Epidyolex

Wskazania

Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta (LGS) lub z zespołem Dravet (DS) jako lek wspomagający w skojarzeniu z klobazamem u pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Produkt leczniczy jest wskazany jako lek wspomagający w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem stwardnienia guzowatego (ang. tuberous sclerosis complex, TSC) u pacjentów w wieku 2 lat lub starszych.

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego powinien wprowadzać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu padaczki. LGS i DS. Zalecana dawka początkowa kannabidiolu wynosi 2,5 mg/kg mc. przyjmowana 2x/dobę (5 mg/kg mc./dobę) przez tydz. Po pierwszym tyg. dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 5 mg/kg mc. 2x/dobę (10 mg/kg mc./dobę). Na podstawie indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, każdą dawkę można dodatkowo zwiększać w odstępach tygodniowych o 2,5 mg/kg mc. podawane 2x/dobę (5 mg/kg mc./dobę) do maks. zalecanej dawki 10 mg/kg mc. 2x/dobę (20 mg/kg mc./dobę). Każde zwiększanie dawki powyżej 10 mg/kg mc./dobę, aż do maks. zalecanej dawki 20 mg/kg mc./dobę, należy podejmować po indywidualnej ocenie stosunku korzyści i ryzyka oraz zgodnie z pełnym harmonogramem monitorowania. TSC. Zalecana dawka początkowa kannabidiolu wynosi 2,5 mg/kg mc. przyjmowana 2x/dobę (5 mg/kg mc./dobę) przez tydz. Po tym czasie dawkę należy zwiększyć do dawki 5 mg/kg mc. 2x/dobę (10 mg/kg/dobę), a także ocenić odpowiedź kliniczną i tolerancję leczenia. Na podstawie indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji, każdą dawkę można dalej zwiększać w odstępach tygodniowych o 2,5 mg/kg mc. podawane 2x/dobę (5 mg/kg mc./dobę) aż do maks. zalecanej dawki 12,5 mg/kg mc. 2x/dobę (25 mg/kg mc./dobę). Każde zwiększanie dawki powyżej 10 mg/kg mc./dobę, aż do maks. zalecanej dawki 25 mg/kg mc./dobę, należy podejmować z uwzględnieniem indywidualnej korzyści i ryzyka oraz zgodnie z pełnym harmonogramem monitorowania. Zespół Lennoxa-Gastauta (LGS) i zespół Dravet (DS). Dawka początkowa - pierwszy tydz.: 2,5 mg/kg mc. przyjmowana 2x/dobę (5 mg/kg mc./dobę); Drugi tydz.: dawka podtrzymująca - 5 mg/kg mc. 2x/dobę (10 mg/kg mc./dobę); Dalsze dobieranie dawki, jeśli właściwe (etapy zwiększenia): cotyg. zwiększenia dawki o 2,5 mg/kg mc. podawane 2x/dobę (5 mg/kg/dobę). Maks. zalecana dawka: 10 mg/kg mc. 2x/dobę (20 mg/kg mc./dobę). Zespół stwardnienia guzowatego (TSC). Dawka początkowa - pierwszy tydz.: 2,5 mg/kg mc. przyjmowana 2x/dobę (5 mg/kg mc./dobę); Drugi tydz.: 5 mg/kg mc. 2x/dobę (10 mg/kg mc./dobę); Dalsze dobieranie dawki, jeśli właściwe (etapy zwiększenia): cotyg. zwiększenia dawki o 2,5 mg/kg mc. podawane 2x/dobę (5 mg/kg/dobę); Maks. zalecana dawka: 12,5 mg/kg mc. 2x/dobę (25 mg/kg mc./dobę). Każde pudełko produktu leczniczego zawiera: 2 strzyk. o pojemności 1 ml z podziałką co 0,05 ml (każdy przyrost między kreskami na podziałce o 0,05 ml odpowiada 5 mg kannabidiolu). 2 strzyk.i o pojemności 5 ml z podziałką co 0,1 ml (każdy przyrost między kreskami na podziałce o 0,1 ml odpowiada 10 mg kannabidiolu). Jeśli obliczona dawka wynosi 100 mg (1 ml) lub mniej, należy użyć mniejszą strzykawkę doustną o pojemności 1 ml. Jeśli obliczona dawka jest większa niż 100 mg (1 ml), należy użyć większą strzykawkę doustną o pojemności 5 ml. Obliczoną dawkę należy zaokrąglić do najbliższego oznaczonego przyrostu objętości. Odstawienie produktu leczniczego. W przypadku konieczności odstawienia kannabidiolu dawkę należy stopniowo zmniejszać. W badaniach klinicznych odstawiano kannabidiol, zmniejszając dawkę o około 10%/dobę przez 10 dni. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi może być wymagane wolniejsze lub szybsze zmniejszanie dawki według uznania lekarza przepisującego produkt leczniczy. Pominięcie dawek. W przypadku pominięcia jednej lub kilku dawek, nie należy ich uzupełniać. Dawkowanie należy wznowić zgodnie z istniejącym schematem leczenia. Jeśli pominięto dawki przekraczające 7 dni, należy ponownie przeprowadzić dobieranie dawki terapeutycznej. Pacjenci w podeszłym wieku. Badania kliniczne stosowania kannabidiolu w leczeniu LGS, DS i TSC nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 55 lat, aby ustalić, czy nie występuje u nich inna odpowiedź niż u młodszych pacjentów. Zasadniczo, dobór dawki dla pacjenta w podeszłym wieku powinien być ostrożny, zwykle należy rozpocząć od dolnego końca zakresu dawkowania, ze względu na częstsze występowanie zmniejszonej czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejącą chorobę lub równoczesne stosowanie innego leku. Zaburzenia czynności nerek. Kannabidiol można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez konieczności dostosowywania dawki. Brak doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Nie wiadomo, czy kannabidiol można usunąć za pomocą dializy. Zaburzenia czynności wątroby. Kannabidiol nie wymaga dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa i Pugha). Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w skali Childa i Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha). Zaleca się stosowanie u nich mniejszej dawki początkowej. Dostosowywanie dawki należy przeprowadzić zgodnie ze szczegółowymi informacjami podanymi poniżej. Dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką chorobą wątroby - szczegóły patrz ChPL. Dzieci i młodzież. LGS i DS. Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci w wieku poniżej 6 m-cy. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku od 6 m-cy do 2 lat. Dane nie są dostępne. TSC. Kannabidiol nie jest stosowany u dzieci w wieku poniżej 1 m-ca. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kannabidiolu u dzieci w wieku od 1 m-ca do 2 lat. Aktualne dane dotyczące pacjentów w wieku 1-2 lat przedstawiono w ChPl, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dostosowanie dawki innych produktów leczniczych stosowanych w połączeniu z kannabidiolem. Lekarz doświadczony w leczeniu pacjentów kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) powinien ocenić potrzebę dostosowania dawki produktu z kannabidiolem lub równocześnie przyjmowanego produktu(-ów) leczniczego(-ych), aby poradzić sobie z potencjalnymi interakcjami z innymi lekami.

Uwagi

Pokarm może zwiększać stężenie kannabidiolu i dlatego należy go stosować konsekwentnie z lub bez pokarmu, w tym z dietą ketogenną. W przypadku przyjmowania leku z pokarmem należy, jeśli to możliwe, rozważyć przestrzeganie podobnego składu pokarmu. Zaleca się podawanie doustne, w razie potrzeby jednak dopuszczalne może być podawanie drogą dojelitową przez zgłębnik nosowo-żołądkowy i sondę gastrostomijną.

Działanie

Nie jest znany dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego kannabidiolu u ludzi. Kannabidiol nie wywiera działania przeciwdrgawkowego poprzez interakcję z receptorami kannabinoidowymi. Kannabidiol zmniejsza nadpobudliwość neuronalną poprzez modulację wewnątrzkomórkowego wapnia za pośrednictwem sprzężonego z białkiem G receptora 55 (GPR55) i kanałów receptorów przejściowego potencjału waniloidowego 1 (TRPV-1), a także modulację przekazywania sygnałów za pośrednictwem adenozyny poprzez hamowanie wychwytu komórkowego adenozyny przez równoważący transporter nukleozydowy 1 (ENT-1).

Skład

1 ml roztw. doust. zawiera 100 mg kannabidiolu.

Interakcje

Leki indukujące aktywność metaboliczną CYP3A4 lub CYP2C19. Ryfampicyna (600 mg podawana raz/dobę), silna substancja indukująca CYP3A4/2C19, zmniejszała stężenie kannabidiolu i 7-hydroksy-kannabidiolu (7-OH-CBD; aktywny metabolit kannabidiolu) w osoczu odpowiednio o około 30% i 60%. Inne leki silnie indukujące CYP3A4 i/lub CYP2C19, takie jak karbamazepina, enzalutamid, mitotan i ziele dziurawca, podawane w skojarzeniu z kannabidiolem, mogą również zmniejszać o podobną wartość stężenia kannabidiolu i 7-OH-CBD w osoczu. Te zmiany mogą powodować zmniejszenie skuteczności kannabidiolu. Konieczne może być dostosowanie dawki. Inhibitory UGT. Kannabidiol jest substratem dla UGT1A7, UGT1A9 i UGT2B7. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z innymi lekami w skojarzeniu z inhibitorami UGT, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leków, które są znanymi inhibitorami tych UGT. Może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego i/lub inhibitora, jeśli kannabidiol jest podawany w skojarzeniu. Leki przeciwpadaczkowe stosowane w skojarzeniu. Farmakokinetyka kannabidiolu jest złożona i może powodować interakcje u pacjentów przyjmujących w skojarzeniu leki przeciwpadaczkowe (LPP). W związku z tym dawkę kannabidiolu i/lub stosowanego w skojarzeniu LPP należy dostosowywać podczas regularnej obserwacji pacjenta przez lekarza. Pacjent powinien być objęty ścisłą obserwacją w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lekiem. Ponadto należy rozważyć monitorowanie stężeń w osoczu. Prawdopodobieństwo interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi LPP oceniano u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką dla klobazamu, walproinianu, styrypentolu i ewerolimusu. Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań interakcji tego produktu leczniczego z innymi LPP, fenytoina i lamotrygina zostały omówione na podstawie danych pochodzących z obserwacji in vitro. Jeśli kannabidiol i klobazam są podawane w skojarzeniu, występują dwukierunkowe interakcje farmakokinetyczne PK. Na podstawie badania u zdrowych ochotników stwierdzono, że w przypadku stosowania w skojarzeniu z kannabidiolem mogą wystąpić, prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności CYP2C19, podwyższone (3- lub 4-krotnie) stężenia N-dezmetyloklobazamu (czynny metabolit klobazamu), bez wpływu na stężenia klobazamu. Ponadto obserwowano zwiększone narażenie na 7-OH-CBD, dla którego wartość pola powierzchni pod krzywą (AUC) w osoczu zwiększyła się o 47%. Zwiększone stężenie ogólnoustrojowe tych substancji czynnych może prowadzić do nasilenia działań farmakologicznych i zwiększenia działań niepożądanych związanych z lekiem. Jednoczesne stosowanie kannabidiolu i klobazamu zwiększa częstość występowania senności i uspokojenia polekowego w porównaniu z grupą placebo. Należy rozważyć zmniejszenie dawki klobazamu, jeśli występuje senność lub uspokojenie polekowe w przypadku podawania klobazamu w skojarzeniu z kannabidiolem. Jednoczesne stosowanie kannabidiolu i walproinianu zwiększa częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz. Mechanizm takiej interakcji pozostaje nieznany. Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy zmniejszyć lub przerwać stosowanie kannabidiolu i/lub jednocześnie przyjmowanego walproinianu u wszystkich pacjentów, aż do uzyskania normalizacji aktywności aminotransferaz. Brak wystarczających danych do przeprowadzenia oceny ryzyka jednoczesnego stosowania innych hepatotoksycznych produktów leczniczych i kannabidiolu. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego kannabidiol i walproinianu zwiększa częstość występowania biegunki i przypadków zmniejszonego łaknienia. Mechanizm takiej interakcji jest nieznany. Gdy kannabidiol był stosowany w skojarzeniu ze styrypentolem w badaniu z udziałem zdrowych ochotników, obserwowano zwiększenie stężenia styrypentolu o 28% w przypadku maks. zmierzonego stężenia w osoczu (C_max) i 55% w przypadku wartości AUC. Jednak u pacjentów działanie było słabsze - stężenia styrypentolu zwiększyły się o 17% w zakresie wartości C_max i o 30% w zakresie wartości AUC. Nie badano znaczenia tych wyników. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie działań niepożądanych związanych z lekiem. Narażenie na fenytoinę może być zwiększone, gdy jest ona podawana jednocześnie z kannabidiolem, ponieważ fenytoina jest w znacznym stopniu metabolizowana za pośrednictwem CYP2C9, który jest hamowany przez kannabidiol w badaniach in vitro. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych formalnie badających tę interakcję. Fenytoina ma wąski indeks terapeutyczny, dlatego podawanie w skojarzeniu kannabidiolu z fenytoiną należy rozpoczynać ostrożnie i, jeśli pojawią się problemy z tolerancją, rozważyć zmniejszenie dawki fenytoiny. Lamotrygina jest substratem dla enzymów UGT, w tym UGT2B7, który jest hamowany przez kannabidiol w badaniach in vitro. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych formalnie badających tę interakcję. Podczas jednoczesnego podawania kannabidiolu stężenia lamotryginy mogą się zwiększyć. Jednoczesne podawanie kannabidiolu (12,5 mg/kg mc. 2x/dobę) z ewerolimusem (5 mg) będącym substratem glikoproteiny P (P-gp) i CYP3A4 w badaniu z udziałem zdrowych ochotników prowadziło do około 2,5-krotnego zwiększenia narażenia na ewerolimus zarówno w przypadku wartości Cmax, jak i wartości AUC. Uważa się, że mechanizm tej interakcji hamuje jelitowy wypływ P-gp, co prowadzi do zwiększonej biodostępności ewerolimusu, ponieważ kannabidiol nie zmieniał narażenia na midazolam w innym badaniu interakcji. Nie wpłynęło to na T_0,5 ewerolimusu, co potwierdziło brak ogólnoustrojowego działania hamującego kannabidiolu na aktywność P-gp i CYP3A4. Rozpoczynając leczenie kannabidiolem u pacjentów przyjmujących ewerolimus należy monitorować terapeutyczne stężenia ewerolimusu i odpowiednio dostosować dawkę kannabidiolu. Rozpoczynając leczenie ewerolimusem u pacjentów przyjmujących stabilne dawki kannabidiolu zaleca się stosowanie mniejszej dawki początkowej ewerolimusu i monitorowanie jego terapeutycznego stężenia. Możliwy wpływ kannabidiolu na inne produkty lecznicze. Substraty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 i UGT2B7. Dane in vivo dotyczące dawkowania kannabidiolu w stanie stacjonarnym (750 mg 2x/dobę) z jednoczesnym podawaniem pojedynczej dawki kofeiny (200 mg), która jest wrażliwym substratem CYP1A2, wykazały zwiększenie narażenia na kofeinę o 15% w przypadku wartości C_max i o 95% w przypadku wartości AUC w porównaniu do podawania samej kofeiny. Te dane wskazują, że kannabidiol jest słabym inhibitorem CYP1A2. Podobne niewielkie zwiększenie narażenia można zaobserwować w przypadku innych wrażliwych substratów CYP1A2 (np. teofiliny lub tyzanidyny). Nie badano znaczenia klinicznego tych obserwacji. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w zakresie działań niepożądanych związanych z lekiem. Dane in vitro każą przewidywać wystąpienie interakcji w przypadku jednoczesnego stosowania kannabidiolu z lekami będącymi substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz), 5'-difosfo-glukuronylotransferazą urydyny1A9 (UGT1A9) (np. diflunizal, propofol, fenofibrat) i UGT2B7 (np. gemfibrozyl, morfina, lorazepam). Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie kannabidiolu spowoduje także klinicznie istotne interakcje z substratami CYP2C8 (repaglinid) i CYP2C9 (np. warfaryną). Dane in vitro wykazały, że kannabidiol hamuje aktywność metaboliczną CYP2C19, co może powodować zwiększenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym, takich jak klobazam i omeprazol. Należy rozważyć zmniejszenie dawki w razie stosowania w skojarzeniu produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami CYP2C19, lub które mają wąski indeks terapeutyczny. Ze względu na potencjalne hamowanie aktywności enzymów, w przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć zmniejszenie dawki substratów UGT1A9, UGT2B7, CYP2C8 i CYP2C9. Ze względu na możliwość zarówno indukowania, jak i hamowania aktywności enzymów, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć dostosowanie dawki substratów CYP1A2 i CYP2B6. Dane z badań in vitro sugerują, że kannabidiol w klinicznie istotnych stężeniach jest odwracalnym inhibitorem aktywności metabolicznej UGT1A9 i UGT2B7. Metabolit 7-karboksy-kannabidiol (7-COOH-CBD) jest również in vitro inhibitorem aktywności metabolicznej, w której pośredniczą UGT1A1, UGT1A4 i UGT1A6. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratów, jeśli kannabidiol jest podawany w skojarzeniu z substratami tych UGT. Każdy ml produktu leczniczego zawiera 79 mg etanolu, co odpowiada 10% v/v bezwodnego etanolu, tj. do 691,3 mg etanolu na maksymalną pojedynczą dawkę produktu leczniczego (12,5 mg/kg mc.) w przypadku osoby dorosłej o mv. 70 kg (9,9 mg etanolu/kg mc.). W przypadku dorosłych pacjentów oc 70 kg jest to równoważne 17 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Aktywność aminotransferaz ponad 3-krotnie przekraczająca górną granicę normy (GGN) i stężenia bilirubiny ponad 2-krotnie przekraczające GGN..

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Kannabidiol może powodować zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy alaninowej [AlAT] i/lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]). Zwiększenia aktywności zwykle występują w pierwszych 2 m-cach leczenia; jednakże obserwowano przypadki zwiększenia aktywności trwające do 18 m-cy po rozpoczęciu leczenia, szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian. W badaniach klinicznych większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT wystąpiła u pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian. Jednoczesne stosowanie klobazamu również zwiększało częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz, chociaż w mniejszym stopniu niż w przypadku walproinianu. W razie zwiększenia aktywności aminotransferaz należy rozważyć dostosowanie dawki albo przerwanie leczenia walproinianem, lub dostosowanie dawki klobazamu. W około 2/3 przypadków zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło po odstawieniu kannabidiolu albo zmniejszeniu dawki kannabidiolu i/lub jednocześnie stosowanego walproinianu. W około 1/3 przypadków zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło podczas kontynuowania leczenia kannabidiolem, bez zmniejszenia jego dawki. U pacjentów z wyjściowymi stężeniami transaminaz przekraczającymi górną granice normy stwierdzono większe zwiększenia aktywności aminotransferaz podczas przyjmowania kannabidiolu. U niektórych pacjentów synergiczny efekt jednoczesnego leczenia walproinianem w warunkach podwyższonej aktywności aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia, skutkował wzrostem ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferaz. W badaniu prowadzonym bez grupy kontrolnej z udziałem pacjentów z innym niż padaczka wskazaniem u 2 pacjentów w podeszłym wieku wystąpił wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej powyżej 2-krotności GGN w połączeniu ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Podwyższone stężenia ustępowały po odstawieniu kannabidiolu. Ogólnie zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności górnej granicy normy (GGN) w obecności podwyższonego stężenia bilirubiny bez alternatywnego wyjaśnienia stanowią ważny czynnik rokowniczy ciężkiego uszkodzenia wątroby. Wczesne rozpoznanie zwiększonej aktywności aminotransferazy może zmniejszać ryzyko poważnych następstw. Pacjenci z podwyższonymi aktywnościami aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN przed rozpoczęciem leczenia lub zwiększenie stężenia bilirubiny powyżej 2-krotności GGN, powinni zostać poddani ocenie przed rozpoczęciem leczenia kannabidiolem. Przed rozpoczęciem leczenia kannabidiolem należy zbadać aktywność aminotransferaz w surowicy (aktywność AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. Aktywności aminotransferaz w surowicy i stężenia bilirubiny całkowitej należy ocenić po 1 m-cu, 3 m-cach i 6 m-cach od rozpoczęcia leczenia kannabidiolem, a następnie okresowo lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Po zmianie dawki kannabidiolu powyżej 10 mg/kg mc./dobę lub po zmianach dotyczących produktów leczniczych (zmiana dawki lub dodatkowe leki), o których wiadomo, że wpływają na czynności wątroby, należy wznowić ten harmonogram monitorowania. U pacjentów ze zidentyfikowanymi podwyższonymi aktywnościami AlAT lub AspAT przed rozpoczęciem leczenia i pacjentów, którzy stosują walproinian, należy ocenić aktywność aminotransferaz w surowicy i stężenie bilirubiny całkowitej po 2 tyg., 1 m-cu, 2 m-cach, 3 m-cach i 6 m-cach od rozpoczęcia leczenia kannabidiolem, a następnie okresowo lub zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Po zmianie dawki kannabidiolu o więcej niż 10 mg/kg mc./dobę lub po zmianach dotyczących produktów leczniczych (zmiana dawki lub dodatkowe leki), o których wiadomo, że wpływają na czynności wątroby, należy wznowić ten harmonogram monitorowania. Jeśli u pacjenta wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące zaburzenia czynności wątroby, należy szybko ocenić aktywność aminotransferaz i bilirubiny całkowitej w surowicy, a następnie przerwać lub zakończyć leczenie kannabidiolem, zależnie od sytuacji. Kannabidiol należy odstawić u pacjentów z aktywnościami transaminaz większymi niż 3-krotność GGN i stężeniem bilirubiny większym niż 2-krotność GGN. Leczenie należy odstawić również u każdego pacjenta z utrzymującą się aktywnością aminotransferaz większą niż 5-krotność GGN. Pacjenci z długotrwałym podwyższeniem aktywności aminotransferaz w surowicy powinni być oceniani pod kątem innych możliwych przyczyn tego stanu. Należy rozważyć modyfikację dawki każdego jednocześnie stosowanego produktu leczniczego, o którym wiadomo, że wpływa na czynności wątroby (np. walproinian i klobazam). Kannabidiol może powodować senność i uspokojenie polekowe, co występuje częściej na początku leczenia i może ustąpić w miarę jego kontynuacji. Objawy te występowały częściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie klobazam. Inne substancje o działaniu depresyjnym na OUN, w tym alkohol, mogą nasilać senność i uspokojenie polekowe. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych podczas leczenia kannabidiolem może dojść do klinicznie istotnego zwiększenia częstości napadów padaczkowych, co może wymagać dostosowania dawki kannabidiolu i/lub jednocześnie przyjmowanych leków przeciwpadaczkowych lub przerwania leczenia kannabidiolem, jeśli profil korzyści/ryzyka będzie niekorzystny. Podczas badań klinicznych III fazy, w których badano LGS, DS i TSC, częstość obserwowanych przypadków stanu padaczkowego była podobna w grupie pacjentów przyjmujących kannabidiol i w grupie placebo. U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w kilku wskazaniach zgłaszano myśli samobójcze i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych badań produktów przeciwpadaczkowych prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm takiego ryzyka nie jest znany i dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania kannabidiolu. Pacjenci powinni być objęci obserwacją w zakresie myśli i zachowań samobójczych i należy rozważyć stosowanie odpowiedniego leczenia. Należy zalecić pacjentom i opiekunom pacjenta zgłoszenie się do lekarza w razie pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych. Kannabidiol może powodować utratę mc. lub zmniejszenie przyrostu mc. U pacjentów z LGS, DS i TSC wydaje się to związane z wielkością dawki. W niektórych przypadkach zmniejszoną mc. zgłaszano jako działanie niepożądane. Zmniejszone łaknienie i zmniejszenie mc. może powodować niewielkie zmniejszenie przyrostu wzrostu. Należy okresowo sprawdzać, czy nie utrzymuje się zmniejszenie mc./brak przyrostu mc., aby ocenić, czy można kontynuować leczenie kannabidiolem. Ten produkt leczniczy zawiera rafinowany olej sezamowy, który rzadko może powodować ciężkie reakcje uczuleniowe. Ten produkt leczniczy zawiera 0,0003 mg/ml alkoholu benzylowego co odpowiada 0,0026 mg na maks. dawkę produktu leczniczego (Produkt leczniczy 12,5 mg/kg mc./dawkę (TSC) w przypadku osoby dorosłej o mc. 70 kg). Alkohol benzylowy może powodować reakcje uczuleniowe. W programie badań klinicznych opracowania leku do leczenia TSC nie uwzględniono pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego. Kannabidiol wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ może wywoływać senność i uspokojenie polekowe. Pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie zdobędą odpowiedniego doświadczenia w zakresie działania produktu leczniczego, aby móc ocenić, czy produkt nie wpływa niekorzystnie na te ich zdolności.

Działania niepożądane

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania kannabidiolu w zalecanym zakresie dawek 10-25 mg/kg mc./dobę. Najczęściej występujące działania niepożądane to: senność, zmniejszenie łaknienia, biegunka, gorączka, zmęczenie i wymioty. Najczęstszą przyczyną przerwania leczenia było zwiększenie aktywności aminotransferaz. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania kannabidiolu w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie płuca, zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszone łaknienie. Zaburzenia psychiczne: (często) rozdrażnienie, agresja. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) senność; (często) letarg, napady padaczkowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty; (często) nudności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności GGT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie mc., szczegóły patrz ChPL. Kannabidiol może powodować zależne od dawki podwyższenie aktywności AlAT i AspAT. W badaniach z grupą kontrolną prowadzonych z udziałem pacjentów z LGS, DS (otrzymujących dawkę 10 lub 20 mg/kg mc./dobę) oraz pacjentów z TSC (otrzymujących dawkę 25 mg/kg mc./dobę) częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy (GGN) wynosiła 12% u pacjentów leczonych kannabidiolem w porównaniu do <1% u pacjentów otrzymujących placebo. U mniej niż 1% pacjentów leczonych kannabidiolem występowało zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT większe niż 20-krotność GGN. U pacjentów przyjmujących kannabidiol występowały przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz wymagające hospitalizacji. Czynniki ryzyka uszkodzenia komórek wątroby. Podawanie walproinianu i klobazamu w skojarzeniu, dawka kannabidiolu a wyjściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz. Stosowanie w skojarzeniu z walproinianem i klobazamem: u pacjentów leczonych kannabidiolem otrzymujących dawki 10, 20 i 25 mg/kg mc./dobę częstość wzrostu aktywności AlAT przekraczająca 3-krotnie GGN wynosiła: 23% w przypadku pacjentów przyjmujących równocześnie walproinian i klobazam, 19% w przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian (bez klobazamu), 3% w przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie klobazam (bez walproinianu) i 3% w przypadku pacjentów nieprzyjmujących żadnego z tych leków. Zwiększenie aktywności AlAT przekraczające 3-krotnie GGN było zgłaszane u 15% pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 20 lub 25 mg/kg mc./dobę w porównaniu do 3% u pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 10 mg/kg mc./dobę. Ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT było większe dla dawek większych niż 25 mg/kg mc./dobę w badaniu pacjentów z TSC prowadzonym z grupą kontrolną. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną u pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 20 lub 25 mg/kg mc./dobę częstość występowania aktywności AlAT przekraczającej 3-krotność GGN wynosiła 29% (80% z tych pacjentów przyjmowało walproinian), gdy przed rozpoczęciem leczenia aktywność AlAT była powyżej GGN, w porównaniu do 12% (89% z tych pacjentów przyjmowało walproinian), gdy aktywność AlAT mieściła się w tym czasie w prawidłowym zakresie. Łącznie u 5% pacjentów (wszyscy przyjmowali walproinian) stosujących kannabidiol w dawce 10 mg/kg mc./dobę wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT większe niż 3-krotność GGN, gdy aktywność AlAT była powyżej GGN przed rozpoczęciem leczenia, w porównaniu do 3% pacjentów (wszyscy przyjmowali walproinian), u których aktywność AlAT mieściła się w prawidłowym zakresie. Obserwowano działania niepożądane związane z sennością i uspokojeniem polekowym (w tym letarg) w kontrolowanych badaniach klinicznych stosowania kannabidiolu w LGS, DS i TSC, w tym u 29% pacjentów leczonych kannabidiolem (30% pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 20 lub 25 mg/kg mc./dobę i u 27% pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 10 mg/kg mc./dobę). Te działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania dawek większych niż 25 mg/kg mc./dobę w badaniu pacjentów z TSC prowadzonym z grupą kontrolną. Odsetek przypadków senności i uspokojenia polekowego (w tym letargu) był wyższy u pacjentów leczonych w skojarzeniu z klobazamem (43% u pacjentów leczonych kannabidiolem przyjmujących klobazam w porównaniu do 14% u pacjentów leczonych kannabidiolem i nie przyjmujących klobazamu). W badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z TSC prowadzonym z grupą kontrolną obserwowano zwiększoną częstość działań niepożądanych związanych z nasileniem napadów padaczkowych w przypadku stosowania dawek większych niż 25 mg/kg mc./dobę. Chociaż nie ustalono wyraźnego wzorca, działania niepożądane odzwierciedlały zwiększoną częstość lub nasilenie napadów padaczkowych, lub nowe typy napadów. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z nasileniem się napadów wynosiła 11% u pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 25 mg/kg mc./dobę i 18% u pacjentów przyjmujących dawki kannabidiolu większe niż 25 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 9% u pacjentów przyjmujących placebo. Kannabidiol może powodować zmniejszenie mc. lub zmniejszenie jej przyrostu ciała. U pacjentów z LGS, DS i TSC zmniejszenie mc. wydawało się zależne od dawki, a zmniejszenie mc. o ≥5% wystąpiło u 21% pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 20 lub 25 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 7% u pacjentów przyjmujących kannabidiol w dawce 10 mg/kg mc./dobę. W niektórych przypadkach zmniejszenie mc. zgłaszano jako działanie niepożądane. Zmniejszone łaknienie i zmniejszenie mc. mogą powodować niewielkie ograniczenie wzrostu. Kannabidiol może powodować biegunkę zależną od wielkości dawki. W badaniach klinicznych LGS i DS prowadzonych z grupą kontrolną częstość występowania biegunki wynosiła 13% u pacjentów otrzymujących kannabidiol w dawce 10 mg/kg mc./dobę i 21% u pacjentów otrzymujących kannabidiol w dawce 20 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 10% u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu klinicznym TSC prowadzonym z grupą kontrolną częstość występowania biegunki wynosiła 31% u pacjentów otrzymujących kannabidiol w dawce 25 mg/kg mc./dobę i 56% u pacjentów otrzymujących dawki kannabidiolu większe niż 25 mg/kg mc./dobę, w porównaniu do 25% u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych pierwsze wystąpienie biegunki następowało zwykle w pierwszych 6 tyg. leczenia kannabidiolem. Mediana czasu trwania biegunki wynosiła 8 dni. Biegunka przyczyniła się do zmniejszenia dawki kannabidiolu u 10% pacjentów, tymczasowego przerwania podawania dawki u 1% pacjentów i trwałego przerwania terapii u 2% pacjentów. Kannabidiol może powodować zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu. U pacjentów z LGS, DS i TSC średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości wyjściowych (przed rozpoczęciem leczenia) do wartości końcowych (na zakończenie leczenia) wynosiło -0,36 g/dl u pacjentów leczonych kannabidiolem w dawce 10, 20 lub 25 mg/kg mc./dobę. Zaobserwowano również zmniejszenie stężenia hematokrytu, ze średnią zmianą o -1,3% u pacjentów leczonych kannabidiolem. W trakcie badania u dwudziestu siedmiu procent (27%) pacjentów z LGS i DS oraz u 38% pacjentów z TSC leczonych kannabidiolem (25 mg/kg mc./dobę) rozwinęła się de novo niedokrwistość, ujawniona w badaniach laboratoryjnych (zdefiniowana jako prawidłowe stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia i wartość mniejsza niż dolna granica normy obserwowana w kolejnym punkcie czasowym). Kannabidiol może powodować zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Nie ustalono dotychczas mechanizmu działania. W kontrolowanych badaniach u zdrowych osób dorosłych oraz u pacjentów z LGS, DS i TSC stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o około 10% w ciągu 2 tyg. od rozpoczęcia stosowania kannabidiolu. Zwiększenie było przemijające u zdrowych osób dorosłych. Nie oceniano odwracalności w badaniach z udziałem pacjentów z LGS, DS lub TSC. Obserwowano działania niepożądane związane z zapaleniem płuc w kontrolowanych badaniach klinicznych stosowania kannabidiolu u pacjentów z LGS, DS lub TSC, w tym u 6% pacjentów leczonych kannabidiolem w porównaniu do 1% pacjentów otrzymujących placebo.

Ciąża i laktacja

Istnieją tylko bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania kannabidiolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności kannabidiolu nie wolno stosować w okresie ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy potencjalne korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Brak danych klinicznych dotyczących obecności kannabidiolu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Badania na zwierzętach wykazały objawy toksyczności u zwierząt w okresie laktacji, gdy matka otrzymywała kannabidiol. Brak danych na temat przenikania kannabidiolu do mleka ludzkiego. W związku z tym, że kannabidiol silnie wiąże się z białkami i prawdopodobnie swobodnie przenika z osocza do mleka, ze względów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia. Brak dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu kannabidiolu na płodność. Nie stwierdzono wpływu na zdolności reprodukcyjne samców ani samic szczura po podaniu doustnym kannabidiolu w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę.

Przedawkowanie

Doświadczenie z dawkami większymi niż zalecane dawki terapeutyczne jest ograniczone. U zdrowych dorosłych uczestników przyjmujących pojedynczą dawkę 6000 mg zgłaszano łagodną biegunkę i senność. Jest to ilość leku odpowiadająca dawce przekraczającej 85 mg/kg mc. u dorosłej osoby o mc. 70 kg. Te działania niepożądane ustąpiły po zakończeniu badania. W razie przedawkowania należy obserwować pacjenta i stosować odpowiednie leczenie objawowe, w tym monitorowanie czynności życiowych.

ICD-10