu samoistne nadciśnienie tętnicze.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Dipperam HCT można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą, każdego dnia o tej samej porze, najlepiej rano.

Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 12,5 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny ( Amlodipinum ) w postaci amlodypiny bezylanu, 160 mg walsartanu ( Valsartanum ) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu ( Hydrochlorothiazidum ).

Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 12,5 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny ( Amlodipinum ) w postaci amlodypiny bezylanu, 160 mg walsartanu ( Valsartanum ) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu ( Hydrochlorothiazidum ).

Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny ( Amlodipinum ) w postaci amlodypiny bezylanu, 160 mg walsartanu ( Valsartanum ) i 25 mg hydrochlorotiazydu ( Hydrochlorothiazidum ).

Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny ( Amlodipinum ) w postaci amlodypiny bezylanu, 160 mg walsartanu ( Valsartanum ) i 25 mg hydrochlorotiazydu ( Hydrochlorothiazidum ).

Dipperam HCT, 10 mg + 320 mg + 25 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny ( Amlodipinum ) w postaci amlodypiny bezylanu, 320 mg walsartanu ( Valsartanum ) i 25 mg hydrochlorotiazydu ( Hydrochlorothiazidum ).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, /p>

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem z innymi produktami leczniczymi. Z tego względu w tym punkcie przedstawiono tylko dane dotyczące znanych interakcji poszczególnych substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi.

Ważne, aby brać pod uwagę możliwość zwiększenia przez amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem hipotensyjnego działania innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Podwójna blokada układu RAA lekami z grupy ARB, inhibitorami ACE lub aliskirenem

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, ARB lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych tj. niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i osłabiona czynność nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) z hipowolemią W kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego niepowikłanym nadciśnieniem znaczne niedociśnienie tętnicze, w tym niedociśnienie ortostatyczne, obserwowano u 1,7% pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem (10 mg + 320 mg + 25 mg) w porównaniu z 1,8% pacjentów leczonych walsartanem z HCT (320 mg + 25 mg), 0,4% pacjentów otrzymujących amlodypinę z walsartanem (10 mg + 320 mg) i 0,2% otrzymujących HCT z amlodypiną (25 mg + 10 mg).

U pacjentów z niedoborem sodu i (lub) z hipowolemią (np. otrzymujących duże dawki leków moczopędnych) może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu stosowania amlodypiny z walsartanem i HCT. Zaleca się wyrównanie tych niedoborów przed rozpoczęciem stosowania produktu Dipperam HCT.

Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Dipperam HCT wystąpi nadmierne niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i, jeśli to konieczne, podać w infuzji dożylnej 0,9% roztwór chlorku sodu. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia krwi.

Zmiany stężenia elektrolitów

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd

W kontrolowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem stwierdzono u wielu pacjentów niemal zrównoważenie przeciwstawnego wpływu walsartanu w dawce 320 mg i hydrochlorotiazydu w dawce 25 mg na stężenie potasu w surowicy. U pozostałych pacjentów przeważać może jedno lub drugie działanie. Należy w odpowiednich odstępach czasu oznaczać stężenie elektrolitów w surowicy w celu wykrycia możliwych zaburzeń równowagi elektrolitowej.

Stężenie elektrolitów i potasu w surowicy należy kontrolować w odpowiednich odstępach czasu w celu wykrycia możliwych zaburzeń równowagi elektrolitowej, zwłaszcza u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaburzenia czynności nerek, przyjmowanie innych produktów leczniczych lub zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie.

Walsartan

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie potasu (heparyna itp.). Jeśli to wskazane, należy kontrolować stężenie potasu.

Hydrochlorotiazyd

Leczenie produktem Dipperam HCT można rozpocząć dopiero po wyrównaniu hipokaliemii i jakiejkolwiek współwystępującej hipomagnezemii. Tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować wystąpienie hipokaliemii lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Leki te należy stosować ostrożnie u pacjentów ze schorzeniami, które mogą przebiegać ze wzmożoną utratą potasu, na przykład z nefropatią z utratą soli lub przednerkowym (kardiogennym) zaburzeniem czynności nerek. Jeśli podczas stosowania hydrochlorotiazydu wystąpi hipokaliemia, stosowanie produktu Dipperam HCT należy przerwać do czasu ustabilizowania równowagi potasowej.

Tiazydowe leki moczopędne mogą spowodować wystąpienie hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej lub nasilić istniejącą wcześniej hiponatremię. Obserwowano hiponatremię z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Stosowanie hydrochlorotiazydu można rozpocząć dopiero po wyrównaniu istniejącej hiponatremii. Jeśli podczas stosowania produktu Dipperam HCT rozwinie się ciężka lub nagła hiponatremia, leczenie należy przerwać do czasu normalizacji stężenia sodu we krwi.

U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo kontrolować, czy nie występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwłaszcza potasu, sodu i magnezu.

Zaburzenia czynności nerek

Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Jeśli produkt Dipperam HCT stosuje się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia w surowicy elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego.

Stosowanie produktu Dipperam HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z bezmoczem lub dializowanych.

Modyfikacja dawki produktu Dipperam HCT u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m ² ) nie jest konieczne.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produkt leczniczy Dipperam HCT należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej albo ze zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki ze względu na możliwość zwiększenia u nich stężenia mocznika i kreatyniny we krwi.

Przeszczepienie nerki

Brak dotychczas doświadczenia dotyczącego bezpieczeństwa stosowania amlodypiny z walsartanem i HCT u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Zaburzenia czynności wątroby

Walsartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wydłużony jest okres półtrwania amlodypiny i większe są wartości AUC. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg, dlatego produkt Dipperam HCT nie jest odpowiedni do stosowania u tych pacjentów.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych walsartanem opisywano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka. U niektórych z nich obrzęk naczynioruchowy występował już wcześniej po zastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, stosowanie produktu leczniczego Dipperam HCT należy natychmiast przerwać i już nigdy go nie stosować.

Obrzęk naczynioruchowy jelit

U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II, [w tym walsartanem] notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit. U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie walsartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca/stan po zawale mięśnia sercowego

U osób podatnych można spodziewać się, że zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron spowoduje zmiany czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptorów angiotensyny powodowało oligurię i (lub) postępującą azotemię, a w rzadkich przypadkach ostrą niewydolność nerek i (lub) zgon pacjenta. Podobne wyniki uzyskano w odniesieniu do walsartanu. Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek.

W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV wg NYHA (New York Heart Association Classification) o etiologii innej niż niedokrwienna, stosowanie amlodypiny wiązało się z częstszymi niż w grupie placebo doniesieniami o obrzęku płuc, mimo braku istotnych różnic w częstości zaostrzenia niewydolności serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania antagonistów kanałów wapniowych, w tym amlodypiny, u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu.

Ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych zaleca się ostrożność w przypadku stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem, zwłaszcza w maksymalnej dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca.

Zwężenie zastawki aortalnej i zastawki dwudzielnej

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, szczególna ostrożność jest wskazana u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej lub ze znaczącą stenozą aortalną niewysokiego stopnia.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży.

Z wyjątkiem przypadków wymagających leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie produktu z grupy AIIRA i, jeśli to wskazane, rozpocząć alternatywne leczenie.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni walsartanem (antagonista receptora angiotensyny II), gdyż ich układ renina-angiotensyna nie jest aktywowany. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Dipperam HCT u tych pacjentów.

Układowy toczeń rumieniowaty

Istnieją doniesienia, że tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, zaostrzają przebieg lub aktywują układowy toczeń rumieniowaty.

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zaburzać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów oraz kwasu moczowego w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczne dostosowanie dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu stosowanie produktu Dipperam HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z objawami hiperurykemii. Hydrochlorotiazyd może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy poprzez zmniejszenie klirensu kwasu moczowego, wywołać lub nasilić hiperurykemię, a także u podatnych pacjentów spowodować wystąpienie dny.

Tiazydowe leki moczopędne zmniejszają wydalanie wapnia w moczu i mogą powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy bez znanych objawów zaburzeń jego metabolizmu. Produkt leczniczy Dipperam HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z hiperkalcemią i można go stosować tylko po wyrównaniu jakiejkolwiek istniejącej hiperkalcemii. Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się hiperkalcemia, stosowanie produktu Dipperam HCT należy przerwać. Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych należy okresowo kontrolować stężenie wapnia w surowicy. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydowe leki moczopędne należy odstawić przed wykonaniem testów czynnościowych przytarczyc.

Nadwrażliwość na światło

Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło. Jeśli reakcja taka wystąpi w trakcie stosowanie produktu Dipperam HCT, należy przerwać leczenie. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra wtórna zamkniętego kąta

Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Do objawów należy nagłe pogorszenie ostrości wzroku lub ból oka, występujące zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego. Nieleczona ostra jaskra zamkniętego kąta może prowadzić do trwałej utraty wzroku.

Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. W razie braku poprawy może być konieczne rozważenie natychmiastowego leczenia lub zabiegu chirurgicznego.

Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętego kąta może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Uwagi ogólne

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne produkty lecznicze z grupy antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

Ze względu na ograniczoną liczbę danych, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się ostrożność, w tym częstsze pomiary ciśnienia tętniczego, szczególnie jeśli otrzymują oni amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem w maksymalnej dawce (10 mg + 320 mg + 25 mg).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i osłabienia czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek). Z tego względu nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny lub aliskirenu.

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) [raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd.

W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również).

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy Dipperam HCT i zastosować odpowiednie leczenie.

Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

Przedstawiony niżej profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie danych z badań klinicznych z zastosowaniem produktu złożonego zawierającego amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem oraz znanego profilu bezpieczeństwa jego poszczególnych składników (amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem w maksymalnej dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg oceniano w jednym krótkotrwałym (8 tygodni), kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 2 271 pacjentów, z których 582 otrzymywało walsartan w skojarzeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Działania niepożądane były na ogół lekkie i przemijające, a tylko w nielicznych przypadkach wymagały przerwania leczenia. W tym badaniu klinicznym z aktywną kontrolą najczęstszą przyczyną przerwania leczenia były zawroty głowy i niedociśnienie tętnicze (0,7%).

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu nie stwierdzono, aby trójlekowa terapia wywoływała jakiekolwiek znaczące nowe lub niespodziewane działania niepożądane w porównaniu ze znanymi działaniami po zastosowaniu monoterapii lub leczenia dwiema z trzech substancjami czynnymi.

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym zmiany wskaźników laboratoryjnych odnotowane po zastosowaniu amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem były nieznaczne i zgodne z farmakologicznym mechanizmem działania poszczególnych składników stosowanych w monoterapii. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym łagodził działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem oraz poszczególnych substancji czynnych wymieniono w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością.

Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Patrz „Nadwrażliwość na światło” w punkcie 4.4

** W większości przypadków odpowiadające cholestazie

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry: na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ciąża

Amlodypina

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję.

Nie zaleca się stosowania amlodypiny w czasie ciąży poza sytuacjami, gdy nie ma innej, bezpieczniejszej metody leczenia i gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu.

Walsartan

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Wprawdzie brak kontrolowanych danych epidemiologicznych w odniesieniu do AIIRA, podobne ryzyko może dotyczyć całej tej grupy produktów leczniczych. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to wskazane, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), /p>

Jeśli narażenie na AIIRA wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek płodu.

Należy uważnie obserwować niemowlęta, których matki przyjmowały AIIRA, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego.

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie dotyczące stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Dane z badań na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Mechanizm jego działania farmakologicznego sprawia, że stosowany w drugim i trzecim trymestrze ciąży może zmniejszać maciczno-łożyskowy przepływ krwi i wywoływać u płodu oraz noworodka żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i małopłytkowość.

Amlodypina + walsartan + hydrochlorotiazyd

Brak danych dotyczących stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem u kobiet w ciąży. Na podstawie istniejących danych odnoszących się do poszczególnych substancji czynnych nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Dipperam HCT w pierwszym trymestrze ciąży, a jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią

Nie ma dostępnych informacji o stosowaniu walsartanu w okresie karmienia piersią.

Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% - 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego w niewielkiej ilości. Duże dawki tiazydowych leków moczopędnych wywołując intensywną diurezę mogą zahamować wytwarzanie mleka. Nie zaleca się stosowania produktu Dipperam HCT w okresie karmienia piersią. Gdyby jednak był w tym czasie stosowany, jego dawka musi być możliwie mała. Preferowane jest inne leczenie z zastosowaniem produktów leczniczych o lepszym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka.

Płodność

Brak badań klinicznych dotyczących wpływu amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem na płodność.

Walsartan

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta jest 6-krotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/m ² pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki 320 mg/dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców.

Objawy

Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem. Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest znaczne niedociśnienie tętnicze z zawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością wystąpienia częstoskurczu odruchowego. W związku ze stosowaniem amlodypiny opisywano znaczące i potencjalnie przedłużające się niedociśnienie układowe, które może prowadzić do zakończonego zgonem wstrząsu.

Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca.

Leczenie

Amlodypina z walsartanem i hydrochlorotiazydem

Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem produktu Dipperam HCT wymaga aktywnego leczenia wspomagającego układ krążenia, w tym częstego kontrolowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i utrzymywania odpowiedniej objętości płynu w układzie krążenia oraz diurezy. W celu przywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia krwi można zastosować lek zwężający naczynia krwionośne (pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego podania). Dożylnie podany glukonian wapnia może wpłynąć na odwrócenie skutków blokady kanału wapniowego.

Amlodypina

Jeśli produkt leczniczy został przyjęty niedawno, można rozważyć wywołanie wymiotów lub wykonanie płukania żołądka. Wykazano, że podanie węgla aktywnego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub do dwóch godzin po zażyciu amlodypiny znacząco zmniejsza jej wchłanianie. Usunięcie amlodypiny z organizmu metodą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Walsartan

Usunięcie walsartanu z organizmu metodą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Hydrochlorotiazyd

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu wiąże się z niedoborem elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i odwodnieniem w wyniku nadmiernej diurezy. Najczęściej występującymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami przedawkowania są nudności i senność. Hipokaliemia może spowodować skurcze i (lub) nasilić zaburzenia rytmu serca związane z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Nie ustalono, w jakim stopniu hydrochlorotiazyd usuwany jest z organizmu metodą hemodializy.

Tabletka powlekana Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 12,5 mg Białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o skośnych brzegach, z napisem „NVR” na jednej stronie i „VCL” na drugiej stronie, długości około 15 mm i szerokości około 5,9 mm.

Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 12,5 mg

Jasnożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o skośnych brzegach, z napisem „NVR” na jednej stronie i „VDL” na drugiej stronie, długości około 15 mm i szerokości około 5,9 mm.

Dipperam HCT, 5 mg + 160 mg + 25 mg

Żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o skośnych brzegach, z napisem „NVR” na jednej stronie i „VEL” na drugiej stronie, długości około 15 mm i szerokości około 5,9 mm.

Dipperam HCT, 10 mg + 160 mg + 25 mg

Brązowożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o skośnych brzegach, z napisem „NVR” na jednej stronie i „VHL” na drugiej stronie, długości około 15 mm i szerokości około 5,9 mm.

Dipperam HCT, 10 mg + 320 mg + 25 mg

Brązowożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o skośnych brzegach, z napisem „NVR” na jednej stronie i „VFL” na drugiej stronie, długości około 19 mm i szerokości około 7,5 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści angiotensyny II, inne leki złożone; kod ATC: C09DX01

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Dipperam HCT łączy trzy działające przeciwnadciśnieniowo składniki o dopełniających się mechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. Amlodypina należy do grupy antagonistów kanału wapniowego, walsartan do grupy antagonistów receptora angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd do tiazydowych leków moczopędnych. Połączenie tych substancji ma dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe.

Amlodypina/Walsartan/Hydrochlorotiazyd

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem oceniano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w badaniu z aktywną kontrolą i podwójnie ślepą próbą. Łącznie 2271 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg) otrzymywało amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg; walsartan z HCT w dawce 320 mg + 25 mg; amlodypinę z walsartanem w dawce 10 mg + 320 mg lub hydrochlorotiazyd z amlodypiną w dawce 25 mg + 10 mg. Na początku badania pacjentom podawano leczenie skojarzone w mniejszych dawkach, następnie dawki te stopniowo zwiększano do uzyskania pełnych dawek w 2. tygodniu leczenia.

W tygodniu 8. średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło 39,7/24,7 mmHg po podaniu amlodypiny z walsartanem i HCT, 32,0/19,7 mmHg po podaniu walsartanu z HCT, 33,5/21,5 mmHg po podaniu amlodypiny z walsartanem i 31,5/19,5 mmHg po podaniu amlodypiny z HCT. Potrójna terapia skojarzona zmniejszała rozkurczowe i skurczowe ciśnienie tętnicze istotnie statystycznie lepiej niż każda z trzech podwójnych terapii skojarzonych. Zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego po zastosowaniu amlodypiny z walsartanem i HCT było o 7,6/5,0 mmHg większe niż po zastosowaniu walsartanu z HCT, o 6,2/3,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z walsartanem i o 8,2/5,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z HCT. Pełne działanie hipotensyjne uzyskano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami amlodypiny z walsartanem i HCT. U statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem (71%) uzyskano kontrolę ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg) w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).

W podgrupie 283 pacjentów poddanych ambulatoryjnej kontroli ciśnienia tętniczego zaobserwowano klinicznie i statystycznie większe obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w ciągu 24 godzin po zastosowaniu potrójnej terapii skojarzonej niż po zastosowaniu walsartanu z HCT, walsartanu z amlodypiną i HCT z amlodypiną.

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina (składnik produktu leczniczego Dipperam HCT) hamuje przezbłonowe wejście jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia krwi.

Działania farmakodynamiczne

Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni przez specjalne kanały jonowe.

Amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Wraz z obniżeniem ciśnienia tętniczego podczas długotrwałego podawania nie następuje istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu.

Stężenia w osoczu korelują z działaniem zarówno u młodych, jak i u starszych pacjentów.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych powodowała zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego i zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego z efektywnym nerkowym przepływem osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub wystąpienia białkomoczu.

Tak jak w przypadku innych leków blokujących kanały wapniowe, pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u leczonych amlodypiną pacjentów z prawidłową czynnością komór wykazywały zazwyczaj niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała u zdrowych zwierząt i ludzi ujemnego działania inotropowego, a u ludzi nawet po podaniu razem z beta-adrenolitykami.

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których pacjentom z nadciśnieniem lub dławicą piersiową podawano amlodypinę w skojarzeniu z beta-adrenolitykami, nie obserwowano niepożądanego działania na parametry elektrokardiograficzne.

Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą niedokrwienną serca.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Randomizowane badanie chorobowości i śmiertelności z podwójnie ślepą próbą (ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) miało na celu porównanie nowszych terapii: amlodypiną (antagonista kanałów wapniowych) w dawce 2,5-10 mg/dobę lub lizynoprylem (inhibitor ACE) w dawce 10-40 mg/dobę, jako leczenia pierwszego rzutu, z tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę, u pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.

Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 55 lat lub starszych) poddano randomizacji, a następnie obserwowano przez średnio 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).

Na pierwszorzędowy punkt końcowy składały się choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem z zastosowaniem amlodypiny a terapią z użyciem chlorotalidonu: współczynnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z dowolnej przyczyny między leczeniem amlodypiną a terapią chlorotalidonem (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20). Walsartan

Mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne zmniejszenie ciśnienia krwi uzyskuje się w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego podawania dowolnej dawki maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

Hydrochlorotiazyd

Mechanizm działania

Miejscem działania tiazydowych leków moczopędnych jest głównie początkowy odcinek kanalika dystalnego w nefronie (kanalik dystalny kręty). Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie, który jest głównym miejscem wiązania odpowiedzialnym za działanie moczopędne tiazydów oraz hamowanie transportu Na-Cl w dystalnym kanaliku krętym. Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych polega na blokowaniu kotransportera sodowo-chlorkowego (Na ⁺ Cl ^- ), prawdopodobnie poprzez kompetycyjne blokowanie miejsca wiążącego jony Cl ^- , co wpływa na procesy wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Bezpośrednie działanie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu, a pośrednio, w wyniku działania moczopędnego, zmniejsza się objętość osocza ze zwiększeniem aktywności reninowej osocza, zwiększeniem wydzielania aldosteronu, utratą potasu w moczu i zmniejszeniem jego stężenia w surowicy.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono kumulacyjny, zależny od dawki związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a nieczerniakowymi nowotworami złośliwymi skóry (NMSC). Do jednego badania włączono populację obejmującą 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), którym przyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadki z populacji kontrolnej. Przyjęcie dużych dawek hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥50 000 mg) było związane ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (SCC) a narażeniem na hydrochlorotiazyd: 633 przypadki nowotworu wargi (SCC) przyporządkowano 63 067 przypadkom z populacji kontrolnej, posługując się strategią doboru próby z grupy ryzyka. Wykazano związek między skumulowaną dawką a reakcją, przy czym skorygowana wartość OR wynosząca 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla osób, które kiedykolwiek stosowały lek, zwiększyła się do 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużych dawek leku (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największej skumulowanej dawki (~100 000 mg); patrz także.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Dipperam HCT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym (stosowanie u dzieci i młodzieży, .

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania: ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE i ARB.

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobą naczyń mózgowych w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu w odniesieniu do nerek i (lub) układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności, podczas gdy obserwowano zwiększone w porównaniu z monoterapią ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne tych leków, powyższe wyniki mają również znaczenie dla innych inhibitorów ACE i leków z grupy ARB.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i leków z grupy ARB.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub lekiem z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z obiema. Badanie zostało przedwcześnie przerwane e względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. W grupie otrzymującej aliskiren częściej również niż w grupie placebo zgłaszano działania niepożądane oraz ciężkie działania niepożądane będące przedmiotem zainteresowania (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek).

Liniowość

Amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd charakteryzują się liniową farmakokinetyką.

Amlodypina z walsartanem i hydrochlorotiazydem

Po doustnym podaniu amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem maksymalne stężenie w osoczu amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu u zdrowych dorosłych osób osiągane jest po, odpowiednio, 6-8 godzinach, 3 godzinach 2 godzinach. Szybkość i zakres wchłaniania amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu z produktu złożonego zawierającego te trzy substancje czynne są takie same, jak po ich podaniu w osobnych produktach leczniczych.

Amlodypina

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samej amlodypiny w dawkach terapeutycznych maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 6-12 godzin. Obliczono, że bezwzględna biodostępność wynosi od 64% do 80%. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z zastosowaniem amlodypiny wykazały, że około 97,5% substancji czynnej we krwi związane jest z białkami osocza.

Metabolizm

Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów.

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu osiąga stan stacjonarny po stałym podawaniu przez 7-8 dni. W moczu wydalane jest 10% wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów.

Walsartan

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza ekspozycję na walsartan (mierzoną jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne u osób po posiłku i u pacjentów na czczo. Ze zmniejszeniem wartości AUC nie następuje jednak klinicznie istotne osłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno z pokarmem, jak i bez.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że nie podlega on znacznej dystrybucji do tkanek. Walsartan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.

Metabolizm

Walsartan nie podlega znacznemu metabolizmowi, gdyż w postaci metabolitów stwierdza się tylko około 20% dawki. W osoczu zidentyfikowano małe stężenia hydroksy metabolitu (mniej niż 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie.

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α <1 godziny i t½ß około 9 godzin). Walsartan wydalany jest przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko (tmax wynosi około 2 godzin). Zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym.

Pokarm wpływa w niewielkim stopniu (jeśli w ogóle) na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4 do 8 l/kg. Hydrochlorotiazyd wiąże się w krążeniu z białkami surowicy (40-70%), głównie z albuminą. Ponadto hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach w ilości około 3 razy większej niż w osoczu.

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany głównie w postaci niezmienionej.

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd usuwany jest z osocza z końcowym okresem półtrwania wynoszącym średnio od 6 do 15 godzin. Kinetyka hydrochlorotiazydu nie zmienia się po podaniu wielokrotnym, a przy dawkowaniu raz na dobę kumulacja jest minimalna. Ponad 95% wchłoniętej dawki hydrochlorotiazydu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu. Klirens nerkowy tworzą bierne przesączanie oraz czynne wydzielanie do kanalika nerkowego.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Brak dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży.

Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starszych)

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u młodych i u starszych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększanie się pola pod krzywą (AUC) i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Średnia wartość ogólnoustrojowego AUC dla walsartanu jest większa o 70% u osób w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego podczas zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności.

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednak nie miało to żadnego znaczenia klinicznego.

Ograniczona ilość danych wskazuje na zmniejszony klirens ustrojowy hydrochlorotiazydu u osób w podeszłym wieku zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.

Ponieważ wszystkie trzy substancje czynne są równie dobrze tolerowane przez młodszych i starszych pacjentów, u osób w podeszłym wieku zaleca się zwykły schemat dawkowania.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają znacząco na farmakokinetykę amlodypiny.

Zgodnie z oczekiwaniami wobec substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie odnotowano korelacji między czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm.

Z tego względu pacjenci z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą otrzymywać zwykłą dawkę początkową.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek średnie maksymalne stężenia w osoczu i wartości AUC hydrochlorotiazydu są zwiększone, a szybkość wydalania w moczu zmniejszona. U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zwiększenie 8-krotne. Stosowanie produktu Dipperam HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, bezmoczem lub dializowanych.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest średnio dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała). Ze względu na zawartość walsartanu, stosowanie produktu Dipperam HCT u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane.

Amlodypina z walsartanem i hydrochlorotiazydem

W szeregu nieklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa, które przeprowadzono na kilku gatunkach zwierząt, którym podawano amlodypinę, walsartan, hydrochlorotiazyd, walsartan z hydrochlorotiazydem, amlodypinę z walsartanem oraz amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem, nie dowiedziono toksycznego działania ogólnoustrojowego ani w odniesieniu do narządów docelowych, które mogłoby niekorzystnie wpływać na kliniczne zastosowanie produktu Dipperam HCT u ludzi.

Przeprowadzono trwające do 13 tygodni niekliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa u szczurów, którym podawano amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem. To leczenie skojarzone spowodowało u badanych zwierząt przewidywane zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retikulocytów), zwiększenie stężenia mocznika w surowicy, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach oraz miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym. Wszystkie te zmiany były odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia i uznano, że są wynikiem nasilenia działań farmakologicznych.

Nie oceniano działania genotoksycznego ani rakotwórczego połączenia amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem, gdyż nie wykazano jakichkolwiek interakcji między tymi substancjami, które od dawna znajdują się w obrocie. Badania genotoksycznego i rakotwórczego działania samej amlodypiny i samego walsartanu dały ujemny wynik.

Amlodypina

Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania wpływu na reprodukcję u szczurów i myszy wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach w przybliżeniu 50-kronie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

W badaniu na szczurach nie stwierdzono, aby amlodypina (podawana samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę [8 razy* większych w przeliczeniu na mg/m ² powierzchni ciała od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg]) wpływała na płodność. W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata w takiej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego.

Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m ² powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym produktem leczniczym na poziomie genów ani chromosomów.

*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg. Walsartan Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa. Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w mg/m ² pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m ² pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

U małp marmozet przy stosowaniu porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe, zwłaszcza w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.

U obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia.

Pacjenci, którzy stosują produkt leczniczy Dipperam HCT i prowadzą pojazdy lub obsługują maszyny powinni brać pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub wyczerpania.

Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, u których występują zawroty głowy, bóle głowy, uczucie zmęczenia lub nudności, zdolność reakcji może być zaburzona.

Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka:

Tabletki 5 mg + 160 mg + 12,5 mg

Hypromeloza (typ 2910) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 Talk

Tabletki 10 mg + 160 mg + 12,5 mg

Hypromeloza (typ 2910) Makrogol 4000 Talk

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tabletki 5 mg + 160 mg + 25 mg Hypromeloza (typ 2910) Makrogol 4000 Talk

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletki 10 mg + 160 mg + 25 mg Hypromeloza (typ 2910) Makrogol 4000 Talk

Żelaza tlenek żółty (E172) Tabletki 10 mg + 320 mg + 25 mg Hypromeloza (typ 2910) Makrogol 4000 Talk

Żelaza tlenek żółty (E172)

Nie dotyczy.

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych.

Opakowania wielokrotne zawierają 280 tabletek (20 opakowań, każde po 14 tabletek powlekanych).

Blister jednodawkowy z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28x1, 56x1, 98x1 lub 280x1 tabletka powlekana.

Opakowania wielokrotne zawierają 280 tabletek (4 opakowania, każde po 70x1 tabletek powlekanych).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.