Na czym polega pseudoprogresja podczas immunoterapii?

Immunoterapia nowotworów, zwłaszcza inhibitory punktów kontrolnych, zrewolucjonizowała leczenie wielu nowotworów, od czerniaka po raka płuca. Jej stosowanie niesie jednak ze sobą nowe wyzwania diagnostyczne, w tym zjawisko pseudoprogresji – sytuacji, w której obraz radiologiczny sugeruje progresję choroby, podczas gdy w rzeczywistości dochodzi do korzystnej odpowiedzi na leczenie.

Mechanizm pseudoprogresji

Pseudoprogresja wynika z samej istoty działania immunoterapii. Pobudzone limfocyty T naciekają guza, co prowadzi do:

• przejściowego powiększenia ogniska nowotworowego,
• obrzęku i stanu zapalnego,
• pojawienia się nowych zmian, które w rzeczywistości są skupiskami komórek zapalnych.

W efekcie w badaniach obrazowych (np. TK, MR, PET-TK) widoczny jest wzrost masy guza lub nowe zmiany, co – przy standardowych kryteriach oceny odpowiedzi RECIST – interpretowane byłoby jako progresja.

Jak często występuje pseudoprogresja?

Pseudoprogresja jest zjawiskiem rzadkim, szacunkowo dotyczy od kilku do kilkunastu procent pacjentów poddawanych immunoterapii. Najczęściej opisywana jest u chorych na czerniaka i raka płuca, ale może wystąpić w wielu innych nowotworach.

Kluczowe jest to, że nie można zakładać pseudoprogresji na podstawie pojedynczego badania obrazowego – wymaga to weryfikacji w czasie oraz korelacji klinicznej.

Znaczenie kliniczne pseudoprogresji

Dla praktyki klinicznej pseudoprogresja stawia lekarzy przed trudnym wyborem: kontynuować leczenie mimo pozornej progresji czy zmienić strategię terapeutyczną.

1. Jeśli pacjent jest w dobrym stanie klinicznym, kontynuacja terapii do czasu potwierdzenia progresji bywa uzasadniona.
2. Jeśli natomiast towarzyszy temu pogorszenie stanu ogólnego, należy raczej przyjąć, że mamy do czynienia z prawdziwą progresją.

Kryteria iRECIST

Aby odpowiedzieć na wyzwania związane z immunoterapią, wprowadzono zmodyfikowane kryteria oceny odpowiedzi radiologicznej – iRECIST (immune RECIST).

Najważniejsze założenia

1. iUPD (immune unconfirmed progressive disease) – jeśli badanie obrazowe sugeruje progresję (wzrost ≥20% sumy wymiarów zmian lub pojawienie się nowych ognisk), zmiana ta klasyfikowana jest jako niepotwierdzona progresja.
2. Weryfikacja po 4–8 tygodniach – kolejne badanie obrazowe decyduje, czy mamy do czynienia z prawdziwą progresją (iCPD – confirmed PD), czy jednak obserwujemy stabilizację bądź regresję zmian, a więc pseudoprogresję.
3. Stan kliniczny pacjenta – iRECIST podkreślają wagę oceny objawów i kondycji chorego. Postęp choroby potwierdzony tylko radiologicznie, przy stabilnym stanie klinicznym, wymaga ostrożnej interpretacji.

Różnicowanie progresji i pseudoprogresji

W praktyce różnicowanie pseudoprogresji od progresji prawdziwej jest trudne. Pomocne mogą być:

1. czas obserwacji – pseudoprogresja zwykle ustępuje w ciągu kilku tygodni,
2. badania czynnościowe i metaboliczne (np. PET-TK z oceną SUV),
3. biomarkery (np. dynamika LDH, ctDNA – krążącego DNA nowotworowego),
4. ocena kliniczna – brak pogorszenia stanu pacjenta przemawia za pseudoprogresją.

Podsumowanie

Pseudoprogresja jest rzadkim, ale istotnym zjawiskiem w trakcie immunoterapii nowotworów. Wynika z mechanizmu działania leków i może prowadzić do błędnej decyzji terapeutycznej, jeśli oceniamy pacjenta wyłącznie według tradycyjnych kryteriów RECIST.

Zastosowanie kryteriów iRECIST, ścisła obserwacja pacjenta oraz uwzględnienie jego stanu klinicznego pozwalają odróżnić pseudoprogresję od rzeczywistej progresji i uniknąć przedwczesnego przerwania skutecznego leczenia.

Referencje

1. Waxman, E. S., & Lee Gerber, D. (2020). Pseudoprogression and Immunotherapy Phenomena. Journal of the advanced practitioner in oncology, 11(7), 723–731. https://doi.org/10.6004/jadpro.2020.11.7.6 
2. Seymour, L., Bogaerts, J., Perrone, A., Ford, R., Schwartz, L. H., Mandrekar, S., Lin, N. U., Litière, S., Dancey, J., Chen, A., Hodi, F. S., Therasse, P., Hoekstra, O. S., Shankar, L. K., Wolchok, J. D., Ballinger, M., Caramella, C., de Vries, E. G. E., & RECIST working group (2017). iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. The Lancet. Oncology, 18(3), e143–e152. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30074-8