Navelbine®

Niedrobnokomórkowy rak płuca.

Zaawansowany rak piersi z przerzutami.

Produkt należy podawać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w chemioterapii. Lek przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego po sporządzeniu odpowiedniego rozcieńczenia. Podanie dordzeniowe jest przeciwwskazane. Koncentrat należy rozcieńczyć w 20-50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań i podawać we wlewie przez 6 do 10 min. Po wlewie powinno nastąpić podanie przynajmniej 250 ml izotonicznego roztworu w celu przepłukania żyły.

Niedrobnokomórkowy rak płuca oraz zaawansowany rak piersi. W monoterapii: zwykle w dawce 25-30 mg/m² powtarzanej co tydzień. W terapii wielolekowej zwykle stosowana dawka (25-30 mg/m²) jest utrzymana, podczas gdy częstość podawania leku jest zredukowana np. dzień 1. i 5. co 3 tyg. lub dzień 1. i 8. co 3 tyg., zgodnie ze schematem leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku. Doświadczenie kliniczne nie wykazało istotnych różnic w wypadku stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. U osób z ciężką niewydolnością wątroby (bilirubina > 2 x GGN i/lub aktywność aminotransferaz >5 x GGN) zaleca się zmniejszenie dawki o 33% i ciągłe monitorowanie parametrów hematologicznych do czasu osiągnięcia maksymalnej dawki, która dla tej grupy pacjentów wynosi 20 mg/m².

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia redukcji dawki produktu u pacjentów z tej grupy.

Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie wiekowej.

Winorelbina jest cytostatykiem przeciwnowotworowym należącym do pochodnych alkaloidów barwinka, ale w przeciwieństwie do innych alkaloidów Vinca katarantynowa część jej cząsteczki została zmodyfikowana strukturalnie. Punktem jej działania na poziomie molekularnym jest układ tubulina/mikrotubule. Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny. Działa głównie na mikrotubule mitotyczne, a na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Jej zdolność skręcania mikrotubuli jest mniejsza aniżeli winkrystyny. Produkt zatrzymuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy.

1 fiolka zawiera 10 mg lub 50 mg winorelbiny.

Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych: ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych częste jest stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego. Duża zmienność międzyosobnicza dotycząca czynności układu krzepnięcia podczas chorób i możliwość występowania interakcji między doustnymi produktami przeciwzakrzepowymi i chemioterapią przeciwnowotworową wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu doustnych produktów przeciwzakrzepowych, zwiększenia częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio).

Równoczesne użycie jest przeciwwskazane: przeciwwskazane jest stosowanie podczas leczenia szczepionki przeciwko żółtej febrze, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.

Równoczesne użycie nie jest zalecane: stosowanie szczepionek zawierających osłabione żywe drobnoustroje (za wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze) nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej z możliwością zgonu pacjenta. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z istniejącą immunosupresją z powodu choroby podstawowej. Jeśli istnieje, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (Poliomyelitis).

Fenytoina: nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego fenytoiny czy ryzyko zwiększenia toksyczności lub zmniejszenia skuteczności winorelbiny z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę.

Równoczesne użycie, które powinno być starannie rozważone: (cyklosporyna, takrolimus) należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu limfatycznego.

Równoczesne użycie nie jest wskazane: (itrakonazol) zwiększa neurotoksyczność alkaloidów Vinca, co jest spowodowane obniżeniem ich metabolizmu wątrobowego.

Równoczesne użycie, które musi być wzięte pod uwagę: mitomycyna C zwiększa ryzyko toksyczności płucnej.

Interakcje swoiste dla winorelbiny: połączenie preparatu z innymi lekami o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może prowadzić do zaostrzenia objawów niepożądanych będących wynikiem mielosupresji. W związku z faktem, że metabolizm leku głównie przebiega z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi a połączenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi. Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas kilkunastu cykli leczenia. Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu preparatu razem z cisplatyną jest wyższa niż w wypadku leku zastosowanej w monoterapii.

• Dokanałowe podawanie produktu jest przeciwwskazane.
• Nadwrażliwość na winorelbinę lub inne alkaloidy barwinka (Vinca).
• Liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,5 x 10⁹/l lub ciężkie, trwające lub ostatnie zakażenie (w ciągu 2 tyg.).
• Liczba płytek krwi mniejsza niż 7,5 x 10¹⁰/l.
• Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia winorelbiną.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby niezależne od procesu nowotworowego.
• Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji.
• Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze.

Lek może być jedynie podawany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie chemioterapii.

W związku z tym, że hamowanie czynności układu krwiotwórczego stanowi główne ryzyko związane z zastosowaniem produktu, musi być przeprowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (oznaczenie stężenia hemoglobiny i liczby leukocytów, neutrofili i płytek krwi w dniu każdego nowego podania).

Działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość dawki jest głównie neutropenia.

To działanie nie kumuluje się osiągając nadir między 7. i 14. dniem po podaniu i szybko przemija w ciągu 5-7 dni.

W przypadku stwierdzenia liczby neutrofili krwi 1,5 x 10⁹/l i/lub liczby płytek krwi 7,5 x 10¹⁰/l należy odroczyć podanie leku do wystąpienia normalizacji.

Jeżeli pacjent ma objawy infekcji, w celu jej potwierdzenia lub wykluczenia należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę.

Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy przepisuje się ten lek chorym z niedokrwienną chorobą serca.

Farmakokinetyka produktu nie jest zmieniona u pacjentów z umiarkowaną lub ostrą niewydolnością wątroby.

W celu dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów.

Jako że wydalanie przez nerki jest nieznaczne, redukowanie dawki u chorych z niewydolnością nerek nie jest uzasadnione.

Produkt nie powinien być stosowany jednocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania.

Ten lek jest przeciwwskazany do równoległego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania preparatu i leków będącymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4.

Jednoczesne podawanie leku z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) i z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca) nie jest zalecane.

Należy unikać przypadkowego dostania się leku do oka, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia silnego podrażnienia, a nawet owrzodzenia rogówki w przypadku kontaktu z lekiem.

W razie dostania się leku do oka, należy je natychmiast obficie przemyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzyk.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, jednakże należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego leku.

Najczęściej występujące działania niepożądane to: zahamowanie czynności szpiku kostnego (z objawami neutropenii, anemii), zaburzenia neurologiczne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (z objawami nudności, wymiotów, zapaleń jamy ustnej i zaparć), przemijające zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych, łysienie, miejscowe zapalenia żył.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

• (często) bakteryjne, wirusowe i grzybicze infekcje
• (niezbyt często) posocznice o ciężkim przebiegu z niewydolnością jelitową i inne posocznice
• (bardzo rzadko) posocznice powikłane czasami zakończone zgonem

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

• (bardzo często) zahamowanie czynności szpiku kostnego z neutropenią, anemią
• (często) trombocytopenia
• (nieznana) gorączka neutropeniczna

Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) systemowe reakcje alergiczne: anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny lub reakcje typu rzekomoanafilaktycznego.

Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (rzadko) ciężka hiponatremia
• (nieznana) anoreksja

Zaburzenia układu nerwowego:

• (bardzo często) zaburzenia neurologiczne obejmujące zniesienie głębokich odruchów kostno-stawowych, osłabienie kończyn
• (rzadko) parestezje o ciężkim przebiegu

Zaburzenia serca:

• (rzadko) choroba niedokrwienna serca
• (bardzo rzadko) tachykardia, palpitacja, zaburzenia rytmu

Zaburzenia naczyniowe:

• (niezbyt często) nadciśnienie, niedociśnienie, uderzenia krwi do głowy i marznięcie kończyn
• (rzadko) ostre niedociśnienie, zapaść

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

• (niezbyt często) duszność i skurcz oskrzeli
• (rzadko) śródmiąższowa choroba płuc

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, nudności i wymioty, zaparcia
• (często) biegunka
• (rzadko) porażenna niedrożność jelit, zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) przemijające zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (bardzo często) łysienie
• (rzadko) uogólnione reakcje skórne

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawowe, w tym bóle żuchwy, bóle mięśniowe.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• (bardzo często) reakcje w miejscu podania
• (często) zmęczenie, gorączka, ból
• (rzadko) miejscowa martwica

Szczegółowe informacje o działaniach niepożądanych: działania niepożądane zostały opisane według klasyfikacji WHO (stopień 1=G1; stopień 2=G2; stopień 3=G3; stopień 4=G4; stopień 1-4=G1-4); stopień 1-2=G1-2; stopień 3-4=G3-4.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

• (często) bakteryjne, wirusowe i grzybicze infekcje w najrozmaitszej lokalizacji (układ oddechowy, wydalniczy, przewód pokarmowy) zwykle o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, poddające się leczeniu
• (niezbyt często) posocznice o ciężkim przebiegu wraz z niewydolnością jelitową i inne posocznice
• (bardzo rzadko) posocznica o skomplikowanym przebiegu czasami ze skutkiem śmiertelnym

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

• (bardzo często) zahamowanie czynności szpiku kostnego z objawami głównie neutropenii (G3: 24,3%, G4: 27,8% w monoterapii). To działanie nie kumuluje się i gwałtownie przemija w ciągu 5-7 dni, anemia (G3-4: 7,4%)
• (często) trombocytopenia (G3-4: 2,5%), lecz rzadko o ciężkim przebiegu
• (nieznana) gorączka neutropeniczna

Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) systemowe reakcje alergiczne jak anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny lub reakcje typu rzekomoanafilaktycznego.

Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (rzadko) ciężka hiponatremia
• (nieznana) anoreksja

Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie jamy ustnej (G1-4: 15% w monoterapii), nudności i wymioty (G1-2: 30,4% i G3-4: 2,2%). Zastosowanie leków przeciwwymiotnych zmniejsza zwykle nasilenie tych objawów.

Zaparcia (G3-4: 2,7%), które rzadko rozwijają się w porażenną niedrożność jelita w monoterapii i (G3-4: 4,1%) w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutykami; (często) biegunka o zwykle małym lub umiarkowanym nasileniu; (rzadko) porażenna niedrożność jelit.

Leczenie może być wznowione po odzyskaniu przez jelita normalnej motoryki.

Były również doniesienia o rzadkich przypadkach zapalenia trzustki.

Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia neurologiczne (G3-4: 2,7%) ze zniesieniem głębokich odruchów kostnostawowych. Istnieją doniesienia o osłabieniu kończyn dolnych po długotrwałym leczeniu: (rzadko) parestezje o ciężkim przebiegu z objawami czuciowymi i motorycznymi. Objawy te są zazwyczaj przemijające.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (bardzo często) łysienie, zwykle o niewielkim nasileniu (G3-4: 4,1% w monoterapii)
• (rzadko) uogólnione reakcje skórne

Zaburzenia serca:

• (rzadko) choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego)
• (bardzo rzadko) tachykardia, palpitacja, zaburzenia rytmu

Zaburzenia naczyniowe:

• (niezbyt często) nadciśnienie, niedociśnienie, uderzenia krwi do głowy i marznięcie kończyn
• (rzadko) ostre niedociśnienie, zapaść

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) przemijające zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych (G1-2), bez objawów klinicznych (AspAT w 27,6% i A1AT w 29,3%).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

• (niezbyt często) duszność i skurcz oskrzeli u pacjentów leczonych preparatem w postaci konc. roztw. do inf. (w takim samym stopniu jak w przypadku innych alkaloidów Vinca)
• (rzadko) śródmiąższowa choroba płuc, zwłaszcza po podaniu leku w kombinacji z mitomycyną

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawowe, w tym bóle szczęk, bóle mięśniowe.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• (bardzo często) w miejscu podania obserwowano następujące objawy: rumień, piekący ból, odbarwienie żył i miejscowe zapalenia żył (G3-4: 3,7% w monoterapii)
• (częste) zmęczenie, gorączka, różnie zlokalizowane bóle obejmujące bóle klatki piersiowej i bóle w obrębie guza były zgłaszane przez pacjentów otrzymujących preparat
• (rzadko) miejscowa martwica

Częstość występowania tych objawów niepożądanych zmniejsza prawidłowe umieszczenie igły lub cewnika w żyle oraz podawanie leku w szybkim wlewie (bolus) z następowym płukaniem żyły.

Podejrzewa się, że produkt powoduje poważne wady u płodu, kiedy jest podawany podczas ciąży.

Preparat jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

W przypadku życiowych wskazań należy przeprowadzić medyczną konsultację dotycząca szkodliwego wpływu na płód wtedy, gdy terapia jest stosowana u kobiet ciężarnych.

Jeżeli w czasie leczenia wystąpi ciąża, należy rozważyć wykonanie badania genetycznego.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem.

Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki.

Wydzielanie preparatu do mleka nie było badane na zwierzętach.

Ryzyko nie może być wykluczone i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem.

Mężczyźni leczeni produktem nie powinni zostawać ojcami w trakcie kuracji tym produktem ani w ciągu 3 m-cy po zakończeniu terapii.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia.

Przedawkowanie tym lekiem może manifestować się aplazją szpiku czasami z towarzyszącą infekcją, gorączką i porażenną niedrożnością jelit.

W takim przypadku powinno być podjęte przez lekarza odpowiednie leczenie podtrzymujące z transfuzją krwi i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania w takim stopniu, jaki uzna on za właściwe.

Nie jest znane antidotum na przedawkowanie leku.