Ammonaps

Wskazania

Lek jest wskazany jako leczenie pomocnicze w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Produkt ten jest wskazany u wszystkich pacjentów z chorobą ujawniającą się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu 1-szych 28 dni życia). Preparat jest także wskazany u pacjentów, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie 1-go m-ca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.

Dawkowanie

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Dawka dobowa powinna być indywidualnie dostosowana z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zazwyczaj całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym wynosi: 450-600 mg/kg mc./dobę dla niemowląt i dzieci ważących mniej niż 20 kg. 9,9-13,0 g/m² pc./dobę dla dzieci ważących więcej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności dawek większych niż 20 g/dobę (40 tabl.). Monitorowanie leczenia: stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być prawidłowe. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1 000 µmol/l. Zalecenia dietetyczne: preparat należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach, z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny. U pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny i argininy w ilości 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m² pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w ilości 0,4-0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8-15,4 g/m² pc./dobę. Jeśli zaleca się dodatkowe spożycie kalorii, wskazane jest podawanie produktu bezbiałkowego.

Uwagi

Tabl. przeznaczone są dla osób dorosłych i dzieci, które są w stanie połknąć tabl. Preparat jest także dostępny w postaci granulatu przeznaczonego dla niemowląt, dzieci, które nie są w stanie połknąć tabl., a także dla pacjentów z zaburzeniami połykania. Całkowitą dawkę dobową leku należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 3x/dobę). Tabl. należy zażywać z dużą ilością wody. Granulat należy podawać doustnie (niemowlętom i dzieciom, które nie są w stanie połykać tabl. oraz pacjentom z dysfagią) lub przez gastrostomię bądź sondę żołądkową. Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku (np. 4-6 x/dobę u małych dzieci). W przypadku podawania doustnego granulat należy zmieszać z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy) lub z płynem (takim jak woda, sok jabłkowy, sok pomarańczowy lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka). Dołączono 3 łyżki do dozowania leku, odmierzające 1,2 g, 3,3 g lub 9,7 g fenylomaślanu sodu. Butelkę należy lekko wstrząsnąć przed użyciem.

Działanie

Fenylomaślan sodu jest pro-lekiem, który szybko ulega przemianie do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, która jest następnie wydalana przez nerki. Z molarnego punktu widzenia fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Na podstawie badań wydalania fenyloacetyloglutaminy u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego możliwe jest oszacowanie, że na każdy g podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy. Fenylomaślan sodu zmniejsza zatem podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego.Ważne jest wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie leczenia w celu zwiększenia przeżywalności i poprawienia wyników klinicznych.

Skład

1 tabl. zawiera 500 mg fenylomaślanu sodu. 1 g granulatu zawiera 940 mg fenylomaślanu sodu.

Interakcje

Jednoczesne podawanie probenecydu może wpływać na wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu przez nerki. Opublikowano raporty dotyczące hiperamonemii wywołanej przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększenie stężenia amoniaku w osoczu krwi. W przypadku stosowania tych leków zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu krwi.

Przeciwwskazania

Ciąża. Karmienie piersią. Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Tabl. nie należy stosować u pacjentów z dysfagią (utrudnione połykanie) ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia owrzodzeń przełyku, jeśli tabl. nie zostaną szybko przeniesione do żołądka. 1 tabl. zawiera 62 mg (2,7 mmol) sodu, co odpowiada 2,5 g (108 mmol) sodu/20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maks. dawkę dobową. U dzieci, które nie są w stanie połknąć tabl., zaleca się podanie preparatu w postaci granulatu. Granulat zawiera 124 mg (5,4 mmol) sodu/g fenylomaślanu sodu, co odpowiada 2,5 g (108 mmol) sodu/20 g fenylomaślanu sodu, co stanowi maks. dawkę dobową. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub ciężką niewydolnością nerek i w stanach klinicznych, w których dochodzi do retencji sodu z obrzękami. Ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. W przebiegu leczenia należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi, ponieważ wydalanie fenyloacetyloglutaminy przez nerki może być przyczyną utraty potasu z moczem. Także w czasie leczenia, u wielu pacjentów może wystąpić ostra encefalopatia hiperamonemiczna. Produkt nie jest zalecany do leczenia ostrej hiperamonemii, która stanowi nagły przypadek medyczny wymagający natychmiastowej pomocy lekarskiej. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu u 56% pacjentów wystąpiło przynajmniej 1 zdarzenie niepożądane, natomiast uważa się, że 78% tych przypadków nie miało związku z lekiem. Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, trombocytopenia , leukopenia, leukocytoza, trombocytoza; (niezbyt często) niedokrwistość aplastyczna, wybroczyny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) kwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, drażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: (często) omdlenia, bóle głowy. Zaburzenia serca: (często) obrzęki; (niezbyt często) arytmia. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) bóle brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku; (niezbyt często) zapalenie trzustki, wrzody trawienne, krwawienia z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, inny niż zazwyczaj zapach skóry. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) nerkowa kwasica kanalikowa. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) brak miesiączki, nieregularne miesiączki. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie stężenia potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów oraz sodu, zwiększenie mc. Prawdopodobną toksyczną reakcję na podawanie produktu AMMONAPS (450 mg/kg/dobę) zaobserwowano u 18-letniej pacjentki cierpiącej na brak łaknienia, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna w powiązaniu z kwasicą mleczanową, ciężką hiperkaliemią, niedokrwistością aplastyczną, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki z wyjątkiem epizodów nawrotowego zapalenia trzustki, które ostatecznie były przyczyną zaprzestania terapii produktem leczniczym.

Ciąża i laktacja

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży. Podczas oceny badań eksperymentalnych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, tj. wpływ na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja szczurów w okresie płodowym na działanie fenylooctanu (czynnego metabolitu fenylomaślanu) powodowała uszkodzenia w komórkach piramidowych warstwy korowej; dendryty były dłuższe i cieńsze niż zazwyczaj oraz było ich mniej. Znaczenie tych danych dla kobiet w ciąży nie jest znane; dlatego stosowanie produktu w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Podczas podawania podskórnie dużych dawek fenylooctanu (190 - 474 mg/kg) młodym szczurom zaobserwowano mniejszy wzrost i większą utratę neuronów oraz redukcję mieliny w OUN. Dojrzewanie synaps mózgowych było spowolnione, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszyła się, co spowodowało zaburzenia rozwoju mózgu. Nie określono, czy fenylooctan jest wydzielany do mleka ludzkiego, dlatego też stosowanie produktu leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie

1 przypadek przedawkowania miał miejsce u 5-miesięcznego niemowlęcia po podaniu przypadkowo dawki 10 g (1 370 mg/kg). U pacjenta wystąpiła biegunka, drażliwość i kwasica metaboliczna z hipokaliemią. Objawy ustąpiły u pacjenta w ciągu 48 h po zastosowaniu leczenia objawowego. Objawy te są wynikiem gromadzenia się fenylooctanu, który wykazuje zależne od dawki działanie neurotoksyczne po podaniu dożylnym w dawce do 400 mg/kg mc./dobę. Objawy neurotoksyczności obejmowały przede wszystkim senność, zmęczenie oraz zawroty głowy. Rzadziej występowały objawy takie jak: zaburzenia świadomości, bóle głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia słuchu, dezorientacja, zaburzenia pamięci oraz nasilenie istniejącej neuropatii. W przypadku przedawkowania, należy przerwać leczenie i zastosować leczenie podtrzymujące. Wskazane może być przeprowadzenie hemodializy lub dializy otrzewnowej.

ICD-10