Oxaliplatin Fosun Pharma

Produkt leczniczy Oxaliplatin Fosun Pharma w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) jest wskazany do stosowania w:

• leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy III stopnia (Duke C) po całkowitej resekcji guza pierwotnego;

• leczeniu raka okrężnicy i odbytu z przerzutami.

Dawkowanie

Roztwory cytotoksycznych produktów leczniczych do wstrzykiwań muszą być przygotowywane przez odpowiednio przeszkolony personel, posiadający wiedzę o stosowanych produktach leczniczych, w warunkach zapewniających integralność produktu leczniczego, ochronę środowiska, a w szczególności bezpieczeństwo personelu przygotowującego produkty cytotoksyczne, zgodnie z zasadami obowiązującymi w szpitalu. Wymaga to przygotowania miejsca, przeznaczonego wyłącznie do tego celu. W wyznaczonym miejscu nie wolno palić tytoniu, jeść ani pić (szczegółowe informacje, patrz).

DO STOSOWANIA WYŁĄCZNIE U OSÓB DOROSŁYCH

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu uzupełniającym wynosi 85 mg/m² pc., podawana dożylnie co dwa tygodnie, przez 12 cykli (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu raka okrężnicy i odbytu z przerzutami wynosi 85 mg/m ² pc., podawana dożylnie co dwa tygodnie do czasu progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnego poziomu toksyczności.

Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na produkt leczniczy.

Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropyrymidynami, np. 5-fluorouracylem (5-FU).

Oksaliplatyna podaje się w infuzji dożylnej trwającej od 2 do 6 godzin. Roztwór do infuzji przygotowuje się w 250 mL do 500 mL 5% (50 mg/mL) roztworu glukozy, aby otrzymać stężenie w zakresie od 0,2 mg/mL do 0,7 mg/mL; stężenie 0,7 mg/mL jest największym stężeniem w praktyce klinicznej dla dawki oksaliplatyny wynoszącej 85 mg/m ² pc.

Oksaliplatynę stosowano głównie w schematach chemioterapii skojarzonej z 5-fluorouracylem, podawanym w ciągłej infuzji dożylnej. W schemacie dawkowania 5-fluorouracylu (5-FU) co dwa tygodnie, stosowano podawanie zarówno w bolusie, jak i ciągłej infuzji dożylnej.

Szczególne populacje pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek

Oksaliplatyny nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek leczenie można rozpocząć od dawki zwykle zalecanej.

• Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu I fazy z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, częstość występowania oraz nasilenie zaburzeń czynności wątroby i dróg żółciowych wydały się być związane z progresją choroby i stopniem pogorszenia parametrów testów czynnościowych wątroby na początku obserwacji. Nie dokonano żadnej istotnej zmiany dawki produktu leczniczego w trakcie badań klinicznych u pacjentów z nieprawidłowymi parametrami testów czynnościowych wątroby.

• Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich objawów toksyczności u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas stosowania oksaliplatyny w monoterapii lub w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU). Dlatego, nie ma konieczności szczególnego dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

• Dzieci i młodzież

Nie ma żadnych istotnych wskazań do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Skuteczność oksaliplatyny w monoterapii guzów litych u dzieci i młodzieży nie została ustalona.

Sposób podawania

Oksaliplatyna podawana jest w infuzji dożylnej.

Podawanie oksaliplatyny nie wymaga nadmiernego nawodnienia pacjenta.

Oksaliplatyna rozcieńczona w 250 mL do 500 mL roztworu 5 % (50 mg/mL) glukozy, tak aby uzyskać stężenie nie mniejsze niż 0,2 mg/mL, musi być podawana do żyły głównej lub obwodowej przez 2 do 6 godzin. Infuzja oksaliplatyny musi zawsze poprzedzać podanie 5-fluorouracylu (5-FU). W przypadku wynaczynienia, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego

Instrukcja stosowania

Przed zastosowaniem oksaliplatyna musi być rozcieńczona. Tylko 5% roztwór glukozy może być stosowany do rozcieńczania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

U pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 85 mg/m² pc. oksaliplatyny bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu (5-FU), nie zaobserwowano zmian stopnia narażenia na 5-fluorouracyl (5-FU).

W badaniach in vitro nie stwierdzono istotnego wypierania oksaliplatyny z połączeń z białkami osocza krwi po podaniu następujących leków: erytromycyna, salicylany, granisetron, paklitaksel i walproinian sodu.

Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych produktów leczniczych, które powodują wydłużenie odstępu QT. Podczas takiego skojarzonego leczenia należy ściśle kontrolować odstęp QT. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i produktów leczniczych związanych z wystąpieniem rabdomiolizy.

Oksaliplatyna jest przeciwwskazana u pacjentów:

• ze znaną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;

• podczas karmienia piersią;

• z zahamowaną czynnością szpiku kostnego przed pierwszym cyklem leczenia,

  z udokumentowaną wyjściowa liczbą neutrofili < 2 x 10 ⁹ /L i (lub) liczbą płytek krwi

< 100 x 10 ⁹ /L;

• u pacjentów z obwodową neuropatią czuciową wraz z zaburzeniem czynnościowym przed pierwszym cyklem leczenia;

• u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min).

Oksaliplatynę należy stosować wyłącznie w wyspecjalizowanych oddziałach onkologicznych i podawać pod nadzorem doświadczonego lekarza onkologa.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem oraz kwasem folinowym (5-FU/FA) były zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, małopłytkowość) oraz zaburzenia neurologiczne (ostra i nasilająca się przy podawaniu kolejnych dawek obwodowa neuropatia czuciowa).

Ogólnie, działania niepożądane występowały częściej i były bardziej nasilone podczas stosowania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-FU/FA niż podczas stosowania 5-FU/FA w monoterapii.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Dane dotyczące częstości, przedstawione w tabeli poniżej pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów z przerzutami oraz pacjentów poddanych leczeniu uzupełniającemu [odpowiednio 416 oraz 1108 pacjentów w grupie otrzymującej oksaliplatynę + 5-fluorouracyl (5-FU)/ kwas folinowy (FA)] oraz z obserwacji zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu.

Częstość występowania działań niepożądanych została zdefiniowana zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Szczegółowe dane przedstawione zostały pod tabelą.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^* Patrz szczegółowy opis poniżej.

^**

⁺ Często posocznica neutropeniczna, w tym zakończona zgonem.

⁺⁺ Bardzo często alergia i (lub) reakcje alergiczne występujące głównie podczas infuzji, czasem zakończone zgonem. Często występujące reakcje alergiczne to: wysypka skórna, zwłaszcza pokrzywka, zapalenie spojówek i zapalenie śluzówki nosa. Często występujące reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne obejmują skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie tętnicze, uczucie bólu w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny. Zgłaszano opóźnione reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu oksaliplatyny występujące kilka godzin lub nawet kilka dni po infuzji.

⁺⁺⁺ Bardzo często gorączka, dreszcze (drżenia), spowodowane zakażeniem (z neutropenią lub bez) lub prawdopodobnie spowodowane mechanizmem immunologicznym.

⁺⁺⁺⁺ Zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym miejscowy ból, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepicę. Wynaczynienie może spowodować miejscowy ból i zapalenie, które może być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym martwicy, szczególnie po podawaniu oksaliplatyny do żyły obwodowej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego

Częstość występowania (% pacjentów), według stopnia nasilenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Rzadko (>1/10 000 do <1/1000)

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), w tym zakończone zgonem

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości):

Zespół hemolityczno-mocznicowy, Autoimmunologiczna pancytopenia, Wtórna białaczka.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Częstość występowania (% pacjentów)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości):

Wstrząs septyczny, w tym zakończony zgonem.

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość występowania reakcji alergicznych (% pacjentów), według stopnia nasilenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Zaburzenia układu nerwowego

Działanie toksyczne oksaliplatyny na układ nerwowy jest czynnikiem ograniczającym możliwą do zastosowania dawkę tego produktu leczniczego. Obejmuje czuciową neuropatię obwodową, która charakteryzuje się zaburzeniami czucia i (lub) parestezją kończyn z lub bez skurczy mięśni, które często wywoływane są przez zimno. Objawy te występują u nie więcej niż 95% leczonych pacjentów. Okres występowania tych objawów, które zwykle ustępują pomiędzy cyklami leczenia, wydłuża się wraz z ilością cykli leczenia.

Wystąpienie bólu i (lub) zaburzeń czynnościowych, w zależności od czasu trwania tych objawów, są wskazaniem do zmiany dawki lub nawet do przerwania podawania produktu leczniczego.

Zaburzenia czynnościowe obejmują trudności przy wykonywaniu precyzyjnych ruchów i są prawdopodobnym następstwem zaburzenia czucia. Ryzyko wystąpienia utrzymujących się objawów po dawce skumulowanej 850 mg/m² pc. (10 cykli leczenia) wynosi około 10%, a po dawce skumulowanej 1020 mg/m² pc. (12 cykli) wynosi około 20%.

W większości przypadków neurologiczne objawy podmiotowe i przedmiotowe ulegają poprawie lub całkowicie ustępują po przerwaniu leczenia. W leczeniu uzupełniającym raka okrężnicy, po 6 miesiącach od zakończenia leczenia u 87% pacjentów, objawy te już nie występowały lub były łagodne. Po okresie obserwacji do 3 lat, u około 3% pacjentów, występowały utrzymujące się, miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub parestezje, które mogą mieć wpływ na wykonywanie codziennych czynności pacjenta (0,5%).

Odnotowano ostre objawy zaburzeń czucia. Pojawiają się one w okresie kilku godzin po podaniu produktu leczniczego i często występują podczas narażenia pacjenta na niskie temperatury. Zwykle mają one postać przemijających parestezji, zaburzeń czucia i niedoczulicy lub ostry zespół zaburzeń czucia w gardle i w krtani. Ostry zespół zaburzeń czucia w gardle i w krtani występuje u 1% do 2% pacjentów i charakteryzuje się subiektywnym uczuciem zaburzeń połykania lub duszności i (lub) duszenia się, bez obiektywnych cech zaburzeń oddychania (sinicy lub hipoksji), skurczu krtani lub skurczu oskrzeli (świstu krtaniowego lub świszczącego oddechu).

Chociaż w takich przypadkach podawano leki przeciwhistaminowe i leki rozszerzające oskrzela, objawy te szybko ustępują nawet bez stosowania leczenia. Wydłużenie czasu infuzji pomaga zmniejszyć częstość występowania tego zespołu. Sporadycznie obserwowano inne objawy, w tym skurcz szczęki lub mimowolne skurcze mięśni lub drżenia mięśni, drgawki kloniczne mięśni, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodu, niezborność ruchów, zaburzenia równowagi, uczucie ścisku lub ucisku, dyskomfortu, bólu w krtani lub w klatce piersiowej.

Ponadto mogą wystąpić zaburzenia czynności nerwów czaszkowych – w skojarzeniu z wyżej opisanymi zaburzeniami lub osobno w postaci opadania powieki, podwójnego widzenia, utraty głosu, dysfonii, chrypki, niekiedy opisywane jako porażenie strun głosowych, nieprawidłowe czucie języka lub dyzartria, niekiedy opisywana jako afazja, porażenie nerwu trójdzielnego lub ból twarzy, ból oka, pogorszenie ostrości widzenia, zaburzenia pola widzenia.

Podczas leczenia oksaliplatyną zgłaszano również inne objawy neurologiczne, takie jak dyzartria, brak odruchu ze ścięgna głębokiego oraz objaw Lhermitte’a.

Zgłaszano pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości):

Drgawki,

Niedokrwienne lub krwotoczne epizody naczyniowo – mózgowe.

Zaburzenia serca

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości):

Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości):

Skurcz krtani,

Zapalenie płuc i odoskrzelowe zapalenie płuc, w tym zakończone zgonem.

Zaburzenia żołądka i jelit

Częstość występowania (% pacjentów), według stopnia nasilenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Wskazana jest profilaktyka i (lub) leczenie silnie działającymi lekami przeciwwymiotnymi. Odwodnienie, porażenna niedrożność jelita, niedrożność jelita, hipokaliemia, kwasica metaboliczna i zaburzenia czynności nerek mogą być spowodowane ciężką biegunką lub wymiotami, w szczególności, gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU).

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości):

Niedokrwienie jelit, w tym zakończone zgonem, Wrzód żołądka i perforacja, które mogą być śmiertelne, Zapalenie przełyku.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko (<1/10 000):

Zespół sinusoidalnej niedrożności wątroby, znany również jako choroba z niedrożnością żylną wątroby albo objawy patologiczne, związane z takimi zaburzeniami wątroby jak plamica wątroby, regeneracyjny przerost guzkowy, zwłóknienie wokół zatok wątrobowych. Objawy kliniczne takich zaburzeń mogą obejmować nadciśnienie wrotne i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości):

Rabdomioliza, w tym zakończona zgonem.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko (<1/10 000):

Ostra martwica kanalików nerkowych, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra niewydolność nerek.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego oksaliplatynę do obrotu (działania niepożądane o nieznanej częstości):

Zapalenie naczyń z nadwrażliwości.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Ciąża

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u kobiet w okresie ciąży.

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach zaobserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Dlatego, nie zaleca się stosowania oksaliplatyny u kobiet w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Podanie oksaliplatyny można rozważyć wyłącznie po odpowiednim przedstawieniu pacjentce ryzyka dla płodu i po uzyskaniu zgody pacjentki.

Podczas leczenia i po jego zakończeniu, przez 15 miesięcy w przypadku kobiet, muszą być stosowane odpowiednie metody antykoncepcji.

Karmienie piersią

Nie przeprowadzono badań dotyczących przenikania oksaliplatyny do mleka ludzkiego. Karmienie piersią w trakcie leczenia oksaliplatyną jest przeciwwskazane.

Płodność

Oksaliplatyna może powodować bezpłodność.

Ze względu na potencjalne genotoksyczne działanie oksaliplatyny, podczas leczenia i po jego zakończeniu, muszą być stosowane odpowiednie metody antykoncepcji przez 15 miesięcy w przypadku kobiet i przez 12 miesięcy w przypadku mężczyzn.

Objawy

Nie jest znane antidotum dla oksaliplatyny. W razie wystąpienia przedawkowania można się spodziewać nasilenia działań niepożądanych.

Leczenie

Należy rozpocząć kontrolę parametrów hematologicznych i zastosować leczenie objawowe.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Przejrzysty, bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek stałych, o wartości pH w zakresie od 4,0 do 7,0.

Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe leki przeciwnowotworowe, związki platyny, kod ATC: L01XA03.

Mechanizm działania

Oksaliplatyna jest substancją czynną o działaniu przeciwnowotworowym, należącą do nowej grupy leków, opartych na związkach platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz grupą szczawianową.

Oksaliplatyna jest pojedynczym enancjomerem ( SP -4-2)-[(1 R,2 R )-cykloheksano-1,2-diamino-k N, k N' ] [etanedioato(2-)-k O ¹, k O ² ] platyny.

Oksaliplatyna wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego in vitro oraz działa przeciwnowotworowo in vivo w różnych układach modelowych guzów, w tym modelach raka okrężnicy i odbytu u człowieka. Ponadto, oksaliplatyna wykazuje aktywność in vitro oraz in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę.

Zarówno in vitro, jak i in vivo obserwowano synergistyczne działanie cytotoksyczne podczas stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU).

Badania nad mechanizmem działania oksaliplatyny, mimo że nie jest on w pełni wyjaśniony, wykazały, że uwodnione pochodne powstające w następstwie biotransformacji oksaliplatyny wchodzą w interakcje z DNA, aby utworzyć połączenia krzyżowe, zarówno wewnątrz, jak i pomiędzy łańcuchami DNA powodując przerwanie syntezy DNA, co w efekcie prowadzi do działania cytotoksycznego i przeciwnowotworowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Skuteczność oksaliplatyny oceniano w trzech badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytu z przerzutami, którym podawano oksaliplatynę (w dawce 85 mg/m² pc. co dwa tygodnie), w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA):

• w leczeniu pierwszego rzutu, w dwuramiennym, porównawczym randomizowanym badaniu III fazy (de Gramont, A i wsp., 2000) z udziałem 420 pacjentów otrzymujących albo jedynie 5-FU/FA (LV5FU2, n=210), albo oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=210).

• w trójramiennym badaniu III fazy (Rothenberg, ML i wsp., 2003) udziałem 821 pacjentów, u których nie było odpowiedzi na wcześniejsze leczenie irynotekanem (CPT-11) w skojarzeniu

  z 5-FU/FA, podawano albo jedynie 5-FU/FA (LV5FU2, n=275), oksaliplatynę w monoterapii (n=275) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=271).

• w badaniu II fazy (André, T i wsp., 1999) bez grupy kontrolnej, pacjentom, u których nie było odpowiedzi na leczenie jedynie 5-FU/FA, podawano oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=57).

W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych: w leczeniu pierwszego rzut (de Gramont, A i wsp.) oraz z udziałem pacjentów, którym wcześniej podawano leki przeciwnowotworowe (Rothenberg ML i wsp.) wykazano znacznie wyższy wskaźnik odpowiedzi i wydłużony okres przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS)/wydłużony czas do wystąpienia progresji (ang. time to progression, TTP) w porównaniu do leczenia jedynie 5-FU/FA.

W badaniu Rothenberg i wsp. z udziałem pacjentów, u których nie było odpowiedzi na wcześniejszą terapię lekami przeciwnowotworowymi, nie uzyskano statystycznie znamiennej różnicy w medianie ogólnego przeżycia (ang. overall survival, OS) pomiędzy grupą otrzymującą oksaliplatynę w skojarzeniu, w porównaniu do grupy otrzymującej 5-FU/FA.

Wskaźniki odpowiedzi po stosowaniu FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. Progression Free Survival, PFS)/mediana czasu do wystąpienia progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) po stosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Mediana ogólnego przeżycia (ang. Overall Survival, OS) po stosowaniu schematu FOLFOX4 w porównaniu z LV5FU2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

U pacjentów, u których wcześniej stosowano inne leczenie przeciwnowotworowe (Rothenberg, ML I wsp., 2003), z objawami na początku leczenia, odnotowywano znamiennie wyższy odsetek pacjentów, u których odnotowano znaczącą poprawę dotyczącą objawów związanych z chorobą po zastosowaniu leczenia oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU/FA w porównaniu z pacjentami, którym podawano jedynie 5-FU/FA (27,7% w porównaniu do 14,6%, p=0,0033).

Wśród pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni (de Gramont, A i wsp., 2000), nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy dwoma grupami biorąc pod uwagę kryteria oceny jakości życia. Niemniej jednak, wskaźniki jakości życia w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia i bólu były na ogół lepsze w grupie kontrolnej, natomiast gorsze w odniesieniu do nudności i wymiotów w grupie otrzymującej oksaliplatynę.

W leczeniu uzupełniającym, w porównawczym badaniu MOSAIC III fazy randomizowano 2246 pacjentów (899 etap II/Duke B2 i 1 347 pacjentów w etapie III/Duke C) po całkowitej resekcji guza okrężnicy leczonych albo 5-FU/FA (LV5FU2, n=1123, B2/C=448/675) lub oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1123, B2/C=451/672).

Badanie MOSAIC: przeżycie 3-letnie bez objawów choroby (analiza w populacji ITT) ^* w całej populacji

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^* mediana okresu obserwacji wynosiła 44,2 miesiące (wszyscy pacjenci poddawani byli obserwacji przez co najmniej 3 lata).

Badanie wykazało ogólną znamienną korzyść w zakresie przeżycia okresu 3-letniego bez objawów choroby w grupie pacjentów przyjmujących oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4), w porównaniu do stosowania jedynie 5-FU/FA (LV5FU2).

Badanie MOSAIC: przeżycie 3-letnie bez objawów choroby (analiza w populacji ITT) ^* z podziałem według stopnia zaawansowania

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

^* mediana okresu obserwacji wynosiła 44,2 miesiące (wszyscy pacjenci poddawani byli obserwacji przez co najmniej 3 lata).

Ogólne przeżycie (analiza populacji ITT)

W czasie analizy przeżycia 3-letniego bez objawów choroby, co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym MOSAIC, stwierdzono, że 85,1% pacjentów pozostawało przy życiu w grupie pacjentów leczonych schematem FOLFOX4 w porównaniu do 83,8% w grupie LV5FU2.

Oznacza to ogólne zmniejszenie ryzyka zgonu o 10% na korzyść schematu FOLFOX4. Różnica nie była jednak znamienna statystycznie (współczynnik ryzyka = 0,90). Wskaźniki w grupach przyjmujących schematy FOLFOX4 oraz LV5FU2 wyniosły odpowiednio: 92,2% w porównaniu z 92,4% w podgrupie w stadium II (Duke B2) (współczynnik ryzyka = 1,01) oraz 80,4% w porównaniu z 78,1% w podgrupie w stadium III (Duke C) (współczynnik ryzyka = 0,87).

Dzieci i młodzież Oksaliplatyna w monoterapii została oceniona w populacji dzieci i młodzieży w 2 badaniach I fazy (69 pacjentów) i 2 badaniach II fazy (166 pacjentów). Badaniu poddano łącznie 235 pacjentów z guzem litym (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat). Skuteczność oksaliplatyny w populacji dzieci i młodzieży nie została ustalona. Oba badania II fazy zostały wstrzymane z powodu braku reakcji guza na leczenie.

Wchłanianie i dystrybucja

Nie określono właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych. Tabela poniżej przedstawia właściwości farmakokinetyczne platyny podlegającej ultrafiltracji, stanowiącej mieszaninę wszystkich rodzajów niezwiązanej, czynnej i nieaktywnej platyny, po trwającej 2 godziny infuzji oksaliplatyny w dawce 130 mg/m² pc., co 3 tygodnie przez 1 do 5 cykli oraz oksaliplatyny w dawce 85 mg/m² pc., podawanej co 2 tygodnie przez 1 do 3 cykli.

Zestawienie szacunkowych parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie po wielokrotnym podaniu oksaliplatyny w dawce 85 mg/m² pc. co 2 tygodnie lub w dawce 130 mg/m² pc. co 3 tygodnie

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Średnie wartości AUC0-48 i wartości Cmax określano w 3. cyklu (85 mg/m² pc.) lub w cyklu 5. (130 mg/m² pc.).

Średnie wartości AUC, Vss, i CL określano w 1. cyklu.

Wartości Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL określano w analizie niekompartmentowej. t1/2α, t1/2β, t1/2γ określano w analizie kompartmentowej (połączenie cykli 1-3).

Na zakończenie infuzji trwającej 2 godziny, 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu układowym, zaś pozostałe 85% szybko przenika do tkanek lub jest wydalane w moczu.

Nieodwracalne wiązanie się z czerwonymi krwinkami i osoczem krwi powoduje, że okresy półtrwania w tych macierzach są bliskie naturalnemu okresowi przemiany krwinek czerwonych lub albumin surowicy krwi. Nie obserwowano gromadzenia się produktu leczniczego w ultrafiltracie osocza po podawaniu produktu leczniczego w dawce 85 mg/m² pc. co 2 tygodnie lub 130 mg/m² pc.

co 3 tygodnie, a stan równowagi uzyskiwano w tej macierzy po pierwszym cyklu podawania produktu leczniczego. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest ogólnie niska.

Metabolizm

Uważa się, że biotransformacja in vitro jest wynikiem rozkładu bez udziału enzymów i nie ma dowodów na to, że układ cytochromu P450 uczestniczy w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanu (DACH).

Oksaliplatyna podlega w znacznym stopniu biotransformacji w organizmie pacjenta, a na zakończenie infuzji trwającej dwie godziny, w ultrafiltracie osocza krwi nie stwierdzano produktu leczniczego w postaci niezmienionej. W krążeniu układowym, w późniejszym czasie po podaniu produktu leczniczego, wykryto kilka cytotoksycznych produktów biotransformacji, w tym monochloro-, dichloro- i diwodzianocykloheksanowe (DACH) pochodne platyny oraz liczne nieaktywne związki sprzężone.

Eliminacja

Platyna jest głównie wydalana z moczem, z klirensem nerkowym głównie w okresie 48 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Po 5 dobach około 54% całkowitej dawki było wykrywane w moczu i <3% w kale.

Zaobserwowano istotne zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 L/h do 9,95 ± 1,91 L/h u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wraz ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objętości dystrybucji z 330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 L.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na dystrybucję oksaliplatyny badano u pacjentów z różnym stopniem czynności nerek. Podawano oksaliplatynę w dawce 85 mg/m ² pc. pacjentom z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 mL/minutę, n=12), pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny = 50-80 mL/minutę, n=13), pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny = 30-49 mL/minutę, n=11) oraz pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w dawce 65 mg/m ² pc. (klirens kreatyniny <30 mL/minutę, n=5). Mediana czasu ekspozycji na produkt leczniczy wyniosła odpowiednio 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne z cyklu I uzyskano odpowiednio od 11, 13, 10 i 4 pacjentów.

Zaobserwowano wzrost wartości AUC oraz AUC/dawka w ultrafiltracie osocza oraz spadek wartości klirensu całkowitego i nerkowego (CL) i objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vss ) wraz ze zwiększeniem zaburzeń czynności nerek zwłaszcza w (małej) grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek: estymacje punktowe (90 % przedział ufności) ocenionych średnich stosunków stanu nerek/prawidłowej czynności nerek dla wartości AUC/dawka wyniosły 1,36 (1,08-1,71), 2,34 (1,82-3,01) i 4,81 (3,49-6,64) odpowiednio dla pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

Wydalanie oksaliplatyny jest istotnie powiązane z klirensem kreatyniny. Całkowity klirens platyny w ultrafiltracie wynosił odpowiednio 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) i 0,21 (0,15; 0,29), a dla Vss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) i 0,27 (0,20; 0,36) odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Całkowity klirens platyny w ultrafiltracie osocza został więc obniżony o 26%, 57% i 79% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Klirens nerkowy platyny w ultrafiltracie osocza został obniżony o 30%, 65% i 84% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Obserwowano wydłużenie beta okresu półtrwania platyny w ultrafiltracie osocza wraz z pogarszaniem się stopnia zaburzenia czynności nerek zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pomimo niewielkiej liczby pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek, dane te dotyczą tej grupy pacjentów i należy wziąć je pod uwagę przepisując produkt leczniczy pacjentom z zaburzeniami czynności nerek.

W badaniach nieklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt [myszy, szczury, psy i (lub) małpy], którym podawano oksaliplatynę w pojedynczych lub wielokrotnych dawkach, oceniono następujące narządy: szpik kostny, przewód pokarmowy, nerki, jądra, układ nerwowy i serce.

Działanie toksyczne na wyżej wymienione narządy obserwowane u zwierząt jest zgodne z danymi dotyczącymi innych produktów leczniczych zawierających platynę oraz uszkadzających DNA, cytotoksycznych produktów leczniczych, stosowanych w leczeniu nowotworów u ludzi, z wyjątkiem działania na serce. Działanie kardiotoksyczne zaobserwowane zostało jedynie u psów i dotyczyło zaburzeń elektrofizjologicznych z prowadzącym do zgonu migotaniem komór. Kardiotoksyczność jest uważana za swoistą gatunkowo nie tylko dlatego, że zaobserwowana została jedynie u psów, ale również dlatego, że dawki produktu leczniczego, wywołujące śmiertelną kardiotoksyczność u psów (150 mg/m² pc.) były dobrze tolerowane u ludzi. Badania niekliniczne z wykorzystaniem neuronów czuciowych u szczurów wskazują na to, że ostre objawy zaburzeń czucia podczas podawania oksaliplatyny mogą obejmować interakcje z kanałami sodowymi zależnymi od potencjału błonowego.

W testach na komórkach ssaków stwierdzono, że oksaliplatyna ma działanie mutagenne i klastogenne. W badaniach na szczurach stwierdzono toksyczne działanie na zarodek i płód. Uważa się, że oksaliplatyna prawdopodobnie ma działanie rakotwórcze chociaż badania oceniające działanie rakotwórcze nie zostały przeprowadzone.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu oksaliplatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia oksaliplatyną zwiększa się ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności i wymiotów oraz innych objawów neurologicznych, które wpływają na chód i zachowanie równowagi, a także mogą prowadzić do słabego lub umiarkowanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaburzenia widzenia, w szczególności przemijająca utrata wzroku (odwracalna po przerwaniu leczenia) mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dlatego też, należy poinformować pacjentów o potencjalnym wpływie produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Woda do wstrzykiwań

Rozcieńczonego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi w tym samym worku do infuzji lub zestawie do infuzji. Instrukcję stosowania opisano w punkcie 6.6.

Oksaliplatyna może być podawana z kwasem folinowym (FA) przez łącznik w kształcie litery Y.

• NIE mieszać z produktami leczniczymi lub roztworami o odczynie zasadowym,

  w szczególności z 5-fluorouracylem, produktami kwasu folinowego zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą i solami trometamolu innych substancji czynnych. Produkty lecznicze lub roztwory o odczynie zasadowym wpływają negatywnie na stabilność oksaliplatyny.

• NIE rozcieńczać roztworu oksaliplatyny za pomocą roztworu soli fizjologicznej lub innych roztworów zawierających jony chlorkowe (w tym chlorki wapnia, potasu lub sodu).

• NIE mieszać z innymi produktami leczniczymi w tym samym worku do infuzji lub zestawie do infuzji (patrz - Instrukcja dotycząca stosowania z kwasem folinowym).

• NIE używać sprzętu do wstrzykiwań, który zawiera aluminium.

Fiolki z bezbarwnego szkła typu I z korkami z gumy bromobutylowo-fluoropolimerowej i aluminiowym uszczelnieniem typu „flip-off” z nasadką w kolorze żółtym (fiolka 50 mg/ 10 mL) lub nasadką w kolorze błękitu królewskiego (fiolka 100 mg/ 20 mL).

Wielkości opakowań: 50 mg/ 10 mL: 1 fiolka 100 mg/ 20 mL: 1 fiolka

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.