Cytopenia i wysoka ferrytyna – jak nie przeoczyć zespołu hemofagocytarnego?

Zespół hemofagocytarny (ang. hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) stanowi rzadki, ale potencjalnie śmiertelny zespół hipercytokinowy charakteryzujący się niekontrolowaną aktywacją układu odpornościowego. Wczesne rozpoznanie i wdrożenie leczenia decydują o przeżyciu pacjenta, a nawet krótkie opóźnienie diagnostyczne może prowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń wielonarządowych i wysokiej śmiertelności.

Patofizjologia i obraz kliniczny HLH

Zespół hemofagocytarny (HLH) jest zespołem hipercytokinowym wynikającym z nieprawidłowej aktywacji układu odpornościowego i braku zdolności do wygaszenia odpowiedzi zapalnej. W mechanizmach patofizjologicznych HLH kluczową rolę odgrywa dysfunkcja limfocytów cytotoksycznych CD8+ oraz komórek NK, których upośledzona degranulacja uniemożliwia eliminację aktywowanych komórek prezentujących antygen. Skutkuje to:

• przewlekłą aktywacją makrofagów i limfocytów T, 
• nadprodukcją cytokin prozapalnych (m.in. IFN-γ, IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-18),
• powstaniem tzw. „burzy cytokinowej”. 

W konsekwencji dochodzi do wielonarządowego uszkodzenia, hemofagocytozy i ostrej niewydolności układów – zwłaszcza krwiotwórczego, wątrobowego i nerwowego.

HLH może występować jako:

• choroba pierwotna – związana z mutacjami genetycznymi (np. PRF1, UNC13D, STX11);
• wtórna – jako powikłanie infekcji (szczególnie EBV), nowotworów, chorób autoimmunologicznych lub leczenia, w tym immunoterapii nowotworowej (np. inhibitorami punktów kontrolnych).

Kryteria rozpoznania limfohistiocytozy hemofagocytarnej

Rozpoznanie zespołu hemofagocytarnego (HLH) opiera się na zestawie kryteriów kliniczno-laboratoryjnych określonych w międzynarodowych wytycznych HLH-2004 oraz na tzw. HScore – narzędziu prognostycznym szacującym prawdopodobieństwo występowania HLH. 

Kryteria HLH-2004 (do rozpoznania upoważnia spełnienie co najmniej pięciu z ośmiu)

Alternatywą lub uzupełnieniem diagnostyki może być bardziej złożony HScore, który bazuje na dostępnych danych klinicznych i laboratoryjnych, takich jak:

• gorączka,
• cytopenie,
• hepatosplenomegalia,
• stężenie ferrytyny,
• stężenie triglicerydów,
• aktywność transaminaz,
• stężenie fibrynogenu,
• poziom sCD25,
• obecność hemofagocytozy w badaniu szpiku. 

Wysoki HScore koreluje z dużym prawdopodobieństwem HLH, szczególnie przy wartościach powyżej 169 punktów (odpowiadających ponad 80% prawdopodobieństwu choroby).

W codziennej praktyce diagnostyka HLH jest utrudniona przez niespecyficzny charakter objawów i trudności w szybkim wykonaniu wszystkich niezbędnych badań. Oznaczenie poziomu ferrytyny może być pomocne jako test przesiewowy – jej prawidłowy poziom praktycznie wyklucza HLH, natomiast wartości znacznie powyżej normy (szczególnie >10 000 ng/ml) są silnie sugestywne. Ponadto, hemofagocytoza obserwowana w szpiku nie jest patognomoniczna i może występować także w innych stanach zapalnych, dlatego nie powinna być jedynym kryterium decydującym o rozpoznaniu.

U chorych z podejrzeniem HLH, szczególnie w kontekście leczenia immunoterapią (np. inhibitorami punktów kontrolnych), decyzje diagnostyczne i terapeutyczne powinny być podejmowane niezwłocznie, nawet przy niepełnym spełnieniu kryteriów, z uwagi na gwałtowny przebieg choroby i wysokie ryzyko zgonu.

Leczenie – jak postępować po rozpoznaniu?

Leczenie zespołu hemofagocytarnego (HLH) należy wdrożyć niezwłocznie po rozpoznaniu lub przy wysokim prawdopodobieństwie choroby. Celem postępowania terapeutycznego jest:

• zahamowanie nadmiernej aktywacji układu immunologicznego,
• kontrola burzy cytokinowej,
• leczenie przyczynowe – jeśli znany jest czynnik wyzwalający (np. infekcja, nowotwór, lek). 

Standardowym postępowaniem indukcyjnym – szczególnie u dzieci oraz w pierwotnym HLH – jest protokół HLH-94 lub HLH-2004, oparty na wysokodawkowej deksametazonoterapii oraz etopozydzie. W niektórych przypadkach, zwłaszcza w przebiegu wtórnego HLH u dorosłych, glikokortykosteroidy (np. deksametazon) mogą być stosowane samodzielnie, zwłaszcza przy łagodniejszym przebiegu choroby.

W przypadkach opornych na leczenie pierwszego rzutu, a także w HLH wywołanym immunoterapią przeciwnowotworową (np. inhibitorami punktów kontrolnych), skuteczne mogą być terapie celowane – m.in. tocilizumab (anty-IL-6), anakinra (anty-IL-1), ruxolitinib (inhibitor JAK1/2) lub emapalumab – przeciwciało monoklonalne neutralizujące IFN-γ, zatwierdzone w leczeniu pierwotnego HLH. Dobór immunomodulatora powinien być oparty na przewidywanym mechanizmie dominującego szlaku zapalnego oraz dostępności leku.

W HLH pierwotnym jedyną terapią przyczynową jest przeszczepienie allogenicznych komórek krwiotwórczych (allo-HSCT), które powinno zostać rozważone po uzyskaniu remisji choroby. U pacjentów z HLH wtórnym kluczowe znaczenie ma identyfikacja i eliminacja czynnika wyzwalającego – np. leczenie nowotworu, kontrola infekcji (szczególnie EBV), przerwanie immunoterapii czy zahamowanie aktywnej choroby autoimmunologicznej. 

Całościowe postępowanie wymaga opieki zespołu interdyscyplinarnego i monitorowania odpowiedzi kliniczno-laboratoryjnej, a decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane dynamicznie w zależności od przebiegu klinicznego.

Rokowanie w zespole hemofagocytarnym

HLH jest schorzeniem o bardzo wysokim potencjale śmiertelności – w przypadku opóźnionego leczenia śmiertelność może przekraczać 50%. Najgorsze rokowanie dotyczy pacjentów z pierwotnym HLH, szczególnie z wczesnym początkiem choroby i defektami genetycznymi w zakresie funkcji cytotoksycznej limfocytów T lub komórek NK. W tej grupie jedyną szansę na długoterminowe przeżycie stanowi allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych (allo-HSCT). 

W przypadku wtórnego HLH, wynik leczenia w dużej mierze zależy od możliwości szybkiego zidentyfikowania i eliminacji czynnika wyzwalającego. HLH wtórny do stosowania inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych wykazuje zróżnicowane rokowanie, choć dostępne dane sugerują, że w wielu przypadkach odpowiedź na leczenie glikokortykosteroidami jest dobra. 

Do czynników niekorzystnego rokowania należą:

• znaczna hipofibrynogenemia,
• bardzo wysokie stężenie ferrytyny,
• obecność niewydolności wielonarządowej,
• zaburzenia neurologiczne,
• brak odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu. 

W przypadku opornego lub nawrotowego HLH, zwłaszcza u dorosłych, rokowanie pogarsza się istotnie – dlatego tak ważne jest wczesne rozpoznanie i wdrożenie terapii ukierunkowanej na dominujące mechanizmy immunopatologiczne, w tym zastosowanie leków celowanych.