Cazacombi

Produkt leczniczy Cazacombi jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane cylazaprylem stosowanym w monoterapii.

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Cazacombi to jedna tabletka (5 mg cylazaprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu) podawana raz na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, wymagających jednoczesnego podawania leków moczopędnych, zaleca się stosowanie z cylazaprylem diuretyków pętlowych zamiast diuretyków tiazydowych. W związku z tym, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci z marskością wątroby

U pacjentów z marskością wątroby wymagających leczenia cylazaprylem i hydrochlorotiazydem, wymagane jest ostrożne zwiększanie dawki poszczególnych substancji czynnych, ze względu na możliwość wystąpienia znacznego niedociśnienia u pacjentów z marskością wątroby leczonych standardowymi dawkami inhibitorów ACE.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach klinicznych wykazano, że skuteczność i tolerancja leczenia skojarzonego cylazaprylem i hydrochlorotiazydem były podobne u pacjentów w podeszłym wieku, jak i u młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, chociaż dane farmakokinetyczne wykazują u pacjentów w podeszłym wieku zmniejszony klirens obu substancji czynnych.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Z tego powodu, nie zaleca się podawania produktu leczniczego Cazacombi w tej grupie wiekowej.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Cazacombi należy przyjmować raz na dobę, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Cazacombi można przyjmować przed posiłkiem lub po posiłku, ponieważ spożycie pokarmu nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na jego wchłanianie.

Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać, należy je połykać, popijając wodą.

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg cylazaprylu (w postaci cylazaprylu jednowodnego) oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka powlekana zawiera 153,22 mg laktozy.

Interakcje związane głównie z cylazaprylem

Lit

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE zgłaszano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i objawy toksyczności. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększyć ryzyko wystąpienia toksyczności litu oraz zwiększyć już istniejące ryzyko toksyczności litu, wynikające z podania inhibitorów ACE.

Nie zaleca się stosowania cylazaprylu z litem, lecz jeśli takie skojarzenie okaże się konieczne, należy uważnie monitorować stężenie litu w surowicy.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Stosując produkt leczniczy Cazacombi w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi można oczekiwać działania addytywnego.

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas

Chociaż stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych cylazaprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą powodować znaczne zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając cylazapryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Dlatego nie zaleca się stosowania cylazaprylu w skojarzeniu z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy zachować ostrożność oraz często oznaczać stężenie potasu w surowicy.

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Heparyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe)

Rozpoczęcie leczenia cylazaprylem u pacjentów przyjmujących wcześniej duże dawki leków moczopędnych może spowodować hipowolemię i niedociśnienie tętnicze. Ryzyko działania hipotensyjnego można zmniejszyć, przerywając podawanie leku moczopędnego, zwiększając ilość przyjmowanych płynów lub soli albo rozpoczynając leczenie małymi dawkami cylazaprylu.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/środki znieczulające/opioidy

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych może spowodować dalsze zmniejszenie ciśnienia krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥3 g na dobę

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (tj. kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów COX-2 i nieselektywnych NLPZ) może dojść do osłabienia działania hipotensyjnego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej istniejącą zaburzoną czynnością nerek. Skojarzenie to należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni i należy u nich rozważyć obserwację czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego oraz okresowo potem.

Sympatykomimetyki

Sympatykomimetyki mogą osłabiać hipotensyjne działanie inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe

Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne podawanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulin, doustnych leków hipoglikemizujących) może nasilać działanie hipoglikemizujące z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. To zjawisko jest bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni leczenia skojarzonego oraz u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego.

Kotrimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem)

U pacjentów jednocześnie przyjmujących kotrimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem) może występować zwiększone ryzyko hiperkaliemii

Złoto

U pacjentów jednocześnie leczonych złotem we wstrzyknięciach (tiojabłczanem sodowym złota) oraz inhibitorami ACE rzadko zgłaszano reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (do objawów należy zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie tętnicze).

Inne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania cylazaprylu z digoksyną, azotanami, lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny i inhibitorami receptora H2.

Interakcje związane głównie z hydrochlorotiazydem

Digoksyna

Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi, ze względu na możliwość wystąpienia, podczas leczenia produktem leczniczym Cazacombi, hipokaliemii wywołanej stosowaniem tiazydów, co może zwiększać ryzyko arytmii związanej z leczeniem digoksyną.

Leki, które mogą wywołać wielokształtny częstoskurcz komorowy typu „torsades de pointes”

Ze względu na ryzyko hipokaliemii, hydrochlorotiazyd powinien być podawany ostrożnie podczas jednoczesnego leczenia lekami, które mogą wywołać wielokształtny częstoskurcz komorowy typu „ torsades de pointes ”, takimi jak:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid),

• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid),

• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, trifluoroperazyna,sulpiryd, tiapryd, haloperydol, droperydol),

• inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, halofantryna, ketanseryna, pentamidyna, terfenadyna).

Niedepolaryzujące leki zwiotczające

Nie należy podawać jednocześnie niedepolaryzujących leków zwiotczających, ze względu na możliwość nasilenia oraz wydłużenia działania zwiotczającego mięśnie.

Sole wapnia i witamina D

Jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu z witaminą D lub solami wapnia może powodować zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi.

Kolestyramina/kolestypol

Kolestyramina i kolestypol zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu.

Leki przeciwcholinergiczne

Jednoczesne stosowanie leków przeciwcholinergicznych (np. atropina, biperyden) może zwiększać dostępność biologiczną hydrochlorotiazydu, z powodu zmniejszonej perystaltyki oraz zmniejszonego opróżniania żołądka.

Amantadyna

Jednoczesne stosowanie amantadyny z hydrochlorotiazydem może zwiększać możliwe działania niepożądane amantadyny.

Leki cytotoksyczne (np. metotreksat, cyklofosfamid)

Jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu i leków cytotoksycznych może zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych, zwiększając ryzyko wystąpienia mielosupresji.

Jod zawarty w środkach kontrastujących

W przypadku odwodnienia wywołanego przez hydrochlorotiazyd, istnieje zwiększone ryzyko ostrej niewydolności nerek, w szczególności podczas podawania większej dawki jodu zawartego w środkach kontrastujących.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny oraz hydrochlorotiazydu może zwiększać ryzyko pojawienia się hiperurykemii i powikłań przypominających dnę moczanową.

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;

• Nadwrażliwość na inne inhibitory ACE, diuretyki tiazydowe lub sulfonamidy;

• Przebyty obrzęk naczynioruchowy po leczeniu inhibitorami ACE;

• Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy;

• Zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m ² ) lub bezmocz;

• Drugi i trzeci trymestr ciąży;

• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Cazacombi z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR<60 ml/min/1,73 m ² ).

• Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia cylazaprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem

  (patrz także i 4.5).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej występujących, przypisywanych lekowi zdarzeń niepożądanych, które obserwuje się u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE w monoterapii należy: kaszel, wysypka skórna i zaburzenie czynności nerek. Kaszel występuje częściej u kobiet oraz u osób niepalących. Jeśli pacjent toleruje kaszel, zasadne może być kontynuowanie leczenia. W niektórych przypadkach pomocne może być zmniejszenie dawki. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, ciężkie na tyle, aby przerwać leczenie, są przyczyną odstawienia produktu u mniej niż 5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE w monoterapii.

Najczęstszym, przypisywanym lekowi zdarzeniem niepożądanym, które obserwuje się u pacjentów przyjmujących tiazydy w monoterapii są zawroty głowy. Niektóre biochemiczne i metaboliczne zaburzenia związane z diuretykami tiazydowymi wydają się być osłabiane przez jednoczesne stosowanie cylazaprylu. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, ciężkie na tyle, aby przerwać leczenie, są przyczyną odstawienia produktu u około 0,1% pacjentów leczonych tiazydami w monoterapii.

Sumaryczne ryzyko działań niepożądanych spowodowanych leczeniem lekiem zawierającym cylazapryl z hydrochlorotiazydem jest podobne do ryzyka obserwowanego u pacjentów leczonych cylazaprylem w monoterapii.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem samego cylazaprylu i (lub) innych inhibitorów ACE, samego hydrochlorotiazydu i (lub) innych diuretyków tiazydowych oraz związane ze stosowaniem leczenia skojarzonego. Szacunkowe dane dotyczące częstości występowania działań niepożądanych są oparte na odsetku pacjentów zgłaszających każde działanie niepożądane podczas badań klinicznych cylazaprylu z hydrochlorotiazydem, w których wzięło udział w sumie 1 097 pacjentów. Działania niepożądane, które nie były obserwowane podczas badań klinicznych cylazaprylu z hydrochlorotiazydem, lecz były zgłaszane w przypadku stosowania jednego ze składników leku w monoterapii lub w przypadku stosowania innych inhibitorów ACE lub innych diuretyków tiazydowych lub pochodzące z raportów otrzymanych w okresie po wprowadzeniu do obrotu, zostały sklasyfikowane jako „niezbyt często” (<1/100). Kategoria „niezbyt często” zawiera kategorię „rzadko” (≥1/10 000 do <1/1 000) i „bardzo rzadko” (<1/10 000), które mogą pojawiać się w niektórych Charakterystykach innych produktów leczniczych.

Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono według częstości ich występowania w następujący sposób:

Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często <1/100

Działania niepożądane cylazaprylu

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

• niezbyt często: agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość

Zaburzenia układu immunologicznego

• niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy (może obejmować twarz, wargi, język, krtań lub przewód pokarmowy), anafilaksja, zespół toczniopodobny (objawy mogą obejmować zapalenie naczyń, ból mięśni, ból stawów/ zapalenie stawów, dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych, podwyższone OB, eozynofilię i leukocytozę)

Zaburzenia układu nerwowego

• często: ból głowy

• niezbyt często: zaburzenia smaku, niedokrwienie mózgu, przemijający napad niedokrwienny, udar niedokrwienny, neuropatia obwodowa

Zaburzenia serca

• niezbyt często: niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, częstoskurcz, kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego, arytmia

Zaburzenia naczyń

• często: zawroty głowy

• niezbyt często: niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne. Objawy

  niedociśnienia mogą obejmować omdlenia, osłabienie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

• często: kaszel

• niezbyt często: duszność, skurcz oskrzeli, nieżyt nosa, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok

Zaburzenia żołądka i jelit

• często: nudności

• niezbyt często: suchość błony śluzowej jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zmniejszony apetyt, biegunka, wymioty, zapalenie języka, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

• niezbyt często: nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych (w tym aminotransferaz,

  bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, GGTP), cholestatyczne zapalenie wątroby z martwicą lub bez martwicy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• niezbyt często: wysypka, wysypka grudkowo-plamkowa, łuszczycowe zapalenie skóry, łuszczyca (zaostrzenie), liszaj płaski, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella, pemfigoid pęcherzowy,

  pęcherzyca, mięsak Kaposiego, zapalenie naczyń/plamica, reakcje nadwrażliwości na światło, łysienie, oddzielanie się paznokcia od łożyska

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

• niezbyt często: kurcze mięśni, bóle stawów, bóle mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• niezbyt często: zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, hiperkaliemia, hiponatremia, białkomocz, zespół nerczycowy, zapalenie nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

• niezbyt często: impotencja, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• często: zmęczenie

• niezbyt często: nadmierna potliwość, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), osłabienie, zaburzenia snu

Działania niepożądane hydrochlorotiazydu

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

• częstość nieznana nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry) ^*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

• niezbyt często: małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku kostnego, neutropenia

Zaburzenia układu immunologicznego

• niezbyt często: nadwrażliwość (obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja), zespół toczniopodobny

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

• niezbyt często: hipokaliemia, hiponatremia, hipochloremia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, hipokalcuria, hipowolemia/odwodnienie, zasadowica metaboliczna, hiperglikemia,

  hiperurykemia, dna moczanowa, hipercholesterolemia (zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL i VLDL), hipertriglicerydemia

Zaburzenia psychiczne

• niezbyt często: zaburzenia snu, depresja

Zaburzenia układu nerwowego

• często: zawroty głowy

• niezbyt często: stan splątania

Zaburzenia oka

• niezbyt często: zmniejszone wydzielanie łez, zaburzenia widzenia, widzenie na żółto

• częstość nieznana: nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką

Zaburzenia serca

• niezbyt często: arytmia

Zaburzenia naczyniowe

• niezbyt często: niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

• niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc, ostry obrzęk płuc

• bardzo rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)

Zaburzenia żołądka i jelit

• często: nudności

• niezbyt często: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie ślinianki, zmniejszony apetyt, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

• niezbyt często: żółtaczka cholestatyczna

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• niezbyt często: wysypka, reakcje nadwrażliwości na światło, pseudoporfiria, zapalenie naczyń skóry

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

• niezbyt często: kurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenie czynności nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

• niezbyt często: impotencja

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• często: zmęczenie

Opis wybranych działań niepożądanych

Podczas rozpoczynania leczenia lub podczas zwiększania dawki, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka może pojawić się niedociśnienie i niedociśnienie ortostatyczne.

Zaburzenia czynności nerek i ostra niewydolność nerek występują najczęściej u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, zwężeniem tętnicy nerkowej, występującymi wcześniej zaburzeniami nerek lub zmniejszeniem objętości płynów krążących.

Zdarzenia niedokrwienia mózgu, przemijającego napadu niedokrwiennego i udaru niedokrwiennego, rzadko obserwowane podczas leczenia inhibitorami ACE, mogą być związane z niedociśnieniem u pacjentów z chorobą mózgowo-naczyniową jako chorobą zasadniczą. Podobnie, niedokrwienie mięśnia sercowego może być związane z niedociśnieniem u pacjentów z niedokrwienną chorobą serca jako chorobą zasadniczą.

Hipokaliemia może pojawić się u pacjentów leczonych produktem leczniczym Cazacombi, jednakże nie występuje ona tak często jak u pacjentów leczonych tiazydami w monoterapii.

Ryzyko hiponatremii jest większe u kobiet, pacjentów z hipokaliemią lub małą podażą sodu (soli) i u osób w podeszłym wieku.

U wszystkich pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Cazacombi należy monitorować stężenia elektrolitów i czynność nerek.

Często zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym jest ból głowy, pomimo tego, że częstość jego występowania jest większa u pacjentów przyjmujących placebo, niż u tych otrzymujących cylazapryl+hydrochlorotiazyd.

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych przypisywanych cylazaprylowi, występujących u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone (cylazapryl+hydrochlorotiazyd), może się różnić od częstości obserwowanej u pacjentów otrzymujących cylazapryl w monoterapii. Przyczynami mogą być: (i) różnice pomiędzy docelowymi populacjami leczonymi cylazaprylem z hydrochlorotiazydem i cylazaprylem, (ii) różnice w dawce cylazaprylu i, (iii) specyficzne działanie leczenia skojarzonego.

^* Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ciąża

Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka działania teratogennego po narażeniu na działanie inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem sytuacji, w których leczenie inhibitorami ACE jest uznane za niezbędne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, leczenie inhibitorami ACE należy niezwłocznie przerwać i jeżeli to wskazane, należy rozpocząć leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.

Wiadomo, że narażenie na inhibitor ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży powoduje uszkodzenie ludzkiego płodu (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz ma toksyczny wpływ na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). W przypadku narażenia na inhibitor ACE począwszy od drugiego trymestru ciąży, zalecane jest przeprowadzenie kontrolnego badania ultrasonograficznego czaszki i czynności nerek.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich niedociśnienie tętnicze.

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w czasie ciąży jest ograniczone. Tiazydy przenikają przez łożysko i mogą być wiązane z wystąpieniem u noworodków żółtaczki okołoporodowej, małopłytkowości i zaburzeń elektrolitowych. Zmniejszenie objętości krwi matki może również wpływać negatywnie na perfuzję łożyska. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzęku ciążowym, nadciśnieniu ciążowym lub stanie przedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska bez korzystnego wpływu na przebieg choroby. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia pierwotnego u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, w których nie można zastosować innego leczenia.

Karmienie piersią

Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Cazacombi podczas karmienia piersią, nie zaleca się stosowania tego produktu; zaleca się stosowanie innych leków o lepszym, ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia piersią noworodków lub wcześniaków.

Płodność

Brak badań nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność skojarzenia cylazaprylu z hydrochlorotiazydem.

Objawy

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone.

Objawy przedawkowania inhibitorów ACE to niedociśnienie, wstrząs krążeniowy, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylacja, tachykardia, kołatanie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój i kaszel.

U osób predysponowanych (np. z rozrostem gruczołu krokowego) przedawkowanie hydrochlorotiazydu może spowodować ostre zatrzymanie moczu.

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Zalecane leczenie przedawkowania produktem leczniczym Cazacombi polega na podaniu 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu we wlewie dożylnym. Jeśli wystąpi niedociśnienie, należy ułożyć pacjenta w pozycji przeciwwstrząsowej. Można również rozważyć wlew angiotensyny II i (lub) dożylne podanie katecholamin.

W razie bradykardii opornej na leczenie zaleca się wszczepienie rozrusznika serca. Należy stale monitorować parametry życiowe, stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy.

Jeśli wskazane, cylazaprylat, czynna postać cylazaprylu, może być częściowo usunięty z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

Tabletka powlekana

Różowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o wymiarach 10,5 mm x 5,5 mm

Grupa farmaceutyczna: inhibitory ACE i leki moczopędne, kod ATC: C09BA08 Mechanizm działania

Produkt leczniczy Cazacombi jest lekiem złożonym zawierającym dwie substancje czynne: cylazapryl i hydrochlorotiazyd. Działanie przeciwnadciśnieniowe skojarzenia cylazaprylu z hydrochlorotiazydem ma charakter addytywny, co powoduje większy odsetek pacjentów z nadciśnieniem tętniczym reagujących na leczenie, jak i większe zmniejszenie ciśnienia tętniczego niż w przypadku poszczególnych składników stosowanych osobno.

Cylazapryl jest przekształcany do aktywnego metabolitu - cylazaprylatu, swoistego, długo działającego inhibitora konwertazy angiotensyny (ACE), który hamuje aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, poprzez zahamowanie przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II, substancję silnie zwężającą naczynia krwionośne. W zalecanych dawkach działanie cylazaprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym utrzymuje się do 24 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, który zmniejsza objętość płynów pozakomórkowych i zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi poprzez hamowanie substancji, które zwiększają wchłanianie zwrotne sodu w korowym odcinku ramienia wstępującego pętli nefronu.

Hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie sodu i chlorków oraz w mniejszym stopniu wydalanie potasu i magnezu, przez to zwiększając diurezę i powodując działanie hipotensyjne. Stosowanie hydrochlorotiazydu zwiększa aktywność reninową osocza i wydzielanie aldosteronu, powodując zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przeprowadzone badania cylazaprylu/hydrochlorotiazydu wykazały, że w porównaniu z placebo, skojarzenie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu podawanych raz na dobę w różnych dawkach, zmniejsza skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi w 24 godziny po podaniu w stopniu, który jest zarówno statystycznie znamienny i klinicznie istotny. Połączenie różnych dawek tych leków zapewnia większe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi niż którykolwiek z tych dwóch składników zastosowany osobno. U pacjentów nieodpowiadających na 5 mg cylazaprylu stosowanego w monoterapii dodanie hydrochlorotiazydu w małej dawce 12,5 mg raz na dobę znacznie poprawia reakcję na leczenie. Skojarzenie to jest skuteczne niezależnie od wieku, płci i rasy.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również).

Po jednoczesnym podaniu cylazaprylu i hydrochlorotiazydu stężenie cylazaprylatu (aktywnego metabolitu cylazaprylu) w surowicy krwi osiąga stężenie o 20% wyższe niż po przyjęciu samego cylazaprylu. Jednoczesne stosowanie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu (przy podawaniu w postaci produktu złożonego) nie ma wpływu na biodostępność zarówno cylazaprylu, jak i hydrochlorotiazydu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Cazacombi, cylazapryl jest skutecznie wchłaniany i szybko przekształcany w drodze hydrolizy estrów do postaci czynnej - cylazaprylatu. Biodostępność cylazaprylatu powstającego po podaniu doustnym cylazaprylu wynosi około 60%, na co wskazują dane dotyczące odzysku tych substancji w moczu. Maksymalne stężenie cylazaprylatu w osoczu jest osiągane zwykle w ciągu 2 godzin.

Po podaniu doustnym produktu leczniczego Cazacombi hydrochlorotiazyd jest szybko wchłaniany.

Maksymalne stężenie w osoczu uzyskuje się w ciągu 2 godzin po podaniu. Biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi około 65%, na co wskazują dane dotyczące odzysku tej substancji w moczu.

Wartości AUC zwiększają się proporcjonalnie dla cylazaprylatu i hydrochlorotiazydu wraz ze zwiększającymi się dawkami cylazaprylu i hydrochlorotiazydu w produkcie zawierającym skojarzenie tych leków. Zwiększanie dawek składnika, jakim jest hydrochlorotiazyd, nie powoduje zmiany parametrów farmakokinetycznych cylazaprylatu. Równoczesne stosowanie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu nie ma wpływu na biodostępność cylazaprylu ani hydrochlorotiazydu. Podawanie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu z pokarmem opóźnia Tmax cylazaprylatu o 1,5 godziny i zmniejsza jego Cmax o 24%, jak też opóźnia Tmax hydrochlorotiazydu o 1,4 godziny i zmniejsza Cmax o 14%, bez wpływu na ogólną biodostępność obu tych substancji w ocenie wartości AUC0-24. To wskazuje na to, że pokarm ma wpływ na szybkość, lecz nie na zakres wchłaniania obu tych substancji.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji dla cylazaprylu określono od około 0,5 do 0,7 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 25% do 30%.

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 65%; względną objętość dystrybucji określono na 0,5 do 1,1 l/kg.

Eliminacja

Cylazaprylat jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki, ze skutecznym okresem półtrwania wynoszącym około 9 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, z okresem półtrwania wynoszącym od 7 do 11 godzin.

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się większe stężenia cylazaprylatu w osoczu niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, gdyż w przypadku zmniejszonego klirensiu kreatyniny zmniejsza się klirens leku. U pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek nie zachodzi eliminacja, ale hemodializa, zmniejsza stężenie zarówno cylazaprylu, jak i cylazaprylatu, choć w ograniczonym stopniu.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie hydrochlorotiazydu przez nerki. Nerkowy klirens hydrochlorotiazydu jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny. To powoduje zwiększone stężenia hydrochlorotiazydu w surowicy, które zmniejszają się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową dla wieku czynnością nerek stężenia cylazaprylatu w osoczu mogą być do 40% większe, a klirens może być o 20% mniejszy niż u pacjentów młodszych. Ograniczone dane wskazują, że klirens układowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się większe stężenia w osoczu i zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy.

Zaburzenia wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.

Toksyczność

Ostra toksyczność po podaniu doustnym cylazaprylu jest mała. Średnie dawki letalne u szczurów, myszy i makaków jawajskich wynosiły powyżej 2000 mg/kg masy ciała. Ostra toksyczność u myszy po podaniu doustnym cylazaprylu nie ulegała nasileniu po skojarzeniu z hydrochlorotiazydem.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE nerki stanowiły główny cel toksyczności układowej w badaniach, dotyczących toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej cylazaprylu stosowanego samodzielnie. Wyniki obejmowały zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu oraz pogrubienie tętniczek kłębuszkowych, czasami w połączeniu z hiperplazją komórek okołokłębkowych. Zmiany te są odwracalne i stanowią konsekwencję nadmiernej aktywności farmakodynamicznej cylazaprylu, występującej wyłącznie w przypadku dawek wielokrotnie większych niż dawki terapeutyczne dla ludzi. Badania z hydrochlorotiazydem na szczurach i psach, dotyczące toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej, nie dały wyraźnych wyników, z wyjątkiem zmian dotyczących równowagi elektrolitowej (hipokaliemia). Badania dotyczące skojarzonego stosowania cylazaprylu i hydrochlorotiazydu dawały wyniki podobne do obserwowanych w badaniach z cylazaprylem stosowanym w monoterapii. Główne skutki skojarzonego stosowania leków obejmowały zmniejszenie, indukowanej przez tiazyd, utraty potasu oraz zmniejszenie aktywności motorycznej podczas stosowania dużych dawek u małp.

Kancerogenność

Brak dowodów na działanie rakotwórcze cylazaprylu u myszy i szczurów. Nie przeprowadzono testów dotyczących działania kancerogennego skojarzenia tych leków.

Mutagenność

Cylazapryl nie wykazywał żadnego działania mutagennego ani genotoksycznego w różnych testach mutagenności prowadzonych in vitro i in vivo. Skojarzenie cylazaprylu i hydrochlorotiazydu nie powodowało istotnych oznak potencjału mutagennego w przypadku leczenia dawką terapeutyczną.

Zaburzenie płodności

Nie przeprowadzono badań nad wpływem skojarzenia leków na wydolność w okresie około- i poporodowym oraz płodność.

Teratogenność

Cylazapryl nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i makaków jawajskich. Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE obserwowano oznaki działania toksycznego na płody u szczurów.

Główne wyniki obejmowały zwiększoną liczbę strat ciąż przed implantacją oraz mniejszą liczbę płodów zdolnych do życia i występowały jedynie w przypadku dawki 50 mg/kg, odpowiadającej wielokrotności dawek terapeutycznych u ludzi. W przypadku dawki 5 mg/kg/dobę obserwowano nieco częstsze występowanie rozszerzenia miednicy u szczurów. Cylazapryl nie wpływa na płodność samic i samców szczurów. Brak dowodów na teratogenność skojarzenia cylazaprylu i hydrochlorotiazydu u szczurów i myszy.

Podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia czasami zawrotów głowy i zmęczenia, podczas leczenia produktem leczniczym Cazacombi.

Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Hypromeloza Skrobia kukurydziana Talk Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki:

Hypromeloza Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

Nie dotyczy

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku Wielkości opakowań: 28, 30, 56, 60, 84, 90 i 98 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.