Inhibitory kalcyneuryny a atopowe zapalenie skóry – rola w leczeniu zaostrzeń i terapii podtrzymującej

Atopowe zapalenie skóry (AZS) to przewlekła, niezakaźna choroba skóry, która przebiega z okresami zaostrzeń i remisji [1]. Objawy schorzenia zazwyczaj pojawiają się we wczesnym dzieciństwie, a u 20% pacjentów utrzymują się również w dorosłym życiu [1]. 

Schorzenie wpływa negatywnie na jakość życia pacjentów, szczególnie ze względu na charakterystyczny świąd oraz przewlekły charakter dolegliwości [1]. Jaka jest rola miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (mIK) w leczeniu zaostrzeń oraz terapii podtrzymującej AZS?

Podstawowe założenia terapii AZS

Podstawę terapii AZS stanowią: edukacja pacjenta i jego rodziny, terapia emolientowa, leczenie przeciwzapalne oraz unikanie kontaktu z alergenami i czynnikami drażniącymi. W przypadku nieskuteczności leczenia miejscowego, zaleca się dołączenie fototerapii lub leczenia systemowego [1].

Rozpoczynając leczenie pacjenta z AZS, należy wziąć pod uwagę:

• jego wiek,
• lokalizację zmian skórnych,
• nasilenie stanu zapalnego (oceniane np. z użyciem skali SCORAD, EASI),
• schorzenia towarzyszące (infekcje, alergie kontaktowe, alergie pokarmowe, choroby oczu, zaburzenia psychiczne, otyłość, choroby sercowo-naczyniowe) [1].

Leczenie zaostrzeń AZS

Podstawowe znaczenie w terapii zaostrzeń mają miejscowe leki przeciwzapalne. Lekiem pierwszego wyboru są w tym przypadku miejscowe glikokortykosteroidy (mGKS) [2]. Wybór siły działania mGKS zależy od wieku pacjenta, stopnia nasilenia zapalenia i lokalizacji zmian [2]. Leki te stosuje się 1-2 razy dziennie przez 2-4 tygodnie [2] – po tym czasie konieczna jest ocena skuteczności terapii. W przypadku braku pożądanych efektów należy kontynuować leczenie albo zastosować mGKS o większej sile działania lub miejscowe inhibitory kalcyneuryny (mIK) [2].

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny stanowią także alternatywę dla mGKS jako terapii początkowej łagodnego lub umiarkowanego AZS, szczególnie w przypadku zmian zlokalizowanych we wrażliwych obszarach skóry, to jest twarzy, szyi, fałdów skórnych, okolic wyprzeniowych i skóry narządów płciowych [1, 2]. 

Oprócz działania przeciwzapalnego i przeciwświądowego, mIK posiadają również inne właściwości korzystne w terapii AZS: poprawiają funkcję bariery naskórkowej oraz zwiększają stopień nawilżenia skóry atopowej [5]. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny, w przeciwieństwie do mGKS, nie hamują produkcji kolagenu i nie powodują atrofii skóry [1]. Co więcej, istnieją doniesienia, że takrolimus wywiera wręcz odwrotne działanie – prowadzi do zwiększenia syntezy kolagenu, powodując zwiększenie grubości skóry, a nawet redukcję atrofii skóry spowodowanej uprzednim stosowaniem glikokortykosteroidów [5]. Wskazuje się także, że miejscowo aplikowany takrolimus wpływa na zmniejszenie stężenia neuropeptydów w zmienionej chorobowo skórze, co przekłada się na poprawę kliniczną w zakresie zmian zapalnych [6].

Należy przy tym zwrócić uwagę na fakt, że w kontekście terapeutycznym takrolimus ma zdolność do łagodzenia świądu, charakterystycznej dla pacjentów z AZS dolegliwości obniżającej jakość życia [6].

Takrolimus ponadto wpływa na mikrobiom, czyli ogół mikroorganizmów zasiedlających skórę. U pacjentów z AZS obserwowana jest nadmierna kolonizacja skóry przez gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) – wytwarzana przez bakterie toksyna wzmaga odpowiedź odpornościową T-komórkową poprzez działanie podobne do superantygenu. Stosowany miejscowo takrolimus hamuje proliferację pobudzonych limfocytów w sposób zależny od dawki, dzięki czemu ogranicza kolonizację skóry przez te bakterie. Prawdopodobnie jest to związane ze zmniejszeniem stanu zapalnego skóry i poprawą funkcji bariery skórnej [5, 7, 8]. Na uwagę zasługuje także działanie przeciwgrzybicze przeciw drożdżakom z rodzaju Malassezia oraz hamujące na komórki Langerhansa [5]. 

Leczenie podtrzymujące

Tradycyjnie miejscowe leczenie przeciwzapalne stosowano do momentu ustąpienia lub poprawy w zakresie zmian skórnych. Alternatywnym podejściem jest terapia proaktywna, czyli długoterminowa, przerywana terapia miejscowymi preparatami przeciwzapalnymi – zazwyczaj 2 razy w tygodniu w rejonach, w których pojawiał się wyprysk [3]. 

Takrolimus, stosowany w terapii proaktywnej przez 52 tygodnie, wykazał dobre efekty zarówno u dzieci, jak i dorosłych [1]. Takie postępowanie jest uzasadnione, gdyż w AZS, nawet w skórze makroskopowo wolnej od zmian chorobowych, stwierdza się cechy uszkodzenia bariery naskórkowej i stan zapalny [5]. Terapia proaktywna prowadzi do zmniejszenia częstości zaostrzeń AZS, wydłużenia czasu do pojawienia się pierwszego zaostrzenia choroby oraz wpływa na poprawę jakości życia pacjentów, a nawet powoduje obniżenie kosztów leczenia [1].

U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę podczas zaostrzenia i odpowiadali na leczenie w ciągu 6 tygodni, właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego [4]. Po 12 miesiącach lekarz powinien ocenić stan kliniczny pacjenta i zdecydować o kontynuacji stosowania preparatu [4]. W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do stosowania takrolimusu 2 razy na dobę [4]. 

Należy pamiętać, że – zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego – jedynie takrolimus jest zarejestrowany do stosowania w terapii proaktywnej AZS.

Wybór odpowiedniego miejscowego inhibitora kalcyneuryny

Takrolimus działa szybciej i silniej od pimekrolimusu, pozwalając na uzyskanie poprawy klinicznej już w pierwszym tygodniu leczenia [1]. Takrolimus w maści (na przykład Protopic) zalecany jest w umiarkowanym i ciężkim AZS [1]. Dostępne są dwa stężenia preparatu: 0,1% i 0,03%. 

Maść 0,1% jest stosowana u osób od 16 r.ż. jako terapia początkowa, natomiast maść 0,03% u dzieci (od 2 r.ż.) i pacjentów nietolerujących leczenia o większej mocy [2, 4]. W zależności od stanu klinicznego podczas stosowania maści 0,1% należy podjąć próbę zastosowania produktu o mniejszym stężeniu lub zmniejszenia częstości stosowania [4].

Profil bezpieczeństwa takrolimusu jest uważany za wysoki – dosyć rzadko stwierdza się poważne działania niepożądane. Najczęstszą komplikacją terapii tym mIK są dolegliwości w miejscu aplikacji w postaci pieczenia i świądu, przy czym mają one charakter przemijający i zmniejszają się już po kilku dniach leczenia [9, 10, 11]. Aby ich uniknąć, warto pamiętać o aplikacji preparatów inhibitorów kalcyneuryny po ich uprzednim schłodzeniu (co pozwala na częściowe złagodzenie dyskomfortu) lub profilaktycznym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego. Należy unikać stosowania maści na rozgrzaną skórę (np. bezpośrednio po gorącej kąpieli). 

Pimekrolimus w postaci kremu 1% jest zalecany jako leczenie łagodnego AZS, może być również rozważony w przypadku łagodnego i umiarkowanego AZS u dzieci i dorosłych, szczególnie we wrażliwych lokalizacjach [1].

Należy pamiętać, że podczas stosowania mIK niezbędna jest ochrona przed promieniowaniem słonecznym, unikanie solarium i leczenia PUVA [4].