BeneFIX

Wskazania

Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX).

Dawkowanie

Monitorowanie leczenia. Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania inf. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach T_0,5 i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od mc. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie. Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi WHO dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w j.m. (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). 1 j.m. czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w 1 ml prawidłowego ludzkiego osocza. Leczenie na żądanie. Obliczanie wymaganej dawki produktu może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu 1 j. aktywności czynnika IX/kg mc., wynosi u pacjentów ≥12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres 0,4-1,4 j.m./dl). Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: liczba wymaganych j.m. czynnika IX = mc. (w kg) x wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x odwrotność obserwowanej wartości odzysku. Przykład: dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: liczba wymaganych j.m. czynnika IX = mc. (w kg) x wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,3 j.m./kg. Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższe informacje mogą być pomocne przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej, poziom czynnika IX 20-40 (w % lub j.m./dl): dawkę powtarzać co 24 h. Stosować przynajmniej 1 dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak, poziom czynnika IX 30-60 (w % lub j.m./dl): powtarzać inf. co 24 h przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. Krwawienia zagrażające życiu, poziom czynnika IX 60-100 (w % lub j.m./dl): powtarzać inf. co 8-24 h, do czasu ustąpienia zagrożenia. Drobne zabiegi chirurgiczne (w tym ekstrakcje zębów), poziom czynnika IX 80-100 (w % lub j.m./dl): podawać co 24 h, nie krócej niż 1 dobę, aż do zagojenia. Większe zabiegi chirurgiczne, poziom czynnika IX 60-100 (w % lub j.m./dl, w okresie przed- i pooperacyjnym): powtarzać inf. co 8-24 h, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie 30-60%. Profilaktyka. Lek może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres 13-78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci <6 rż. Średnia dawka (± odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (±19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (±1849) j.m./kg mc./rok i 378 (±152) j.m./kg mc./m-c. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i T_0,5. Pacjenci w podeszłym wieku. Badania kliniczne produktu nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów ≥65 lat, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki.

Uwagi

Produkt podaje się w inf. dożylnej, po uprzednim rozpuszczeniu liofilizowanego proszku do sporządzania roztw. w 0,234% roztworze chlorku sodu. Produkt należy podawać w powolnej inf. W większości przypadków zastosowano szybkość inf. do 4 ml/minutę. O szybkości inf. powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew. Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do inf./strzykawkach, w których znajdował się produkt. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do inf. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do inf./strzykawce należy wyrzucić zestaw do inf., strzykawkę i rozw. produktu, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu.

Działanie

Produkt zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX oraz aktywowany czynnik VII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dostępne aktualnie dane są niewystarczające, by zalecić stosowanie produktu u dzieci poniżej 6 lat.

Skład

1 fiolka zawiera nominalnie 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. lub 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX).

Interakcje

Nie przeprowadzono badań interakcji.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Niezbyt często spotyka się występowanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u 1-go z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono niskie miano inhibitora jednak istotne klinicznie. Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. Nie ma wystarczających danych z przeprowadzanych badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów, otrzymujących. Trwają dodatkowe badania bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów pediatrycznych uprzednio leczonych, leczonych minimalnie oraz uprzednio nieleczonych. Badania kliniczne produktu nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów ≥65 lat, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego produkt, należy indywidualnie dobrać dawki dla pacjentów w starszym wieku. Podobnie jak w przypadku wszystkich podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia reakcji alergicznych lub anafilaktoidalnych należy natychmiast przerwać podawanie produktu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorem czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitorów i ostrą reakcją nadwrażliwości. Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na lek. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Dawkowanie u poszczególnych pacjentów należy dostosować do indywidualnych wskaźników farmakokinetycznych. Wprawdzie produkt zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u noworodków, pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych lub obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu w stosunku do zagrożenia związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności podawania produktu we wlewie ciągłym. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej. Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt. Jednak jak dotąd nie opisano konsekwencji związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Dla dobra pacjentów zaleca się, by w miarę możliwości zapisywać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Działania niepożądane

Do chwili obecnej nie odnotowano działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem produktu, występujących z częstością ≥1/100 do < 1/10 (często). Najbardziej poważne z nich obejmują: anafilaksję, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żył, przeciwciała neutralizujące. Działania niepożądane zostały podane na podstawie doświadczeń z badań klinicznych i danych po wprowadzeniu leku na rynek, i przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych i częstością występowania. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku, uczucie zawrotów głowy (pustki w głowie). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (niezbyt często) nudności; (rzadko) wymioty. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żył, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym uczucie kłucia i pieczenia w miejscu podania infuzji), dyskomfort w miejscu wkłucia dożylnego; (rzadko) gorączka. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) przeciwciała neutralizujące (hamowanie czynnika IX); (rzadko) reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne, mogące obejmować anafilaksję, skurcz oskrzeli/niewydolność oddechową, duszność, niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, przyspieszenie akcji serca, uczucie ucisku w klatce piersiowej, pokrzywkę, wysypkę skórną, uczucie pieczenia kości szczęk i czaszki, dreszcze, uczucie mrowienia, uderzenia gorąca, ospałość, niepokój, suchy kaszel/kichanie, nieostre widzenie. Nadwrażliwość/reakcje alergiczne: nadwrażliwość lub reakcje alergiczne obserwowano rzadko u pacjentów otrzymujących produkty zawierające czynnik IX, w tym również produkt. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. Reakcje alergiczne występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX. Jak dotąd nie udało się wyjaśnić etiologii reakcji alergicznych na produkt. Ponieważ opisane reakcje mogą mieć zagrażający życiu przebieg, w razie wystąpienia reakcji alergicznych/anafilaktycznych należy natychmiast przerwać podawanie produktu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Wymagany sposób postępowania zależy od rodzaju i nasilenia działań niepożądanych. Ze względu na przebieg procesu technologicznego, produkt zawiera śladowe ilości białek pochodzących z komórek chomika, mogących wywoływać reakcje nadwrażliwości. Wytwarzanie inhibitora: u pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał zobojętniających czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia za pomocą produktu, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni. Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po podaniu wysokich dawek osoczowego czynnika IX w celu uzyskania tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B, u których stwierdzono występowanie inhibitorów czynnika IX i występowanie reakcji alergicznych w przeszłości. Zaburzenia nerek: w badaniu klinicznym po 12 dniach od podania dawki produktu z powodu incydentu krwawienia stwierdzono zawał nerki u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C. Jednak nie udało się ustalić związku pomiędzy zawałem, a uprzednim podaniem produktu. W przypadku tego pacjenta kontynuowano podawanie produktu. Incydenty zakrzepowe: po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej. Zgłaszano również przypadki zakrzepowego zapalenia żył obwodowych i zakrzepicy żył głębokich; w większości tych przypadków produkt podawany był we wlewie ciągłym, który nie jest zatwierdzoną metodą podawania. Niewłaściwa odpowiedź na leczenie i niewłaściwa wartość odzysku czynnika IX Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki niewłaściwej odpowiedzi na leczenie i niewłaściwej wartości odzysku czynnika IX. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych, które mogą być związane ze sposobem podawania produktu, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew.

Ciąża i laktacja

Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania.

Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

ICD-10