Rak o nieznanym punkcie wyjścia – jak prowadzić diagnostykę CUP według wytycznych ESMO?

Rak o nieznanym punkcie wyjścia (cancer of unknown primary, CUP) to szczególne wyzwanie diagnostyczne i terapeutyczne. Stanowi <5% wszystkich nowotworów złośliwych, jednak jego wysoka śmiertelność sprawia, że odpowiada za znacznie większy odsetek zgonów nowotworowych. Definiuje się go jako przerzutowy rak lub niezróżnicowany nowotwór, w którym mimo standaryzowanego postępowania nie udaje się wykryć guza pierwotnego. Warto pamiętać, że do tej grupy nie należą guzy neuroendokrynne, germinalne, czerniaki, mięsaki ani nowotwory hematologiczne.

Epidemiologia i czynniki ryzyka CUP

Najczęściej rozpoznawaną histologią są gruczolakoraki (ok. 80%), dalej raki płaskonabłonkowe (15%) i niezróżnicowane nowotwory (5%). Przerzuty lokalizują się głównie w wątrobie, płucach, węzłach chłonnych, jamie brzusznej, kościach i mózgu.

Czynniki ryzyka obejmują m.in.:

• palenie tytoniu (ryzyko rośnie proporcjonalnie do liczby papierosów),
• cukrzycę typu 2,
• choroby autoimmunologiczne (np. zapalenie mięśniowo-skórne, pierwotna marskość żółciowa, choroba Addisona),
• predyspozycje rodzinne.

Nawet u 25% pacjentów z CUP stwierdza się w wywiadzie wcześniejsze zachorowanie na nowotwór – w takiej sytuacji należy wziąć pod uwagę możliwość jego nawrotu.

Przebieg i rokowanie raka o nieznanym punkcie wyjścia

Mediana przeżycia w CUP wynosi ok. 3 miesiące, a 1-roczne przeżycie utrzymuje się na poziomie ok. 20%. Najgorsze rokowanie dotyczy gruczolakoraków i raków niezróżnicowanych, lepsze – raków płaskonabłonkowych czy przypadków ograniczonych do węzłów chłonnych. Zidentyfikowano liczne negatywne czynniki prognostyczne, w tym:

• zły stan sprawności (ECOG),
• obecność przerzutów do wątroby lub licznych narządów,
• podwyższone stężenie LDH i fosfatazy alkalicznej,
• hipoalbuminemię,
• limfopenię i podwyższony wskaźnik NLR (stosunek neutrofili do limfocytów).

Podstawowe zasady diagnostyki CUP

Ocena histopatologiczna i immunohistochemiczna

Analiza histopatologiczna oraz panel immunohistochemiczny (IHC) są niezbędne. Początkowo stosuje się markery ogólne (np. keratyny – typowe przede wszystkim dla nowotworów pochodzenia nabłonkowego, CD45 – obserwowany w komórkach wywodzących się z układu krwiotwórczego, SOX10/S100 – stwierdzane m.in. w czerniakach), a następnie – w zależności od wyniku i obrazu klinicznego – kolejne panele kierunkowe (CK7, CK20, CDX2, TTF1, GATA3 i inne).

Badania obrazowe

Minimalny zakres obejmuje TK/MR szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz mammografię u kobiet. Badania dodatkowe dobiera się zależnie od obrazu klinicznego – np. panendoskopia przy podejrzeniu guza przewodu pokarmowego, bronchoskopia u pacjentów z podejrzeniem nowotworu wywodzącego się z dróg oddechowych..

PET-TK

FDG-PET/CT nie jest obowiązkowe w rutynowej diagnostyce, ale zaleca się je w przypadku choroby oligometastatycznej kwalifikowanej do leczenia radykalnego oraz u chorych z przerzutami do szyjnych węzłów chłonnych, u których podejrzewa się raka regionu głowy i szyi.

Markery nowotworowe

Choć markery nowotworowe często są mało swoiste, mogą stanowić cenną wskazówkę podczas diagnostyki CUP. Należy rozważyć oznaczenie:

• CEA – antygenu rakowo-płodowego, którego podwyższone stężenie może występować w przypadku raka jelita grubego, płuc, trzustki czy piersi;
• CA 19-9 – podwyższonego u części chorych z rakiem trzustki, żołądka, dróg żółciowych i jelita grubego;
• CA 125 – sugerującego raka jajnika;
• CA 15-3 – którego podwyższone stężenie występuje m.in. u niektórych pacjentek z rakiem piersi;
• AFP – α-fetoproteiny będącej markerem raka wątrobowokomórkowego oraz nowotworów germinalnych;
• β-hCG – gonadotropiny kosmówkowej mogącej wskazywać m.in. na nowotwory pochodzenia zarodkowego;
• chromograniny A – białka, którego podwyższone stężenie może sugerować występowanie nowotworu neuroendokrynnego;
• PSA – antygenu związanego m.in. z rakiem prostaty.

Diagnostyka molekularna

Panelowe badania sekwencjonowania nowej generacji (NGS) mogą ujawniać zmiany typowe dla określonych pierwotnych nowotworów (np. ALK/ROS1 w niedrobnokomórkowym raku płuca – NSCLC, TMPRSS2 w raku prostaty). Badanie niestabilności mikrosatelitarnej (microsatellite instability, MSI) i obciążenia mutacyjnego guza (tumor mutational burden, TMB) powinno być rutynowo rozważane, szczególnie przy planowaniu immunoterapii.

Klasyfikacja i leczenie CUP

Podtypy o lepszym rokowaniu (ok. 20% chorych)

Niektóre CUP charakteryzują się lepszym rokowaniem i możliwością zastosowania leczenia specyficznego dla sugerowanego punktu wyjścia. Należą do nich:

• pojedyncze/oligometastatyczne zmiany możliwe do leczenia miejscowego,
• izolowane zajęcie węzłów pachowych u kobiet (breast-like CUP),
• surowiczy rak otrzewnej u kobiet (ovary-like CUP),
• utkanie raka płaskonabłonkowego w węzłach chłonnych szyjnych (head and neck-like CUP),
• CUP o fenotypie jelitowym (colon-like CUP),
• CUP o profilu raka nerki (renal-like CUP).

W takich przypadkach stosuje się leczenie zgodne z protokołami nowotworu, którego przypomina dany CUP (np. schematy FOLFOX/FOLFIRI w colon-like CUP, leczenie jak w raku piersi czy jajnika).

Niekorzystne podtypy (ok. 80% chorych)

U pozostałych pacjentów, którzy nie spełniają powyższych kryteriów, rokowanie jest niepomyślne, a leczenie ma zwykle charakter paliatywny.

Podstawą terapii są schematy dwulekowe oparte na platynie (cisplatyna/karboplatyna z taksanem lub gemcytabiną). Potrójne schematy nie są zalecane z uwagi na wysoką toksyczność.

W przypadku wykrycia niektórych zmian molekularnych (np. fuzje NTRK, mutacja BRAF V600E, rearanżacje RET) możliwe jest również leczenie celowane, a w przypadku chorych z MSI-H/dMMR, wysokim TMB lub określoną ekspresją PD-L1, rokujących co najmniej kilkumiesięczne przeżycie – zastosowanie immunoterapii.

Monitorowanie i obserwacja po leczeniu CUP

Niekorzystne podtypy CUP

Kontrolne TK/MR co 3 miesiące podczas leczenia i po jego zakończeniu, jeśli pacjent może otrzymać kolejne linie terapii.

CUP oligometastatyczne po leczeniu radykalnym

Kontrola co 3–6 miesięcy przez 2 lata, następnie co 6–12 miesięcy do 5 lat.

Pacjenci z długotrwałym przeżyciem

Wskazane są standardowe badania przesiewowe dla populacji (rak jelita grubego, piersi, prostaty, skóry), a w razie podejrzenia mutacji germinalnych – poradnictwo genetyczne.

Podsumowanie

Diagnostyka CUP to proces wymagający wieloetapowego postępowania: od badań obrazowych, przez ocenę histopatologiczną i immunohistochemiczną, aż po badania molekularne. Kluczowe jest rozróżnienie pacjentów z korzystnym fenotypem, u których możliwe jest leczenie radykalne lub zgodne z przypuszczalnym nowotworem pierwotnym, od grupy niekorzystnej, gdzie terapia ma głównie charakter paliatywny.

Uwzględnienie diagnostyki molekularnej oraz oceny biomarkerów predykcyjnych (MSI, TMB, PD-L1) otwiera nowe perspektywy terapeutyczne w tej trudnej grupie chorych.