Oxaliplatin Kalceks

Oksaliplatyna w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) jest wskazana u dorosłych w:

• leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy stopnia III (Duke C) po całkowitej resekcji guza pierwotnego.

• leczeniu raka jelita grubego z przerzutami.

Przygotowywanie roztworów do wstrzykiwań produktów cytotoksycznych musi być przeprowadzane przez przeszkolony i wyspecjalizowany personel posiadający wiedzę na temat stosowanych produktów leczniczych, w warunkach gwarantujących integralność produktu leczniczego, ochronę środowiska, a w szczególności ochronę personelu zajmującego się produktami leczniczymi, zgodnie z polityką szpitala.

Dawkowanie

DO STOSOWANIA WYŁĄCZNIE U OSÓB DOROSŁYCH.

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu uzupełniającym wynosi 85 mg/m ², podawana dożylnie co dwa tygodnie, przez 12 cykli (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami wynosi 85 mg/m ², podawana dożylnie co dwa tygodnie, do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnego poziomu toksyczności.

Dawkowanie należy dostosować w zależności od tolerancji pacjenta na produkt leczniczy.

Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropyrymidynami, tzn. 5-fluorouracylem.

Koncentrat oksaliplatyny do sporządzania roztworu do infuzji podaje się w infuzji dożylnej trwającej od 2 do 6 godzin, przygotowanej w 250 do 500 mL roztworu glukozy w stężeniu 50 mg/mL (5%), w celu uzyskania stężenia w zakresie od 0,2 mg/mL do 0,70 mg/mL; stężenie 0,70 mg/mL jest największym stężeniem w praktyce klinicznej przy stosowaniu dawki oksaliplatyny wynoszącej 85 mg/m ².

Oksaliplatynę stosowano głównie według schematów leczenia opartych na skojarzeniu z 5-fluorouracylem, podawanym w ciągłej infuzji dożylnej. W schemacie leczenia co 2 tygodnie, 5-fluorouracyl podawano zarówno w bolusie, jak i w ciągłej infuzji dożylnej.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie wolno podawać oksaliplatyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka oksaliplatyny wynosi 85 mg/m ².

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu I fazy z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia okazało się, że częstość i nasilenie zaburzeń wątroby oraz dróg żółciowych były związane z progresją choroby i stopniem pogorszenia wyników badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. W trakcie badań klinicznych nie dostosowywano w sposób szczególny dawki u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynnościowych wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie obserwowano nasilenia ciężkiego działania toksycznego podczas stosowania oksaliplatyny w monoterapii lub w skojarzeniu z 5-fluorouracylem u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W związku z tym szczególne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane.

Dzieci i młodzież

Nie ma istotnych zaleceń dotyczących stosowania oksaliplatyny u dzieci. Nie ustalono skuteczności oksaliplatyny w monoterapii guzów litych u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Oksaliplatynę podaje się w infuzji dożylnej.

Podawanie oksaliplatyny nie wymaga dodatkowego nawodnienia pacjenta.

Koncentrat oksaliplatyny rozcieńczony w 250 do 500 mL roztworu glukozy w stężeniu 50 mg/mL (5%), tak aby uzyskać stężenie nie mniejsze niż 0,2 mg/mL, podaje się przez 2 do 6 godzin przez centralne wkłucie dożylne lub do żyły obwodowej. Infuzję oksaliplatyny podaje się zawsze przed podaniem 5-fluorouracylu.

W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie.

Instrukcja stosowania

Koncentrat oksaliplatyny trzeba rozcieńczyć przed użyciem.

Do rozcieńczania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy stosować wyłącznie roztwór glukozy w stężeniu 50 mg/mL (5%).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem,

Każdy mL koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg oksaliplatyny. Każda fiolka z 10 mL koncentratu zawiera 50 mg oksaliplatyny.

Każda fiolka z 20 mL koncentratu zawiera 100 mg oksaliplatyny. Każda fiolka z 40 mL koncentratu zawiera 200 mg oksaliplatyny.

U pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę oksaliplatyny wynosząca 85 mg/m ² bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu, nie zaobserwowano zmian stopnia narażenia na 5-fluorouracyl.

W badaniach in vitro nie zaobserwowano znamiennego wypierania oksaliplatyny z wiązań z białkami osocza po podaniu następujących leków: erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel i walproinian sodu.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT. W przypadku jednoczesnego stosowania z takimi produktami leczniczymi, odstęp QT należy dokładnie monitorować.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę.

Nie należy podawać żywej lub żywej atenuowanej szczepionki pacjentom otrzymującym oksaliplatynę.

Oksaliplatyna jest przeciwwskazana:

• u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na oksaliplatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

• u kobiet karmiących piersią.

• u pacjentów z mielosupresją przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia, o czym świadczy wyjściowa liczba neutrofilów < 2 x 10 ⁹ /L i (lub) liczby płytek krwi < 100 x 10 ⁹ /L.

• z obwodową neuropatią czuciową z zaburzeniem czynnościowym, występującą przed pierwszym cyklem leczenia.

• z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 mL/min).

Koncentrat oksaliplatyny do sporządzania roztworu do infuzji należy stosować wyłącznie w specjalistycznych oddziałach onkologicznych i podawać pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas podawania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5-FU/FA) były zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, małopłytkowość) oraz zaburzenia układu nerwowego (ostra i nasilająca się podczas podawania kolejnych dawek oksaliplatyny obwodowa neuropatia czuciowa). Ogólnie te działania niepożądane występowały częściej i z większym nasileniem podczas podawania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-FU/FA niż podczas stosowania 5-FU/FA w monoterapii.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Dane dotyczące częstości przedstawione w tabeli poniżej pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów z przerzutami oraz pacjentów poddanych leczeniu uzupełniającemu (w tym odpowiednio, 416 pacjentów oraz 1 108 pacjentów w grupach otrzymujących oksaliplatynę + 5-FU/FA) oraz obserwacji zebranych po wprowadzeniu oksaliplatyny do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych została zdefiniowana zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Dalsze szczegóły podano w tabeli.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Patrz szczegółowy opis poniżej.

**

*** Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu.

**** Niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna związana z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS, ang. haemolytic uraemic syndrome ) lub niedokrwistość hemolityczna z dodatnim testem Coombsa.

+ W tym zakończone zgonem.

++ Bardzo często alergia/reakcje alergiczne występujące głównie podczas infuzji, czasem zakończone zgonem. Często występujące reakcje alergiczne to wysypka skórna, zwłaszcza pokrzywka, zapalenie spojówek i zapalenie śluzówki nosa. Często występujące reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne obejmują skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie tętnicze, uczucie bólu w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny. Zgłaszano opóźnione reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu oksaliplatyny występujące kilka godzin lub nawet kilka dni po infuzji.

+++ Bardzo często gorączka, dreszcze (drżenia), spowodowane zakażeniem (z gorączką neutropeniczną lub bez) lub prawdopodobnie spowodowane mechanizmem immunologicznym.

++++ Zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym miejscowy ból, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepicę. Wynaczynienie może spowodować miejscowy ból i stan zapalny, które mogą być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym martwicy, szczególnie po podawaniu oksaliplatyny do żyły obwodowej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość występowania (% pacjentów), według stopnia nasilenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Częstość występowania (% pacjentów)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość występowania reakcji alergicznych (% pacjentów), według stopnia nasilenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Zaburzenia układu nerwowego

Działanie toksyczne oksaliplatyny na układ nerwowy jest czynnikiem ograniczającym możliwą do zastosowania dawkę oksaliplatyny. Obejmuje czuciową neuropatię obwodową, która charakteryzuje się zaburzeniami czucia i (lub) parestezją kończyn z lub bez skurczy mięśni, które często wywoływane są przez zimno. Objawy te występują u nie więcej niż 95% leczonych pacjentów. Okres występowania tych objawów, które zwykle ustępują pomiędzy cyklami leczenia, wydłuża się wraz z ilością cykli leczenia.

Wystąpienie bólu i (lub) zaburzeń czynnościowych, w zależności od czasu trwania tych objawów, są wskazaniem do zmiany dawki lub nawet do przerwania podawania produktu leczniczego.

Zaburzenia czynnościowe obejmują trudności przy wykonywaniu precyzyjnych ruchów i są prawdopodobnym następstwem zaburzenia czucia. Ryzyko wystąpienia utrzymujących się objawów po dawce skumulowanej 850 mg/m ² (10 cykli leczenia) wynosi około 10% i 20% po dawce skumulowanej 1020 mg/m ² (12 cykli). W większości przypadków, po przerwaniu leczenia neurologiczne objawy podmiotowe i przedmiotowe ulegają poprawie. Po sześciu miesiącach po zakończeniu leczenia u 87% pacjentów, u których zastosowano leczenie uzupełniające raka okrężnicy nie stwierdzono objawów lub miały one charakter łagodny. Nawet do trzech lat po zaprzestaniu leczenia, u około 3% pacjentów występowały utrzymujące się miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub parestezje, które mogą zakłócać wykonywanie codziennych czynności (0,5%).

Zgłaszano przypadki występowania ostrych objawów zaburzeń czucia. Pojawiają się one w okresie kilku godzin od podania produktu leczniczego i często występują, gdy pacjent jest narażony na zimno. Mają one zwykle postać przemijających parestezji, zaburzeń czucia i niedoczulicy. Ostry zespół zaburzeń czucia w gardle i krtani występował u 1% do 2% pacjentów i charakteryzuje go subiektywne uczucie zaburzeń połykania lub duszności, bez obiektywnych cech zaburzeń oddychania (sinicy lub hipoksji), skurczu krtani lub skurczu oskrzeli (świstu krtaniowego lub sapania). Pomimo podawania pacjentom w takich wypadkach leków przeciwhistaminowych i leków rozszerzających oskrzela, objawy były szybko odwracalne nawet bez stosowania tego typu leczenia. Wydłużenie podawania wlewu dożylnego zmniejsza częstość występowania tych objawów.

Sporadycznie obserwowano inne objawy, w tym skurcze szczęki, skurcze mięśni, mimowolne skurcze mięśni, nieprawidłową koordynację i chód, bezład, zaburzenia równowagi, ucisk, ból i dyskomfort w gardle i w klatce piersiowej. Dodatkowo, w połączeniu z opisanymi wyżej zaburzeniami mogą wystąpić zaburzenia nerwu czaszkowego, lub osobno takie zaburzenia jak opadanie powieki, podwójne widzenie, utrata głosu, dysfonia, ochrypnięcie, czasami opisywane jako porażenie strun głosowych, nieprawidłowe czucie ze strony języka lub dyzartria, czasami opisywane jako afazja, neuralgia nerwu trójdzielnego, ból twarzy, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia.

Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano także inne objawy neurologiczne, takie jak dyzartria, brak odruchu ze ścięgna głębokiego oraz objaw Lhermitte. Zgłaszano pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Zaburzenia żołądka i jelit

Częstość występowania (% pacjentów), według stopnia nasilenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Wskazana jest profilaktyka i (lub) leczenie silnie działającymi lekami przeciwwymiotnymi.

Odwodnienie, porażenna niedrożność jelita, niedrożność jelita, hipokaliemia, kwasica metaboliczna i zaburzenia czynności nerek mogą być spowodowane ciężką biegunką i (lub) wymiotami, w szczególności, gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ciąża

Do chwili obecnej nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży. W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach zaobserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Dlatego, nie zaleca się stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży, a także u kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują leków antykoncepcyjnych.

Można rozważyć leczenie oksaliplatyną wyłącznie po odpowiednim przedstawieniu pacjentowi związanego z terapią ryzyka dla płodu i po uzyskaniu zgody pacjenta.

Pacjentki powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii i przez 9 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania oksaliplatyny do mleka ludzkiego. W okresie podawania oksaliplatyny karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Płodność

Oksaliplatyna może mieć negatywny wpływ na płodność.

Ze względu na potencjalne genotoksyczne działanie oksaliplatyny należy stosować skuteczne metody antykoncepcji zarówno w trakcie terapii oraz przez 9 miesięcy po jej zakończeniu w przypadku kobiet i 6 miesięcy w przypadku mężczyzn.

Objawy

Nie jest znane antidotum na oksaliplatynę. W przypadku przedawkowania można spodziewać się nasilenia działań niepożądanych.

Postępowanie

Należy rozpocząć monitorowanie parametrów hematologicznych i zastosować leczenie objawowe.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Klarowny, bezbarwny roztwór, praktycznie wolny od widocznych cząstek. pH roztworu 4,0-7,0.

Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe leki przeciwnowotworowe, pochodne platyny, kod ATC: L01XA03.

Mechanizm działania

Oksaliplatyna jest substancją czynną o działaniu przeciwnowotworowym, należącą do nowej grupy leków, pochodnych platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem („DACH”) oraz grupą szczawianową. Oksaliplatyna jest pojedynczym enancjomerem, (SP-4-2)-[(1 R,2 R )-cykloheksano-1,2-diamino-k N, k N '][etanedioato(2-)-k O ¹, k O ² ] platyny.

Oksaliplatyna wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego w warunkach in vitro oraz działa przeciwnowotworowo w warunkach in vivo w różnych układach modelowych guzów, w tym modelach raka okrężnicy i odbytnicy u człowieka. Oksaliplatyna wykazuje również aktywność w warunkach zarówno in vitro, jak i in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę.

Oksaliplatyna, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo wykazuje synergistyczne działanie cytotoksyczne w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU).

Badania nad mechanizmem działania oksaliplatyny, mimo, że nie jest on w pełni wyjaśniony, wykazały, że pochodne uwodnione, powstające w następstwie biotransformacji oksaliplatyny oddziałują z DNA. W wyniku tego powstają wewnątrz- i międzyłańcuchowe połączenia krzyżowe, które powodują przerwanie syntezy DNA, co w efekcie prowadzi do działania cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność oksaliplatyny oceniano w trzech badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, u których stosowano oksaliplatynę (w dawce 85 mg/m ², co dwa tygodnie) w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5-FU/FA):

• W leczeniu pierwszego rzutu, w dwuramiennym, porównawczym randomizowanym badaniu III fazy numer EFC2962 z udziałem 420 pacjentów otrzymujących albo jedynie 5-FU/FA (LV5FU2, N=210), albo oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).

• W trójramiennym badaniu III fazy numer EFC4584 z udziałem 821 pacjentów, u których nie było odpowiedzi na wcześniejsze leczenie irynotekanem (CPT-11) w skojarzeniu z 5-FU/FA, podawano albo jedynie 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), oksaliplatynę w monoterapii (N=275) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

• W badaniu II fazy numer EFC2964, bez grupy kontrolnej, pacjentom, u których nie było odpowiedzi na leczenie jedynie 5-FU/FA, podawano oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych: numer EFC2962 w leczeniu pierwszego rzutu oraz numer EFC4584 z udziałem pacjentów, którym wcześniej podawano leki przeciwnowotworowe, wykazano znacznie wyższy wskaźnik odpowiedzi i wydłużony czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS)/wydłużony czas do wystąpienia progresji (ang . time to progression, TTP) w porównaniu do leczenia jedynie 5-FU/FA. W badaniu numer EFC4584 z udziałem pacjentów, u których nie było odpowiedzi na wcześniejszą terapię lekami przeciwnowotworowymi, nie uzyskano statystycznie znamiennej różnicy w medianie czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) pomiędzy grupą otrzymującą oksaliplatynę w skojarzeniu, w porównaniu do grupy otrzymującej 5-FU/FA.

Wskaźniki odpowiedzi po stosowaniu FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. Progression Free Survival, PFS)/mediana czasu do wystąpienia progresji (ang. Time to Progression, TTP) FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Mediana czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) po stosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

U pacjentów, u których wcześniej stosowano inne leczenie przeciwnowotworowe (EFC4584), z objawami na początku leczenia, odnotowywano znamiennie wyższy odsetek pacjentów, u których odnotowano znaczącą poprawę dotyczącą objawów związanych z chorobą po zastosowaniu leczenia oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU/FA w porównaniu z pacjentami, którym podawano jedynie 5-FU/FA (27,7% w porównaniu do 14,6%, p=0,0033).

Wśród pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni (EFC2962), nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy dwoma grupami biorąc pod uwagę kryteria oceny jakości życia. Niemniej jednak, wskaźniki jakości życia w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia i bólu były na ogół lepsze w grupie kontrolnej, natomiast gorsze w odniesieniu do nudności i wymiotów w grupie otrzymującej oksaliplatynę. W leczeniu uzupełniającym, w porównawczym badaniu MOSAIC III fazy (EFC3313) randomizowano 2 246 pacjentów (899 etap II/Duke B2 i 1 347 pacjentów w etapie III/Duke C) po całkowitej resekcji guza okrężnicy leczonych albo 5-FU/FA (LV5FU2, N=1 123, B2/C=448/675) lub oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1 123, B2/C=451/672).

Badanie ETC 3313: przeżycie 3-letnie bez objawów choroby (analiza w populacji ITT)* w całej populacji

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* mediana okresu obserwacji wynosiła 44,2 miesięcy (wszyscy pacjenci podlegali obserwacji przez co najmniej 3 lata)

Badanie wykazało ogólną znamienną korzyść w zakresie przeżycia okresu 3-letniego bez objawów choroby w grupie pacjentów przyjmujących oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4), w porównaniu do stosowania jedynie 5-FU/FA (LV5FU2).

Badanie EFC 3313: przeżycie 3-letnie bez objawów choroby (analiza w populacji ITT)* z podziałem według stopnia zaawansowania

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*mediana okresu obserwacji wynosiła 44,2 miesięcy (wszyscy pacjenci podlegali obserwacji przez co najmniej 3 lata)

Czas przeżycia całkowitego (analiza populacji ITT)

W czasie analizy przeżycia 3-letniego bez objawów choroby, co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym MOSAIC, stwierdzono, że 85,1% pacjentów pozostawało przy życiu w grupie pacjentów leczonych schematem FOLFOX4 w porównaniu do 83,8% w grupie LV5FU2.

Oznacza to ogólne zmniejszenie ryzyka zgonu o 10% na korzyść schematu FOLFOX4. Różnica nie była jednak znamienna statystycznie (współczynnik ryzyka = 0,90). Wskaźniki w grupach przyjmujących schematy FOLFOX4 oraz LV5FU2 wyniosły odpowiednio: 92,2% w porównaniu z 92,4% w podgrupie w stadium II (Duke B2) (współczynnik ryzyka = 1,01) oraz 80,4% w porównaniu z 78,1% w podgrupie w stadium III (Duke C) (współczynnik ryzyka = 0,87).

Dzieci i młodzież

Oksaliplatyna w monoterapii została oceniona w populacji dzieci i młodzieży w 2 badaniach I fazy

(69 pacjentów) i 2 badaniach II fazy (166 pacjentów). Badaniu poddano łącznie 235 pacjentów z guzem litym (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat). Skuteczność oksaliplatyny w populacji dzieci i młodzieży nie została ustalona. Oba badania II fazy zostały wstrzymane z powodu braku reakcji guza na leczenie.

Wchłanianie i dystrybucja

Nie określono właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych. Tabela poniżej przedstawia właściwości farmakokinetyczne platyny podlegającej ultrafiltracji, stanowiącej mieszaninę wszystkich rodzajów niezwiązanej, czynnej i nieaktywnej platyny, po trwającej 2 godziny infuzji oksaliplatyny w dawce 130 mg/m ², co 3 tygodnie przez 1 do 5 cykli oraz oksaliplatyny w dawce 85 mg/m ², podawanej co 2 tygodnie przez 1 do 3 cykli jak poniżej:

Zestawienie szacunkowych parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie po wielokrotnym podaniu oksaliplatyny w dawce 85 mg/m ² co 2 tygodnie lub w dawce 130 mg/m ² co 3 tygodnie.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Średnie wartości AUC0-48 i wartości Cmax określano w 3. cyklu (85 mg/m ² ) lub w cyklu 5. (130 mg/m ² ). Średnie wartości AUC, Vss, i CL określano w 1. cyklu.

Wartości Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL określano w analizie niekompartmentowej. t½α, t½β, t½γ określano w analizie kompartmentowej (połączenie cykli 1-3).

Na zakończenie infuzji trwającej 2 godziny, 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu układowym, zaś pozostałe 85% szybko przenika do tkanek lub jest wydalane w moczu. Nieodwracalne wiązanie się z czerwonymi krwinkami i osoczem krwi powoduje, że okresy półtrwania w tych macierzach są bliskie naturalnemu okresowi przemiany krwinek czerwonych lub albumin surowicy krwi. Nie obserwowano gromadzenia się produktu leczniczego w ultrafiltracie osocza po podawaniu produktu leczniczego w dawce 85 mg/m ² co 2 tygodnie lub 130 mg/m ² co 3 tygodnie, a stan równowagi uzyskiwano w tej macierzy po pierwszym cyklu podawania produktu leczniczego. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest ogólnie niska.

Metabolizm

Uważa się, że biotransformacja in vitro jest wynikiem rozkładu bez udziału enzymów i nie ma dowodów na to, że układ cytochromu P450 uczestniczy w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanu (DACH). Oksaliplatyna podlega w znacznym stopniu biotransformacji w organizmie pacjenta, a na zakończenie infuzji trwającej dwie godziny, w ultrafiltracie osocza krwi nie stwierdzano produktu leczniczego w postaci niezmienionej. W krążeniu układowym, w późniejszym czasie po podaniu produktu leczniczego, wykryto kilka cytotoksycznych produktów biotransformacji, w tym monochloro-, dichloro- i diwodzianocykloheksanowe (DACH) pochodne platyny oraz liczne nieaktywne związki sprzężone.

Eliminacja

Platyna jest głównie wydalana z moczem, z klirensem nerkowym głównie w okresie 48 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Po 5 dobach około 54% całkowitej dawki było wykrywane w moczu i < 3% w kale. Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na dystrybucję oksaliplatyny badano u pacjentów z różnym stopniem czynności nerek. Podawano oksaliplatynę w dawce 85 mg/m ² pacjentom z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 mL/minutę, N=12), pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/minutę, N=13), pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/minutę, N=11) oraz pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w dawce 65 mg/m ² (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę, N=5). Mediana czasu ekspozycji na produkt leczniczy wyniosła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne z cyklu I uzyskano odpowiednio od 11, 13, 10 i 4 pacjentów.

Zaobserwowano wzrost wartości AUC oraz AUC/dawka w ultrafiltracie osocza oraz spadek wartości klirensu całkowitego i nerkowego (CL) i objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss ) wraz ze zwiększeniem zaburzeń czynności nerek zwłaszcza w (małej) grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek: estymacje punktowe (90% przedział ufności) ocenionych średnich stosunków stanu nerek/prawidłowej czynności nerek dla wartości AUC/dawka wyniosły 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) i 4,81 (3,49; 6,64) odpowiednio dla pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

Wydalanie oksaliplatyny jest istotnie powiązane z klirensem kreatyniny. Całkowity klirens platyny w ultrafiltracie osocza wynosił odpowiednio 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29), a dla Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Całkowity klirens platyny w ultrafiltracie osocza został więc obniżony o 26%, 57% i 79% odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Klirens nerkowy platyny w ultrafiltracie osocza został obniżony o 30%, 65% i 84% odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Obserwowano wydłużenie okresu półtrwania platyny w ultrafiltracie osocza wraz z pogarszaniem się stopnia niewydolności nerek zwłaszcza u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Pomimo niewielkiej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dane te dotyczą tej grupy pacjentów i należy wziąć je pod uwagę przepisując lek pacjentom z niewydolnością nerek.

W badaniach nieklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy, i (lub) małpy), którym podawano oksaliplatynę w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych, oceniono następujące narządy: szpik kostny, przewód pokarmowy, nerki, jądra, układ nerwowy i serce. Działanie toksyczne na wyżej wymienione narządy obserwowane u zwierząt jest zgodne z danymi dotyczącymi innych produktów leczniczych zawierających platynę oraz uszkadzających DNA, cytotoksycznych produktów leczniczych, stosowanych w leczeniu nowotworów u ludzi, z wyjątkiem działania na serce. Działanie kardiotoksyczne zaobserwowane zostało jedynie u psów i dotyczyło zaburzeń elektrofizjologicznych z prowadzącym do zgonu migotaniem komór. Kardiotoksyczność jest uważana za swoistą gatunkowo nie tylko dlatego, że zaobserwowana została jedynie u psów, ale również dlatego, że dawki produktu leczniczego, wywołujące śmiertelną kardiotoksyczność u psów (150 mg/m ² ) były dobrze tolerowane u ludzi. Badania niekliniczne z wykorzystaniem neuronów czuciowych u szczurów wskazują na to, że ostre objawy zaburzeń czucia podczas podawania oksaliplatyny mogą obejmować interakcje z kanałami sodowymi zależnymi od potencjału błonowego.

W testach na komórkach ssaków stwierdzono, że oksaliplatyna ma działanie mutagenne i klastogenne. W badaniach na szczurach stwierdzono toksyczne działanie na zarodek i płód. Uważa się, że oksaliplatyna prawdopodobnie ma działanie rakotwórcze chociaż badania oceniające działanie rakotwórcze nie zostały przeprowadzone.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu oksaliplatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas leczenia oksaliplatyną zwiększa się ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności i wymiotów, a także innych objawów neurologicznych, które wpływają na chód i zachowanie równowagi oraz mogą prowadzić do słabego lub umiarkowanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Zaburzenia widzenia, w szczególności krótkotrwała utrata wzroku (odwracalna po przerwaniu leczenia) mogą wpłynąć na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z tego powodu pacjentów należy poinformować o potencjalnym wpływie tych działań niepożądanych na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Woda do wstrzykiwań

Rozcieńczonego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi w tym samym worku do infuzji lub zestawie do infuzji. Zgodnie z instrukcją stosowania opisaną w punkcie 6.6, oksaliplatyna może być podawana z kwasem folinowym (FA) przez łącznik w kształcie litery Y.

• NIE mieszać z produktami leczniczymi lub roztworami o odczynie zasadowym, w szczególności z 5-fluorouracylem, produktami kwasu folinowego zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą i solami trometamolu innych substancji czynnych. Produkty lecznicze lub roztwory o odczynie zasadowym wpływają negatywnie na stabilność oksaliplatyny.

• NIE rozcieńczać roztworu oksaliplatyny za pomocą roztworu soli fizjologicznej lub innych roztworów zawierających jony chlorkowe (w tym chlorki wapnia, potasu lub sodu).

• NIE mieszać z innymi produktami leczniczymi w tym samym worku do infuzji lub zestawie do infuzji (patrz - Instrukcja dotycząca stosowania z kwasem folinowym).

• NIE używać sprzętu do wstrzykiwań zawierającego aluminium.

10 mL, 20 mL lub 40 mL roztworu w fiolce z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Fiolki umieszczone są w tekturowych pudełkach.

Wielkości opakowań: 1 fiolka po 10 mL, 20 mL lub 40 mL

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.