Opdualag

Wskazania

Produkt leczniczy jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%.

Dawkowanie

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Pacjenci leczeni produktem leczniczym muszą otrzymać kartę pacjenta i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego. Badanie ekspresji PD-L1. Do leczenia produktem należy kwalifikować pacjentów na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem. Dorośli oraz młodzież w wieku 12 lat i starsza. Zalecana dawka wynosi 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu co 4 tyg, podawane we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Dawkę tę ustalono dla młodzieży o mc. co najmniej 30 kg. Leczenie produktem leczniczym należy kontynuować tak długo, jak długo występują korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie jest już tolerowane przez pacjenta. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym; działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego. Zapalenie płuc stopnia 2.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmian radiologicznych i zakończenia podawania kortykosteroidów. Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4.: trwale odstawić leczenie. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. lub 3.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4.: trwale odstawić leczenie. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego. Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad 3 razy i do 5 razy górna granicy normy (GGN) lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN niezależnie od wartości początkowej lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 razy GGN lub jednoczesne zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy GGN i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN.: trwale odstawić leczenie. Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartości początkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4.: trwale odstawić leczenie. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego. Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3. Niewydolność nadnerczy stopnia 2. Cukrzyca stopnia 3.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów (jeżeli było to konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego). Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępcząa do czasu, kiedy nie występują objawy. Niedoczynność tarczycy stopnia 4. Nadczynność tarczycy stopnia 4. Zapalenie przysadki stopnia 4. Niewydolność nadnerczy stopnia 3. lub 4. Cukrzyca stopnia 4.: trwale odstawić leczenie. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry. Wysypka stopnia 3.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów. Podejrzewane zespół Stevens-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka (ang. TEN): wstrzymać podawanie dawki (dawek). Wysypka stopnia 4. Potwierdzone zespół Stevens-Johnsona/TEN: trwale odstawić leczenie. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 2.: wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów. Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4.: trwale odstawić leczenie. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. Stopień 3. (pierwsze wystąpienie): wstrzymać podawanie dawki (dawek). Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., które utrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku: trwale odstawić leczenie, szczegóły patrz ChPL. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów.

Uwagi

Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Nie wolno podawać produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy można stosować bez rozcieńczania lub rozcieńczać roztw. chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztw. glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).

Działanie

Produkt leczniczy jest produktem złożonym (ang. FDC), składającym się z niwolumabu, inhibitora programowanej śmierci-1 (anty-PD-1) i relatlimabu, inhibitora genu aktywacji limfocytów-3 (anty-LAG-3). Wiązanie ligandów PD-1, PD-L1 i PD-L2, z receptorem PD-1 znajdującym się na limfocytach T, hamuje proliferację limfocytów T i produkcję cytokin. W niektórych nowotworach dochodzi do zwiększenia stężenia ligandów PD-1, a sygnalizacja za pośrednictwem tego szlaku może przyczynić się do zahamowania aktywnego nadzoru immunologicznego limfocytów T nad nowotworami. Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1, blokuje interakcje z jego ligandami PD-L1 i PD-L2 oraz zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej, w tym odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej, za pośrednictwem szlaku PD-1. W mysich syngenicznych modelach nowotworów zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza. Relatlimab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem LAG-3, blokuje jego interakcję z ligandami, w tym z MHC II, i zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem szlaku LAG-3. Antagonizm tego szlaku sprzyja proliferacji limfocytów T i wydzielaniu cytokin. Skojarzenie niwolumabu (anty-PD-1) i relatlimabu (anty-LAG-3) powoduje zwiększoną aktywację limfocytów T w porównaniu z aktywnością każdego z tych przeciwciał osobno. W mysich syngenicznych modelach nowotworów blokada LAG-3 potęguje przeciwnowotworowe działanie blokady PD-1, hamując wzrost guza i sprzyjając jego regresji.

Skład

1 ml konc. do sporządzenia roztw. do inf. zawiera 12 mg niwolumabu i 4 mg relatlimabu. 1 fiol. 20 ml zawiera 240 mg niwolumabu i 80 mg relatlimabu.

Interakcje

Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi i w związku z tym nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące substancje czynne, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę relatlimabu lub niwolumabu. Nie oczekuje się, aby niwolumab i relatlimab wpływały na farmakokinetykę innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez enzymy CYP, z uwagi na brak istotnej modulacji cytokin przez niwolumab i relatlimab, a tym samym brak wpływu na ekspresję enzymów cytochromu P450. Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem ze względu na możliwy wpływ tych substancji na aktywność farmakodynamiczną. Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem można stosować układowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. W przypadku oceny statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej ważne jest zastosowanie dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metodologii. W przypadku stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem mogą wystąpić działania niepożądane pochodzenia immunologicznego, które wymagają odpowiedniego postępowania, w tym rozpoczęcia podawania kortykosteroidów i modyfikacji leczenia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu organizmu mogą wystąpić jednocześnie. Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 m-cy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 m-c zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne można stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadek śmiertelny. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2-4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2-4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy musi być trwale odstawiony. Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha oraz obecność śluzu i/lub krwi w stolcu. Opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na kortykosteroidy zapaleniem jelita grubego. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne oraz inne przyczyny biegunki, z tego powodu należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz badania dodatkowe. W przypadku potwierdzenia rozpoznania opornego na leczenie kortykosteroidami zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego należy rozważyć dodanie innego leku immunosupresyjnego do leczenia kortykosteroidami lub zastąpienie leczenia kortykosteroidami inną terapią. W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. produkt leczniczy należy trwale odstawić i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów produkt leczniczy należy trwale odstawić. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. W przypadku utrzymującej się biegunki lub zapalenia jelita grubego, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy musi być trwale odstawiony. Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN, niezależnie od wartości wyjściowej, zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 razy GGN lub jednoczesnego zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy GGN i stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN, należy trwale odstawić produkt leczniczy i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia aktywności AspAT/AlAT ponad 3 i do 5 razy GGN lub zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego. W przypadku utrzymujących się podwyższonych wartości tych wyników laboratoryjnych, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy musi być trwale odstawiony. Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. produkt leczniczy należy trwale odstawić i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5-1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a produkt leczniczy musi być trwale odstawiony. Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki) i cukrzycę. Podczas leczenia niwolumabem w monoterapii obserwowano przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej i mogą one potencjalnie wystąpić podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej). U pacjentów mogą występować zmęczenie, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie krwi lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne schorzenia, takie jak przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Produkt leczniczy należy trwale odstawić w przypadku zagrażającej życiu (stopień 4.) nadczynności lub niedoczynności tarczycy. Produkt leczniczy należy trwale odstawić w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności nadnerczy. W przypadku objawowej niewydolności nadnerczy stopnia 2. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i w razie potrzeby rozpocząć kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej. Produkt leczniczy należy trwale odstawić w przypadku zagrażającego życiu (stopień 4.) zapalenia przysadki. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić produkt leczniczy w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy. Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężką wysypkę. W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale go odstawić. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Podczas leczenia niwolumabem w monoterapii obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym, i mogą one potencjalnie wystąpić podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. W przypadku podejrzenia wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych SJS lub TEN, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego u pacjenta potwierdzono SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane dotyczące skóry w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny, należy zachować ostrożność w przypadku planowania stosowania produktu leczniczego. Podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego wymaga bardzo dokładnego wywiadu. Pacjentów z objawami kardiologicznymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów (prednizon 1-2 mg/kg mc./dobę lub metyloprednizolon 1-2 mg/kg mc./dobę) i niezwłoczne skonsultowanie się z kardiologiem w celu przeprowadzenia diagnostyki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po rozpoznaniu zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego lub trwale go odstawić, jak opisano poniżej. W przypadku wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2-4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego stopnia 2. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1-2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można rozważyć ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2-4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy musi być trwale odstawiony. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem rzadko zgłaszano następujące istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie mięśni/rabdomioliza, zapalenie mózgu, niedokrwistość hemolityczna, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady (VKH). W przypadku stosowania niwolumabu w monoterapii lub niwolumabu w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi produktami rzadko zgłaszano następujące dodatkowe, istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: demielinizacja, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), miastenia, zespół miasteniczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zapalenie żołądka, sarkoidoza, zapalenie dwunastnicy, niedoczynność przytarczyc i niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Na podstawie stopnia nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego oraz zastosować kortykosteroidy. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Produkt leczniczy należy trwale odstawić w przypadku jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu. Podczas stosowania niwolumabu w monoterapii, niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oraz niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH), przy czym w przypadku niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem odnotowano zdarzenie śmiertelne. Należy zachować ostrożność podczas podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. W razie potwierdzenia HLH należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem i rozpocząć leczenie HLH. U pacjentów leczonych niwolumabem przed lub po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang.HSCT) zgłaszano przypadki gwałtownie pojawiającej się i ciężkiej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD), w niektórych przypadkach z przebiegiem śmiertelnym. U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT, a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i zgonu. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i możliwe ryzyko. W badaniach klinicznych niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew. W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew produktu leczniczego oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać produkt leczniczy pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Pacjenci z aktywną chorobą pochodzenia autoimmunologicznego, schorzeniami wymagającymi leczenia układowego kortykosteroidami lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi w umiarkowanych lub dużych dawkach, czerniakiem błony naczyniowej oka, aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, a także pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, podwyższonym stężeniem troponiny >2 razy GGN lub stanem sprawności w skali ECOG ≥2, zostali wykluczeni z głównego badania klinicznego niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarz musi omówić z pacjentem ryzyko stosowania produktu leczniczego. Pacjent otrzyma kartę pacjenta i zostanie pouczony o konieczności noszenia jej przy sobie przez cały czas. Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie i zawroty głowy, należy zalecić pacjentom, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, dopóki nie są pewni, że produkt leczniczy nie wpływa negatywnie na ich organizm.

Działania niepożądane

Stosowanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem związane jest z występowaniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Najczęściej występujące działania niepożądane to: zmęczenie (41%), ból mięśniowo-szkieletowy (32%), wysypka (29%), ból stawów (26%), biegunka (26%), świąd (26%), ból głowy (20%), nudności (19%), kaszel (16%), zmniejszenie apetytu (16%), niedoczynność tarczycy (16%), ból brzucha (14%), bielactwo (13%), gorączka (12%), zaparcia (11%), zakażenie dróg moczowych (11%), duszność (10%) i wymioty (10%). Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to: niewydolność nadnerczy (1,4%), niedokrwistość (1,4%), ból pleców (1,1%), zapalenie jelita grubego (1,1%), biegunka (1,1%), zapalenie mięśnia sercowego (1,1%), zapalenie płuc (1,1%) i zakażenie dróg moczowych (1,1%). Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.-5. u pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem wynosiła 43% w przypadku pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i 35% w przypadku pacjentów leczonych niwolumabem. Bezpieczeństwo stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oceniano u 355 pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem (badanie CA224047). Poniżej przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 19,94 m-ca. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie dróg moczowych; (często) zakażenie górnych dróg oddechowych; (niezbyt często) zapalenie mieszków włosowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistośća, limfocytopeniaa, neutropeniaa, leukopeniaa; (często) małopłytkowośća, eozynofilia; (niezbyt często) niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo często) niedoczynność tarczycy; (często) niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy; (niezbyt często) niedoczynność przysadki, niedoczynność gonad. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie łaknienia; (często) cukrzyca, hipoglikemiaa, zmniejszenie mc., hiperurykemia, hipoalbuminemia, odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (często) stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) neuropatia obwodowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku; (niezbyt często) zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie nerwu wzrokowego. Zaburzenia oka: (często) zapalenie błony naczyniowej oka, niedowidzenie, suchość oka, zwiększone łzawienie; (niezbyt często) zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, przekrwienie oka. Zaburzenia serca: (często) zapalenie mięśnia sercowego; (niezbyt często) wysięk osierdziowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) duszność, kaszel; (często) zapalenie płuc, niedrożność nosa; (niezbyt często) astma. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie; (często) zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, utrudnione połykanie, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach; (niezbyt często) zapalenie przełyku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby; (niezbyt często) zapalenie dróg żółciowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, bielactwo, świąd; (często) łysienie, rogowacenie liszajowate, reakcja nadwrażliwości na światło, suchość skóry; (niezbyt często) pemfigoid, łuszczyca, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów; (często) zapalenie stawów, skurcze mięśni, słabość mięśniowa; (niezbyt często) zapalenie mięśni, zespół Sjogrena, reumatyczny ból wielomięśniowy, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) niewydolność nerek, białkomocz; (niezbyt często) zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) azoospermia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania; (bardzo często) uczucie zmęczenia, gorączka; (często) obrzęk, zespół grypopodobny, dreszcze. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspATa, zwiększenie aktywności AlATa, hiponatremiaa, zwiększenie stężenia kreatyninya, zwiększenie aktywności fosfatazy alkaliczneja, hiperkaliemiaa, hipokalcemiaa, hipomagnezemiaa, hiperkalcemiaa, hipokaliemiaa; (często) zwiększenie stężenia bilirubinya, hipernatremiaa, hipermagnezemiaa, zwiększenie stężenia troponiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy; (niezbyt często) zwiększenie stężenia białka c-reaktywnego, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) reakcja związana z wlewem dożylnym, szczegóły patrz ChPL. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie płuc, w tym śródmiąższowa choroba płuc i nacieki w płucach, wystąpiły 5,1% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 0,8%. Zdarzenia śmiertelne wystąpiły u 0,28% pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 28 tyg. (zakres: 3,6-94,4). Zaburzenia ustąpiły u 83,3% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12 tyg. (zakres: 2,1-29,7+). Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,7% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach ≥40 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 55,6% pacjentów z zapaleniem płuc pochodzenia immunologicznego. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem biegunka, zapalenie jelita grubego lub częste wypróżnienia wystąpiły u 15,8% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 2,0%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 14 tyg. (zakres: 0,1-95,6). Zaburzenia ustąpiły u 92,7% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3,9 tyg. (zakres: 0,1-136,9+). Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 2,0% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥40 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 33,9% pacjentów z zapaleniem jelita grubego pochodzenia immunologicznego. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wystąpiły u 13,2% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 3,9%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 tyg. (zakres: 2,0-144,9). Zaburzenia ustąpiły u 78,7% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tyg. (zakres: 1,0-88,1+). Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 2,0% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach u 38,3% pacjentów z zapaleniem wątroby pochodzenia immunologicznego. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie nerek lub zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 4,5% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 1,4%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 21 tyg. (zakres: 1,9-127,9). Zaburzenia ustąpiły u 81,3% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 8,1 tyg. (zakres: 0,9-91,6+). Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,1% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥40 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 25,0% pacjentów z zapaleniem nerek i zaburzeniami czynności nerek pochodzenia immunologicznego. Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem endokrynopatie wystąpiły u 26% pacjentów. Choroby tarczycy, w tym niedoczynność lub nadczynność tarczycy, wystąpiły u 20,8% pacjentów. Nie stwierdzono chorób tarczycy stopnia 3./4. Niewydolność nadnerczy (w tym ostra niewydolność kory nadnerczy) wystąpiła u 4,8% pacjentów. Niewydolność nadnerczy stopnia 3./4. wystąpiła 1,4% pacjentów. Nie stwierdzono niedoczynności przysadki stopnia 3./4. Zapalenie przysadki wystąpiło u 1,1% pacjentów. Częstość występowania zapalenia przysadki stopnia 3./4. wynosiła 0,3%. Cukrzyca (w tym cukrzyca typu 1.) wystąpiła u 0,3% pacjentów. Częstość występowania cukrzycy stopnia 3./4. wynosiła 0,3%. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 13 tyg. (zakres: 1,0-73,0). Zaburzenia ustąpiły u 27,7% pacjentów. Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 176,0+ tygodnia. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,1% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥40 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 7,4% pacjentów z endokrynopatiami pochodzenia immunologicznego. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem wysypka, w tym świąd i bielactwo wystąpiły u 45,1% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 1,4%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 8 tyg. (zakres: 0,1-116,4). Zaburzenia ustąpiły u 47,5% pacjentów. Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,1 do 166,9+ tyg. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 0,3% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 3,8% pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego dotyczącymi skóry. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło 1,4% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 0,6%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 4,14 tyg. (zakres: 2,1/6,3). Zaburzenia ustąpiły u 100% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3 tyg. (1,9-14,0). Zapalenie mięśnia sercowego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,4% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥40 mg prednizonu/dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 100% pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem nadwrażliwość/reakcje na wlew wystąpiły u 6,8% pacjentów. Wszystkie przypadki były stopnia 1./2. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem odsetek pacjentów, u których nastąpiła zmiana wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 3,6% niedokrwistości; 5,2% limfocytopenii; 0,3% neutropenii; 0,6% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 2,9% zwiększenie aktywności AspAT; 3,5% zwiększenie aktywności AlAT; 0,3% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 0,9% zwiększenie stężenia kreatyniny; 1,5% hiponatremii; 1,8% hiperkaliemii; 0,3% hipokaliemii; 0,9% hiperkalcemii; 0,6% hipokalcemii; 0,9% hipermagnezemii i 0,6% hipomagnezemii. W badaniu CA224047, spośród pacjentów, u których można było ocenić obecność przeciwciał przeciwko produktowi, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko relatlimabowi i przeciwciał neutralizujących relatlimab w grupie otrzymującej produkt leczniczy wynosiła odpowiednio 5,6% (17/301) i 0,3% (1/301). Częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko niwolumabowi i przeciwciał neutralizujących niwolumab w grupie otrzymującej produkt leczniczy wynosiła odpowiednio 4,0% (12/299) i 0,3% (1/299), czyli była podobna do obserwowanej w grupie otrzymującej niwolumab, odpowiednio 6,7% (19/283) i 0,4% (1/283). Brak dowodów na zmianę PK, skuteczności lub profilu bezpieczeństwa po pojawieniu się przeciwciał przeciwko niwolumabowi lub przeciwko relatlimabowi. Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie między pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) i młodszymi.

Ciąża i laktacja

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań na zwierzętach, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem może działać szkodliwie na płód w przypadku podawania go kobietom w okresie ciąży. Badania na zwierzętach otrzymujących niwolumab wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab i relatlimab są przeciwciałami z klasy IgG4, dlatego niwolumab i relatlimab mogą przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Nie wiadomo, czy niwolumab i/lub relatlimab przenikają do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG przenikają do mleka matki w ciągu kilku pierwszych dni po urodzeniu, a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do niskiego; dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Następnie, produkt leczniczy może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niwolumabu i/lub relatlimabu na płodność. Dlatego wpływ niwolumabu i/lub relatlimabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

ICD-10