Oxaliplatin-Ebewe

Oksaliplatyna stosowana w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (ang. folinic acid – FA) wskazana jest do:

• leczenia wspomagającego raka okrężnicy w stadium III (Duke C) po całkowitej resekcji guza pierwotnego;

• leczenia raka jelita grubego z przerzutami.

Roztwory środków cytotoksycznych przeznaczone do wstrzykiwań lub wlewów muszą być przygotowywane przez odpowiednio przeszkolony personel, posiadający wiedzę o stosowanych produktach leczniczych, w warunkach zapewniających czystość produktu leczniczego, ochronę środowiska, a przede wszystkim bezpieczeństwo osób przygotowujących produkty cytotoksyczne, zgodnie z zasadami obowiązującymi w szpitalu. Wymaga to przygotowania miejsca, przeznaczonego wyłącznie do tego celu. W wyznaczonym miejscu nie wolno palić tytoniu, jeść ani pić (szczegółowe informacje, patrz).

Dawkowanie

DO STOSOWANIA WYŁĄCZNIE U DOROSŁYCH Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu wspomagającym wynosi 85 mg/m ² pc. dożylnie, co 2 tygodnie, w 12 cyklach (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami wynosi 85 g/m ² pc. dożylnie, co 2 tygodnie, do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowanej toksyczności.

Podawaną dawkę należy dostosować w zależności od tolerancji pacjenta na produkt.

Oksaliplatynę należy zawsze podawać przed fluoropirymidynami, tzn. 5-fluorouracylem (5-FU).

Oksaliplatynę podaje się w infuzji dożylnej trwającej od 2 do 6 godzin, przygotowanej w 250 do 500 ml 5% roztworu glukozy do infuzji (50 mg/ml) tak, aby uzyskać stężenie od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml. Stężenie 0,7 mg/ml jest największym stężeniem stosowanym w praktyce klinicznej dla dawki oksaliplatyny 85 mg/m ² pc.

Oksaliplatynę stosowano głównie w schematach chemioterapii skojarzonej z ciągłą infuzją 5-FU.

W schematach z podawaniem 5-fluorouracylu co dwa tygodnie stosowano połączenie bolusa i infuzji ciągłej.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek

Nie wolno podawać oksaliplatyny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczenie można rozpoczynać od zwykle zalecanej dawki.

• Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu I fazy z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia okazało się, że częstość i nasilenie zaburzeń wątroby i dróg żółciowych były związane z postępującą chorobą i zmianami wyników badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. W trakcie badań klinicznych nie dostosowywano w sposób szczególny dawki u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań czynnościowych wątroby.

• Pacjenci w podeszłym wieku

Nie obserwowano nasilenia ciężkiego działania toksycznego podczas stosowania oksaliplatyny w monoterapii lub w skojarzeniu z 5-FU u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W związku z tym szczególne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane.

• Dzieci i młodzież

Brak istotnych zaleceń dotyczących stosowania oksaliplatyny u dzieci. Nie ustalono skuteczności oksaliplatyny w monoterapii guzów litych u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Oksaliplatynę podaje się w infuzji dożylnej.

Podawanie oksaliplatyny nie wymaga dodatkowego nawodnienia pacjenta.

Koncentrat oksaliplatyny rozcieńczony w 250 do 500 ml 5% roztworu glukozy do infuzji (w celu otrzymania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml) podaje się przez 2 do 6 godzin przez centralne wkłucie dożylne lub do żyły obwodowej. Infuzję oksaliplatyny podaje się zawsze przed podaniem 5-fluorouracylu.

W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie.

Instrukcja stosowania

Koncentrat oksaliplatyny trzeba rozcieńczyć przed użyciem. Do rozcieńczania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji wolno stosować tylko 5% roztwór glukozy.

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg oksaliplatyny ( Oxaliplatinum ). 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 50 mg oksaliplatyny.

20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 100 mg oksaliplatyny. 30 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 150 mg oksaliplatyny. 40 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 200 mg oksaliplatyny. 50 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 250 mg oksaliplatyny.

U pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą dawkę oksaliplatyny 85 mg/m ² pc. bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu (5-FU), nie obserwowano zmian stężenia 5-FU w osoczu.

W warunkach in vitro nie obserwowano znaczącego wypierania oksaliplatyny z połączeń z białkami osocza przez następujące leki: erytromycynę, salicylany, granisetron, paklitaksel i walproinian sodu.

Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania oksaliplatyny i innych produktów leczniczych, które powodują wydłużenie odstępu QT. Podczas takiego skojarzonego leczenia należy ściśle kontrolować odstęp QT. Zaleca się ostrożność, gdy oksaliplatyna podawana jest jednocześnie z innymi produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem rabdomiolizy.

Należy unikać szczepienia żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę

Stosowanie oksaliplatyny jest przeciwwskazane u następujących pacjentów:

• z rozpoznaną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą,

• karmiących piersią,

• z zahamowaną czynnością szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia (wykazaną na podstawie wyjściowej liczby neutrofilów <2 x 10 ⁹ /l i (lub) liczby płytek

  <100 x 10 ⁹ /l),

• z obwodową neuropatią czuciową z zaburzeniem czynnościowym, występującą przed pierwszym cyklem leczenia,

• z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min),

Oksaliplatynę należy stosować wyłącznie w specjalistycznych oddziałach onkologicznych i podawać pod nadzorem doświadczonego onkologa.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi oksaliplatyny stosowanej w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym (5-FU i FA) były zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, małopłytkowość) oraz neurologiczne (ostra i nasilająca się po kumulacji dawek obwodowa neuropatia czuciowa).

Ogólnie, wymienione działania niepożądane występowały częściej i były bardziej nasilone podczas leczenia skojarzonego oksaliplatyną i 5-FU/FA niż stosowania 5-FU/FA w monoterapii.

Lista działań niepożądanych

Częstości działań niepożądanych przedstawione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych dotyczących leczenia istniejących przerzutów i leczenia wspomagającego [przeprowadzonych z udziałem odpowiednio 416 i 1108 pacjentów w ramionach terapeutycznych z zastosowaniem oksaliplatyny plus 5-fluorouracyl (5-FU)/kwas folinowy (FA)] oraz z obserwacji po wprowadzeniu oksaliplatyny do obrotu.

Częstości podane w tabeli zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Dodatkowe informacje znajdują się pod tabelą.

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Szczegółowe informacje, patrz niżej.

**

*** Niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna związana z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS, ang. haemolytic uraemic syndrome ) lub niedokrwistość hemolityczna z dodatnim testem Coombsa

⁺ w tym przypadki śmiertelne.

⁺⁺ Bardzo często alergie/reakcje alergiczne występujące głównie podczas infuzji, czasami zakończone zgonem. Do częstych reakcji alergicznych należą: wysypka skórna, zwłaszcza pokrzywka, zapalenie spojówek i zapalenie błony śluzowej nosa.

Do częstych reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych należą: skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie tętnicze, ból w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny. Zgłaszano również reakcje nadwrażliwości typu późnego, występujące po upływie godzin lub nawet dni po infuzji oksaliplatyny.

⁺⁺⁺ Bardzo często gorączka, dreszcze (drżenie) wywołane zakażeniem (z neutropenią i gorączką lub bez neutropenii) lub o podłożu immunologicznym.

⁺⁺⁺⁺ Notowano reakcje w miejscu podania, w tym miejscowy ból, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepicę. Wynaczynienie może również powodować miejscowy ból i stan zapalny, który może być ciężki i prowadzić do takich powikłań, jak martwica tkanek, zwłaszcza jeśli oksaliplatyna podawana jest do żyły obwodowej.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Częstość w zależności od liczby pacjentów (%) i stopnia nasilenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)

Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), włącznie z przypadkami zgonu.

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (c zęstość nieznana)

Zespół hemolityczno-mocznicowy Pancytopenia o podłożu autoimmunologicznym

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Częstość w zależności od liczby pacjentów (%)

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (c zęstość nieznana)

Wstrząs septyczny, włącznie z przypadkami śmiertelnymi.

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość reakcji alergicznych w zależności od liczby pacjentów (%) i stopnia nasilenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Zaburzenia układu nerwowego

Oksaliplatyna wykazuje działanie toksyczne na układ nerwowy, ograniczające dawkę. Działanie to obejmuje obwodową neuropatię czuciową, charakteryzującą się zaburzeniami czucia i (lub) parestezjami w kończynach, z kurczami mięśni lub bez nich, często wyzwalanymi przez zimno.

Objawów tych doświadcza do 95% leczonych pacjentów. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami chemioterapii, wydłuża się wraz z liczbą cykli.

Wystąpienie bólu i (lub) zaburzeń czynnościowych jest wskazaniem do zmiany dawki lub nawet przerwania leczenia, w zależności od czasu utrzymywania się objawów.

Te zaburzenia czynnościowe obejmują m.in. trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów i mogą być wynikiem upośledzenia czucia. Ryzyko uporczywych objawów dla dawki skumulowanej 850 mg/m ² pc. (10 cykli) wynosi około 10%, a 20% w przypadku dawki skumulowanej 1020 mg/m ² pc. (12 cykli).

W większości przypadków przerwanie leczenia powodowało złagodzenie lub całkowite ustąpienie przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. Po 6 miesiącach od zakończenia leczenia wspomagającego raka okrężnicy, u 87% pacjentów objawy nie występowały lub były nieznaczne. Po okresie obserwacji trwającym do 3 lat, u około 3% pacjentów występowały uporczywe, miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub parestezje mogące zaburzać czynności pacjenta (0,5%).

Notowano ostre objawy zaburzeń czucia, które występują w ciągu kilku godzin po podaniu leku i często są wyzwalane przez zimno. Mają one zwykle postać przemijających parestezji, zaburzeń czucia i niedoczulicy. Ostry zespół zaburzeń czucia w gardle i krtani występuje u 1-2% pacjentów i charakteryzuje się subiektywnie odczuwaną trudnością w połykaniu lub dusznością/odczuciem dławienia się bez obiektywnych oznak niewydolności oddechowej (brak sinicy lub hipoksji), skurczu krtani lub oskrzeli (brak świstu krtaniowego lub świszczącego oddechu).

Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwhistaminowe i rozszerzające oskrzela, objawy szybko ustępowały nawet bez leczenia. Wydłużenie czasu infuzji pomaga zmniejszyć częstość występowania tego zespołu.

Sporadycznie obserwowano inne objawy, takie jak szczękościsk, kurcz mięśni, mimowolne skurcze mięśni, drgania mięśniowe, drgawki miokloniczne, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodu, ataksja, zaburzenia równowagi, odczucie ucisku, dyskomfort, ból w gardle lub w klatce piersiowej.

Ponadto zaburzenia czynności nerwów czaszkowych mogą być połączone z wymienionymi wyżej zdarzeniami lub występować również jako zdarzenie odrębne takie, jak opadanie powiek, podwójne widzenie, afonia/dysfonia, chrypka, niekiedy opisywana jako niedowład strun głosowych, zaburzenia czucia w obrębie języka lub dyzartria, niekiedy opisywana jako afazja, neuralgia nerwu trójdzielnego, ból twarzy, ból oka, zmniejszona ostrość wzroku, zaburzenia pola widzenia.

Podczas leczenia oksaliplatyną opisywano inne objawy neurologiczne, takie jak dyzartrię, zanik odruchów głębokich i objaw Lhermitte’a. Notowano pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (c zęstość nieznana)

Drgawki

Zaburzenia serca

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana): Wydłużenie odstępu QT, które może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu torsade de pointes (które mogą zakończyć się zgonem),

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana)

Skurcz krtani Zaburzenia żołądka i jelit

Częstość w zależności od liczby pacjentów (%) i stopnia nasilenia

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

Wskazane jest zapobiegawcze i (lub) lecznicze podawanie silnie działających leków przeciwwymiotnych.

Ciężka biegunka i (lub) wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności porażennej lub mechanicznej jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza podczas leczenia skojarzonego oksaliplatyną z 5-fluorouracylem (5-FU),

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (c zęstość nieznana):

Niedokrwienie jelita, włącznie z przypadkami śmiertelnymi.

Owrzodzenie żołądka i jelit oraz perforacja, włącznie z przypadkami śmiertelnymi.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko (1/10 000)

Zatokowy zespół obturacyjny (znany również jako choroba okluzyjna żylnych naczyń wątrobowych) lub objawy patologiczne związane z takim zaburzeniem wątroby, w tym plamica wątrobowa, guzkowy przerost regeneracyjny wątroby, zwłóknienie okołozatokowe. Objawami klinicznymi mogą być nadciśnienie wrotne i (lub) zwiększona aktywność aminotransferaz.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana)

Rabdomioliza, w tym przypadki śmiertelne Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo rzadko (1/10 000)

Ostra nefropatia kanalikowa, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek i ostra niewydolność nerek. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (częstość nieznana)

Alergiczne zapalenie naczyń

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym

Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne oksaliplatyny, w trakcie leczenia i po jego zakończeniu należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji.

Ze względu na długi okres eliminacji substancji czynnej, jako środek ostrożności zaleca się dalsze stosowanie antykoncepcji przez 9 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn.

Ciąża

Dotychczas brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksaliplatyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Dlatego nie zaleca się stosowania oksaliplatyny w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Stosowanie oksaliplatyny należy rozważać tylko po dokonaniu odpowiedniej oceny zagrożenia dla płodu i za zgodą pacjentki.

Karmienie piersią

Nie badano przenikania oksaliplatyny do mleka kobiecego. Karmienie piersią podczas leczenia oksaliplatyną jest przeciwwskazane.

Płodność

Oksaliplatyna może hamować płodność.

Mężczyźni powinni przed leczeniem uzyskać poradę dotyczącą przechowywania nasienia, gdyż oksaliplatyna może hamować płodność, niekiedy w sposób nieodwracalny(patrz).

Po leczeniu oksaliplatyną pacjentkom planującym ciążę zaleca się zasięgnięcie porady w zakresie genetyki.

Objawy

Nie jest znana odtrutka na oksaliplatynę. W razie przedawkowania należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych.

Postępowanie

Należy rozpocząć kontrolowanie parametrów hematologicznych i zastosować leczenie objawowe.

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przejrzysty, bezbarwny roztwór pH: 4,5 – 6,5

Osmolarność: w przybliżeniu 8 mOsmol/kg

Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe leki przeciwnowotworowe, związki platyny. Kod ATC: L01XA03

Mechanizm działania

Oksaliplatyna jest substancją czynną o działaniu przeciwnowotworowym z nowej grupy związków platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem („DACH”) i grupą szczawianową.

Oksaliplatyna jest pojedynczym enancjomerem, cis-[szczawiano-(trans-1-1,2-DACH) platyną].

Oksaliplatyna ma szeroki zakres zarówno działania cytotoksycznego in vitro, jak i działania przeciwnowotworowego in vivo w różnych układach modelowych guzów, w tym modelach raka jelita grubego u ludzi. Oksaliplatyna wykazuje również aktywność in vitro i in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę.

Podczas stosowania oksaliplatyny w skojarzeniu z 5-fluorouracylem obserwowano synergiczne działanie cytotoksyczne zarówno in vitro, jak i in vivo.

Wprawdzie mechanizm działania oksaliplatyny nie został całkowicie wyjaśniony, ale badania wykazały, że pochodne uwodnione, powstałe w wyniku metabolizmu oksaliplatyny, oddziałują z DNA, tworząc wiązania krzyżowe zarówno pomiędzy, jak i wewnątrz łańcuchów. Powoduje to przerwanie syntezy DNA, którego wynikiem jest działanie cytotoksyczne i przeciwnowotworowe.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność oksaliplatyny opisywano w trzech badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którym podawano oksaliplatynę (w dawce 85 mg/m ² pc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA):

• W badaniu porównawczym III fazy (de Gramont, A. i wsp., 2000), składającym się z 2 ramion chemioterapii, oksaliplatynę stosowano jako lek pierwszego rzutu. Czterystu dwudziestu pacjentów przydzielono losowo albo do grupy otrzymującej tylko 5-FU/FA (LV5FU2, n=210), albo otrzymującej oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=210).

• W badaniu porównawczym III fazy (Rothenberg, M.L. i wsp., 2003) z udziałem pacjentów leczonych uprzednio bez powodzenia irynotekanem (CPT-11) z 5-FU/FA, 821 pacjentów zostało losowo przydzielonych do trzech grup (ramion) chemioterapii: grupy otrzymującej tylko 5-FU/FA (LV5FU2, n=275), grupy otrzymującej oksaliplatynę w monoterapii (n=275) lub oksaliplatynę

  w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=271).

• Wreszcie, w badaniu II fazy bez grupy kontrolnej (André, T. i wsp., 1999) pacjenci oporni na leczenie samym 5-FU/FA otrzymywali oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=57).

Dwa randomizowane badania kliniczne z chemioterapią pierwszego rzutu (de Gramont, A. i wsp.) i u leczonych uprzednio pacjentów (Rothenberg, M.L. i wsp.) wykazały znacząco większy odsetek odpowiedzi i wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival – PFS) oraz czasu do wystąpienia progresji (ang. time to progression – TTP) w porównaniu z leczeniem samym 5-FU/FA. W badaniu Rottenberga i wsp., przeprowadzonym u pacjentów opornych na wcześniejsze leczenie, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy mediany całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival – OS) w stosunku do grupy otrzymującej oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA.

Odsetek odpowiedzi na leczenie FOLFOX4 versus LV5FU2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*ND = nie dotyczy

Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS)/mediana czasu do wystąpienia progresji choroby (TTP) po zastosowaniu schematu FOLFOX4 versus LV5FU2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*ND = nie dotyczy

Mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) w grupie FOLFOX4 versus LV5FU2

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

*ND = nie dotyczy

Spośród leczonych wcześniej pacjentów (Rothenberg, M.L. i wsp., 2003), u których występowały objawy choroby na początku leczenia, u większego odsetka osób leczonych oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU/FA uzyskano znaczącą poprawę w porównaniu z osobami leczonymi samym 5-FU/FA (27,7% vs. 14,6%, p=0,0033).

U pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni (de Gramont, A. i wsp., 2000), nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między dwiema grupami terapeutycznymi w odniesieniu do wyników oceny jakości życia. Jednak wyniki oceny jakości życia były przeważnie lepsze w ramieniu kontrolnym pod względem ogólnego stanu zdrowia i bólu oraz gorsze pod względem nudności i wymiotów w grupie otrzymującej oksaliplatynę.

W badaniu porównawczym III fazy (badanie MOSAIC), dotyczącym leczenia wspomagającego, 2246 pacjentów (899 z rakiem okrężnicy w stopniu II zaawansowania klinicznego/B2 wg Duke i 1347 z rakiem okrężnicy w stopniu III/C wg Duke) w uzupełnieniu doszczętnej resekcji guza pierwotnego zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej tylko 5-FU/FA (LV5FU2, n=1123 [B2/C=448/675]) lub oksaliplatynę w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4, n=1123 [B2/C=451/672]).

Badanie MOSAIC: 3-letnie przeżycie bez objawów choroby (analiza ITT)* dla całej populacji

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Mediana czasu obserwacji: 44,2 miesiąca (co najmniej 3 lata u wszystkich pacjentów).

Badanie wykazało znaczącą, całkowitą przewagę leczenia oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU/FA (FOLFOX4) w porównaniu z leczeniem samym 5-FU/FA (LV5FU2) pod względem 3-letniego przeżycia bez objawów choroby

Badanie MOSAIC: 3-letnie przeżycie bez objawów choroby (analiza ITT)* według stadium zaawansowania choroby

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

* Mediana czasu obserwacji: 44,2 miesiąca (co najmniej 3 lata u wszystkich pacjentów).

Całkowity czas przeżycia (analiza ITT):

W czasie analizy 3-letniego okresu przeżycia bez objawów choroby (który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu MOSAIC), 85,1% pacjentów pozostawało przy życiu w ramieniu FOLFOX4 w porównaniu z 83,8% w ramieniu LV5FU2. Oznacza to całkowite obniżenie ryzyka umieralności, które wynosiło 10% na korzyść schematu FOLFOX4, nie osiągając jednak znamienności statystycznej (wskaźnik ryzyka= 0,90). Wartości liczbowe były następujące: 92,2% vs. 92,4% w podgrupie z II stopniem zaawansowania klinicznego (Duke B2) (wskaźnik ryzyka= 1,01) i 80,4% vs. 78,1% w podgrupie z III stopniem zaawansowania klinicznego (Duke C) (wskaźnik ryzyka = 0,87), odpowiednio dla schematu FOLFOX4 i LV5FU2.

Dzieci i młodzież

Monoterapię oksaliplatyną oceniano w populacji pediatrycznej w 2 badaniach I fazy (u 69 pacjentów) i 2 badaniach fazy II (u 166 pacjentów). Ogółem leczeniu poddano 235 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 7 miesięcy do 22 lat) z guzami litymi. Nie ustalono skuteczności monoterapii oksaliplatyną u dzieci i młodzieży. Nie zwiększano liczby pacjentów w obydwu badaniach II fazy ze względu na brak odpowiedzi guza na leczenie.

Wchłanianie i dystrybucja

Nie ustalono właściwości farmakokinetycznych poszczególnych związków czynnych. Właściwości farmakokinetyczne platyny podlegającej ultrafiltracji, stanowiącej mieszaninę wszystkich rodzajów platyny niezwiązanej, czynnej i nieaktywnej, po dwugodzinnej infuzji oksaliplatyny w dawce 130 mg/m ² pc., podawanej co trzy tygodnie w 1 do 5 cykli oraz oksaliplatyny w dawce 85 mg/m ² pc., podawanej co dwa tygodnie w 1 do 3 cykli, przedstawia się następująco: Podsumowanie oszacowanych parametrów farmakokinetycznych platyny w ultrafiltracie po wielokrotnym podawaniu oksaliplatyny w dawce 85 mg/m ² pc. co dwa tygodnie lub w dawce 130 mg/m ² pc. co trzy tygodnie

Chwilowo nie wspieramy wyświetlania tabel w opisach leków. Więcej informacji znajdziesz w Charakterystyce Produktu Leczniczego dostępnej pod tym linkiem.

OS oznacza odchylenie standardowe.

Średnie wartości AUC0-48 i Cmax były ustalane w cyklu 3. (dla dawki 85 mg/m ² pc.) lub cyklu 5. (dla dawki 130 mg/m ² pc.).

Średnie wartości AUC, Vss, CL i CLR0-48 ustalano w cyklu 1.

Wartości Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss i CL ustalano w analizie modelu bezkompartmentowego. Wartości t1/2α, t1/2β i t1/2γ ustalano w analizie modelu kompartmentowego (cykle 1-3 łącznie).

Pod koniec dwugodzinnej infuzji 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu układowym, a pozostałe 85% ulega szybkiej dystrybucji do tkanek lub jest wydalane w moczu.

Nieodwracalne wiązanie z krwinkami czerwonymi i białkami osocza powoduje, że okresy półtrwania w tych podłożach są zbliżone do naturalnego okresu obrotu erytrocytów i albumin surowicy. Nie obserwowano kumulacji leku w ultrafiltracie osocza po podaniu dawki 85 mg/m ² pc. co dwa tygodnie lub dawki 130 mg/m ² pc. co trzy tygodnie, a stan stacjonarny w tym podłożu uzyskiwano po pierwszym cyklu. Zmienność międzyosobnicza i osobnicza jest przeważnie niewielka.

Metabolizm

Uważa się, że biotransformacja in vitro jest wynikiem nieenzymatycznego rozpadu i nie ma dowodu na udział cytochromu P450 w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH).

Oksaliplatyna podlega w organizmie pacjenta znacznemu metabolizmowi. Pod koniec dwugodzinnej infuzji nie wykrywa się niezmienionej substancji czynnej w ultrafiltracie osocza. W krążeniu układowym wykryto szereg cytotoksycznych produktów biotransformacji, w tym monochloro-, dichloro-, diwodziano- diaminoheksanowe pochodne platyny oraz kilka nieczynnych związków sprzężonych w późniejszych punktach czasowych.

Wydalanie

Platyna jest wydalana przede wszystkim w moczu, głównie w ciągu 48 godzin po podaniu. W ciągu 5 dni około 54% dawki całkowitej wykrywano w moczu, a mniej niż 3% w kale.

Znaczące zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 l/godz. do wartości 9,95 ± 1,91 l/godz. obserwowano w zaburzeniach czynności nerek, razem ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objętości dystrybucji z 330±40,9 l do 241±36,1 l.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na rozmieszczenie oksaliplatyny badano u pacjentów z różnego stopnia upośledzeniem czynności nerek. Oksaliplatynę w dawce 85 mg/m ² pc. stosowano w grupie kontrolnej pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLkr >80 ml/min, n=12), u pacjentów z łagodnymi (CLkr = 50 do 80 ml/min, n=13) i umiarkowanymi (CLkr = 30 do 49 ml/min, n=11) zaburzeniami czynności nerek, zaś w dawce 65 mg/m ² pc. u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLkr <30 ml/min, n=5). Mediana ekspozycji wynosiła 9, 4, 6 i 3 cykle, a dane farmakokinetyczne uzyskano, odpowiednio u 11, 13, 10 i 4 pacjentów. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC, AUC/dawka i zmniejszenie całkowitego i nerkowego klirensu oraz Vss w ultrafiltracie osocza (PUF) wraz ze zwiększeniem stopnia zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza w (małej) grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek: oceniany punkt (90% CI) szacowanych średnich wskaźników stanu czynności nerek wobec prawidłowej czynności nerek dla AUC/dawka u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosiły, odpowiednio, 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) i 4,81 (3,49, 6,64).

Eliminacja oksaliplatyny koreluje znacząco z klirensem kreatyniny. U pacjentów z łagodną, umiarkowana i ciężką niewydolnością nerek całkowity klirens platyny w PUF wynosił, odpowiednio, 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) i 0,21 (0,15, 0,29), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) odpowiednio 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) i 0,27 (0,20, 0,36). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, całkowity klirens platyny w PUF zmniejszył się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek o 26%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek o 65% i u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek o 79%, a klirens nerkowy platyny w PUF zmniejszył się, odpowiednio, o 30%, 65% i 84%.

Wraz ze zwiększającym się stopniem zaburzeń czynności nerek wystąpiło wydłużenie okresu półtrwania beta platyny w PUF, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami. Mimo niewielkiej liczby pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dane te dotyczą pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i należy brać je pod uwagę podczas przepisywania oksaliplatyny pacjentom z zaburzeniami czynności nerek.

W badaniach nieklinicznych na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, psy i [lub] małpy) z zastosowaniem dawek pojedynczych i wielokrotnych, narządami docelowymi były: szpik kostny, układ pokarmowy, nerki, jądra, układ nerwowy i serce. Toksyczny wpływ na narządy docelowe, obserwowany u zwierząt doświadczalnych, jest zgodny z działaniem wywoływanym przez inne produkty lecznicze zawierające platynę oraz cytotoksyczne produkty lecznicze uszkadzające DNA, stosowane w leczeniu nowotworów złośliwych u ludzi, z wyjątkiem wpływu na serce. Wpływ na serce obserwowano tylko u psów i obejmował on na zaburzenia elektrofizjologiczne ze śmiertelnym migotaniem komór. Kardiotoksyczność jest uważana za efekt swoisty gatunkowo u psów nie tylko dlatego, że była obserwowana wyłącznie u tych zwierząt, lecz także z uwagi na to, że dawki podobne do dawek o letalnym działaniu kardiotoksycznym u psów (150 mg/m ² pc.) były dobrze tolerowane przez ludzi. Badania niekliniczne z zastosowaniem neuronów czuciowych szczura wskazują, że ostre objawy zaburzeń czucia związane z oksaliplatyną mogą polegać na oddziaływaniu na zależne od potencjału błonowego kanały sodowe.

Oksaliplatyna wykazywała działanie mutagenne i klastogenne w układach testowych z użyciem linii komórek ssaków oraz działała toksycznie na rozwój zarodka i płodu u szczurów. Oksaliplatyna jest uważana za potencjalny karcynogen, chociaż nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego.

Nie przeprowadzono badań wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak leczenie oksaliplatyną, zwiększające ryzyko zawrotów głowy, nudności i wymiotów oraz innych objawów neurologicznych, które mogą wpływać na chód i utrzymanie równowagi, może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Również zaburzenia widzenia, zwłaszcza przemijająca utrata wzroku (ustępująca po przerwaniu leczenia) może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dlatego pacjentów należy ostrzec o możliwym wpływie takich zaburzeń na opisane czynności.

Woda do wstrzykiwań

Rozcieńczonego produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi w tym samym worku infuzyjnym lub linii infuzyjnej. Oksaliplatynę można podawać jednocześnie z kwasem foliniowym (FA) przez łącznik Y, zgodnie z instrukcjami przedstawionymi w punkcie 6.6.

• NIE mieszać z produktami leczniczymi lub roztworami o odczynie zasadowym, zwłaszcza

  z 5-fluorouracylem, trometamolem, preparatami kwasu folinowego zawierającymi trometamol jako substancję pomocniczą i z solami trometamolu innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze lub roztwory o odczynie zasadowym wpływają niekorzystnie na stabilność oksaliplatyny.

• NIE rozcieńczać oksaliplatyny roztworem chlorku sodu lub innymi roztworami zawierającymi jony chlorkowe (w tym chlorki wapnia, potasu lub sodu).

• NIE mieszać z innymi produktami leczniczymi w tym samym worku infuzyjnym lub linii infuzyjnej (instrukcje dotyczące jednoczesnego podawania z kwasem folinowym - patrz).

• NIE stosować sprzętu do wstrzykiwań, zawierającego aluminium.

Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) zamknięta korkiem z gumy halobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Fiolka może być pakowana w zabezpieczające plastikowe opakowanie („OncoSafe ^® ” lub „Sleeving”). „Onco-Safe” i „Sleeving” nie mają styczności z produktem leczniczym i stanowią dodatkową ochronę podczas transportu, zwiększając tym samym bezpieczeństwo personelu medycznego i farmaceutycznego.

Wielkość opakowań: 50 mg/10 ml: 1, 5 i 10 fiolek 100 mg/20 ml: 1 fiolka 150 mg/30 ml: 1 fiolka 200 mg/40 ml: 1 fiolka 250 mg/50 ml: 1 fiolka Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.