Zonisamidum Neuraxpharm

Wskazania

Produkt jest wskazany: w monoterapii, jako leczenie napadów częściowych, z uogólnionymi napadami wtórnymi lub bez uogólnionych napadów wtórnych, u dorosłych z nowo rozpoznaną padaczką; w leczeniu wspomagającym napadów częściowych, z uogólnionymi napadami wtórnymi lub bez uogólnionych napadów wtórnych, u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 6 lat i starszych.

Dawkowanie

Dorośli. Zwiększanie dawkowania i dawka podtrzymująca. Lek można przyjmować w monoterapii lub jako uzupełnienie aktualnie stosowanego leczenia u dorosłych. Dawkę należy dostosować w oparciu o uzyskany efekt kliniczny. Zalecenia dotyczące zwiększania dawkowania i wielkości dawki podtrzymującej, szczegóły patrz ChPL. U niektórych pacjentów, szczególnie gdy nie stosowano u nich wcześniej leków indukujących CYP3A4, odpowiedź kliniczną można uzyskać stosując mniejsze dawki. Odstawianie produktu leczniczego. Jeśli konieczne jest przerwanie stosowania produktu leczniczego, produkt należy odstawiać stopniowo. W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, zmniejszano dawki o 100 mg co tydz, jednocześnie dostosowując dawkowanie innych, przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (jeśli było to konieczne). Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze). Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca. Produkt leczniczy należy dołączyć do aktualnie stosowanego leczenia u dzieci w wieku 6 lat i starszych. Dawkę należy dostosować w oparciu o uzyskany efekt kliniczny. Zalecenia dotyczące zwiększania dawki i dawki podtrzymującej, szczegóły patrz ChPL. U niektórych pacjentów, szczególnie jeśli nie stosowano u nich wcześniej leków indukujących CYP3A4, odpowiedź kliniczną można uzyskać stosując mniejsze dawki. Lekarze powinni zwrócić uwagę dzieci i młodzieży oraz ich rodziców/opiekunów na ostrzeżenia znajdujące się w ulotce dla pacjenta, dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub o mc. mniejszej niż 20 kg. Dane z badań klinicznych u pacjentów o mc. poniżej 20 kg są ograniczone. Z tego względu, należy zachować ostrożność stosując lek u dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz o mc. poniżej 20 kg. Odstawianie produktu leczniczego. Jeśli leczenie produktem leczniczym ma zostać przerwane, produkt należy odstawiać stopniowo. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, dawkę zmniejszano stopniowo, o około 2 mg/kg mc., w odstępach tyg. Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze) - zalecany schemat stopniowego zmniejszania dawki: mc. 20-28 kg - dawkę należy zmniejszać w odstępach tyg. 25-50 mg raz/dobę; mc. 29-41 kg - dawkę należy zmniejszać w odstępach tyg. 50-75 mg raz/dobę; mc. 42-55 kg - dawkę należy zmniejszać w odstępach tyg. 100 mg raz/dobę; mc. >55 kg - dawkę należy zmniejszać w odstępach tyg. 100 mg raz/dobę. Pacjenci w podeszłym wieku. Ponieważ informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie pacjentów z tej grupy wiekowej. Lekarze przepisujący lek powinni również uwzględnić profil bezpieczeństwa produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ dane dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone i może być konieczne zwiększanie dawek w dłuższych odstępach czasu. Zonisamid i jego metabolity są wydalane przez nerki, dlatego należy przerwać stosowanie leku u pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek lub istotne klinicznie, utrzymujące się podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy. U osób z zaburzeniami czynności nerek występowała korelacja Cl_Cr i klirens nerkowego zonisamidu podawanego w pojedynczych dawkach. U osób z Cl_Cr <20 ml/min wartość AUC zonisamidu była wyższa o 35%. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby; może być konieczne zwiększanie dawek w dłuższych odstępach czasu.

Działanie

Zonisamid jest pochodną benzizoksazolu. Jest to lek o działaniu przeciwpadaczkowym wykazujący słabą aktywność anhydrazy węglanowej w warunkach in vitro. Struktura chemiczna leku nie wykazuje podobieństwa do struktury innych leków przeciwpadaczkowych. Mechanizm działania zonisamidu nie został w pełni wyjaśniony, niemniej jednak wydaje się, że działa on na zależne od potencjału elektrycznego kanały sodowe oraz wapniowe, powodując przerwanie wyładowań neuronalnych i ograniczając rozprzestrzenianie wyładowań napadowych oraz przerywając następczą aktywność padaczkową. Zonisamid wykazuje również działanie modulacyjne na proces hamowania neuronalnego w układzie GABA-ergicznym.

Skład

1 kaps. twarda zawiera 25 mg, 50 mg lub 100 mg zonisamidu.

Interakcje

W badaniach in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano brak hamowania lub niewielkie (<25%) hamowanie aktywności izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4), gdy stężenie zonisamidu było co najmniej 2-krotnie większe niż istotne klinicznie stężenie niezwiązanego leku w surowicy. Tak więc można przyjąć, że produkt nie wpływa na parametry farmakokinetyczne innych produktów leczniczych za pośrednictwem cytochromu P-450, co wykazano w warunkach in vivo dla karbamazepiny, fenytoiny, etynyloestradiolu i dezypraminy. U pacjentów z padaczką podawanie zonisamidu prowadzące do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym nie powodowało istotnego klinicznie oddziaływania farmakokinetycznego na karbamazepinę, lamotryginę, fenytoinę ani sodu walproinian. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników podawanie zonisamidu prowadzące do osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym nie wpływało na stężenie w surowicy etynyloestradiolu ani noretysteronu, wchodzących w skład złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Należy zachować ostrożność stosując u dorosłych pacjentów produkt równocześnie z inhibitorami anhydrazy węglanowej, takimi jak topiramat oraz acetazolamid, ponieważ dostępne niepełne dane nie pozwalają wykluczyć interakcji farmakodynamicznych. Produktu nie należy stosować u dzieci jednocześnie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej, takimi jak topiramat lub acetazolamid. W badaniu in vitro wykazano, że zonisamid jest słabym inhibitorem P-gp (produkt genu MDR1), wartość stężenia hamującego IC50 wynosi 267 µmol/l. Zatem zonisamid może teoretycznie wpływać na farmakokinetykę substancji będących substratami P-gp. Należy zachować ostrożność, rozpoczynając lub kończąc leczenie zonisamidem, jak również podczas zmiany dawkowania zonisamidu u pacjentów otrzymujących także inne produkty lecznicze, które są substratami P-gp (np. digoksyna, chinidyna). Możliwy wpływ produktów leczniczych na produkt. W badaniach klinicznych nie stwierdzono wpływu jednocześnie stosowanej lamotryginy na parametry farmakokinetyczne zonisamidu. Jednoczesne stosowanie produktu i innych produktów leczniczych indukujących kamicę moczową może zwiększać ryzyko powstania kamieni nerkowych, dlatego należy unikać jednoczesnego podawania tego typu produktów leczniczych. Zonisamid jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP3A4 (rozkład redukcyjny) oraz także przez N-acetylotransferazy i przez sprzęganie z kwasem glukuronowy; dlatego substancje, które mogą indukować lub hamować aktywność tych enzymów mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne zonisamidu. U pacjentów z padaczką, otrzymujących produkty indukujące izoenzym CYP3A4, np. fenytoinę, karbamazepinę i fenobarbital, ekspozycja na zonisamid jest mniejsza. Nie wydaje się, by ten efekt był istotny klinicznie w przypadku dołączania produktu do stosowanego już schematu leczenia; stężenie zonisamidu może się jednak zmienić, jeśli do schematu leczenia dodaje się, odstawia lub modyfikuje dawkę leków przeciwpadaczkowych, lub innych leków powodujących indukcję izoenzymu CYP3A4. Może być konieczne dostosowanie dawkowania produktu. Ryfampicyna jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4. Jeśli konieczna jest terapia skojarzona, należy ściśle monitorować stan pacjenta i, w razie potrzeby, dostosować dawkę produktu oraz innych substratów izoenzymu CYP3A4. Na podstawie danych klinicznych uważa się, że znane swoiste lub nieswoiste inhibitory izoenzymu CYP3A4 nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetyczne parametry ekspozycji na zonisamid. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu ketokonazolu (400 mg/dobę) ani cymetydyny (1200 mg/dobę) po osiągnięciu stężenia w stanie stacjonarnym na parametry farmakokinetyczne zonisamidu podawanego w dawce pojedynczej u zdrowych ochotników. Tak więc w przypadku jednoczesnego stosowania produktu i inhibitorów izoenzymu CYP3A4 zwykle modyfikacja dawkowania produktu nie jest konieczna. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub na sulfonamidy.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Stosowanie produktu wiąże się z występowaniem ciężkich wsypek, w tym zespołu Stevens-Johnsona. Należy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu u pacjentów, u których wystąpiła wysypka nieznanego pochodzenia. Należy poddać ścisłej obserwacji wszystkich pacjentów, u których wystąpi wysypka podczas przyjmowania produktu, zwracając szczególną uwagę na pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwpadaczkowe produkty lecznicze, mogące również same wywoływać wysypki skórne. Zgodnie z aktualną praktyką kliniczną, zaprzestanie stosowania produktu u pacjentów z padaczką wymaga stopniowego zmniejszania dawkowania, w celu ograniczenia prawdopodobieństwa wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące odstawiania leków przeciwpadaczkowych, które stosowano w skojarzeniu z produktem, aby po opanowaniu napadów padaczkowych kontynuować leczenie produktem w monoterapii. Dlatego należy zachować ostrożność podczas odstawiania przeciwpadaczkowych produktów stosowanych jednocześnie z produktem. Zonisamid jest pochodną benzizoksazolu, zawierającą grupę sulfonamidową. Ciężkie działania niepożądane o podłożu immunologicznym, związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających grupę sulfonamidową to wysypka, reakcje alergiczne i ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość aplastyczna. W bardzo rzadkich przypadkach reakcje te mogą prowadzić do zgonu. Zgłaszano przypadki agranulocytozy, trombocytopenii, leukopenii, niedokrwistości aplastycznej, pancytopenii i leukocytozy. Brak wystarczających danych umożliwiających ocenę ewentualnego związku między wielkością dawki i czasem trwania leczenia a występowaniem tego typu zdarzeń. U osób dorosłych, dzieci i młodzieży otrzymujących zonisamid zgłaszano występowanie ostrej krótkowzroczności związanej z wtórną jaskrą zamykającego się kąta. Do objawów zalicza się nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i/lub ból oczu. Badania okulistyczne mogą wykazać wystąpienie krótkowzroczności, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej (zaczerwienienie) oraz zwiększenie ciśnienia śródgałkowego. Wystąpienie tego stanu może być związane z wysiękiem nadrzęskowym (nad ciałem rzęskowym), co prowadzi do przesunięcia się do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania. Objawy mogą wystąpić w okresie od kilku godz. do kilku tyg. od rozpoczęcia leczenia. Leczenie polega na jak najszybszym, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, przerwaniu podawania zonisamidu oraz zastosowaniu odpowiednich środków zmniejszających ciśnienie śródgałkowe. Podwyższone ciśnienie śródgałkowe, niezależnie od etiologii, nieleczone może doprowadzić do poważnych następstw, w tym trwałej utraty wzroku. Należy zachować ostrożność podczas leczenia zonisamidem pacjentów, u których w przeszłości występowały choroby oczu. Zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań oceniających przeciwpadaczkowe produkty lecznicze również wykazała niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości wzrostu ryzyka podczas stosowania produktu. Z tego względu należy obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych, a także rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Należy doradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby zwrócili się o pomoc medyczną, jeśli pojawią się myśli lub zachowania samobójcze. U niektórych pacjentów, zwłaszcza z predyspozycją do kamicy nerkowej, może występować zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub w okolicy lędźwiowej. Kamica nerkowa może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Czynniki ryzyka kamicy nerkowej to tworzenie się kamieni w przeszłości oraz kamica nerkowa i hiperkalciuria w wywiadzie rodzinnym. Żaden z tych czynników ryzyka nie przesądza o powstaniu kamieni w trakcie leczenia zonisamidem. Zwiększone ryzyko może również dotyczyć pacjentów przyjmujących inne leki, których stosowanie wiąże się z występowaniem kamicy nerkowej. Zwiększenie ilości przyjmowanych płynów i oddawanego moczu może zmniejszać prawdopodobieństwo powstawania kamieni, szczególnie u osób z grupy zwiększonego ryzyka. Leczenie produktem wiąże się z występowaniem kwasicy metabolicznej z hiperchloremią i bez luki anionowej (zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy normy, bez przewlekłej zasadowicy oddechowej). Ta metaboliczna kwasica spowodowana jest zwiększonym wydalaniem wodorowęglanów z moczem na skutek hamowania anhydrazy węglanowej przez zonisamid. Tego rodzaju zaburzenia elektrolitowe obserwowano podczas stosowania zonisamidu w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz po dopuszczeniu leku do obrotu. Na ogół kwasica metaboliczna wywołana stosowaniem zonisamidu występuje na początku leczenia, chociaż może również wystąpić w dowolnym momencie terapii. Zwykle dochodzi do niewielkiego lub umiarkowanego zmniejszenia stężenia wodorowęglanów (stężenie zmniejsza się średnio o ok. 3,5 mEq/l u dorosłych otrzymujących dobową dawkę 300 mg); większe zmniejszenia stężenia występują rzadziej. Wpływ zonisamidu na zmniejszenie stężenia wodorowęglanów może się pogłębiać, jeśli wystąpią zaburzenia lub stosowane są metody leczenia predysponujące do kwasicy (takie jak choroba nerek, ciężkie zaburzenia oddychania, stan padaczkowy, biegunka, leczenie chirurgiczne, dieta ketogenna lub określone produkty lecznicze). Ryzyko kwasicy metabolicznej w następstwie stosowania zonisamidu wydaje się większe i poważniejsze u młodych pacjentów. U pacjentów przyjmujących zonisamid, u których występują choroby podstawowe mogące zwiększać ryzyko kwasicy, u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań kwasicy metabolicznej oraz u pacjentów z objawami wskazującymi na kwasicę metaboliczną, należy regularnie badać stężenie wodorowęglanów w surowicy. Jeśli wystąpi utrzymująca się kwasica metaboliczna, z uwagi na możliwość wystąpienia osteopenii, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem (stopniowo odstawiając lek lub zmniejszając jego dawkę). Jeśli podjęta zostanie decyzja o kontynuowaniu stosowania produktu mimo utrzymującej się kwasicy, należy rozważyć podawanie leków alkalizujących. Kwasica metaboliczna może doprowadzić do hiperamonemii, której występowanie, w połączeniu z encefalopatią lub bez, zgłaszano podczas leczenia zonisamidem. Ryzyko hiperamonemii może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki mogące wywołać hiperamonemię (np. kwas walproinowy) lub którzy mają zaburzenia cyklu mocznikowego lub osłabioną aktywność mitochondriów w wątrobie. W przypadku pacjentów, u których podczas leczenia zonisamidem wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, zaleca się wzięcie pod uwagę encefalopatii na tle hiperamonemii i oznaczenie stężenia amoniaku. Ze względu na brak danych pozwalających wykluczyć możliwość interakcji farmakodynamicznych, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Zonisamidum Neuraxpharm u dorosłych pacjentów, otrzymujących jednocześnie inhibitory anhydrazy węglanowej, np. topiramat lub acetazolamid. Opisywano przypadki zmniejszonej potliwości oraz wzrostu temperatury ciała, głównie u dzieci i młodzieży. Należy zachować ostrożność u dorosłych pacjentów, którym produkt został przepisany razem z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ryzyko zaburzeń homeostazy cieplnej; np. z inhibitorami anhydrazy węglanowej i produktami leczniczymi o działaniu cholinolitycznym. U pacjentów stosujących produkt, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki, zaleca się monitorowanie aktywności lipazy i amylazy trzustkowej. Jeśli wystąpią jawne objawy zapalenia trzustki bez innej uchwytnej przyczyny, należy rozważyć zakończenie podawania produktu oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. U pacjentów przyjmujących produkt, u których wystąpią silne bóle mięśni i/lub osłabienie, którym może towarzyszyć gorączka, zaleca się oznaczenie markerów uszkodzenia mięśni, w tym aktywności fosfokinazy kreatynowej oraz aldolazy w surowicy. W razie zwiększonej aktywności tych enzymów i przy braku innych uchwytnych przyczyn, takich jak uraz lub napady typu grand mal, należy rozważyć zakończenie podawania produktu oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem i przez m-c po zakończeniu leczenia. Nie wolno stosować produktu u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych, chyba że jest to ewidentnie konieczne i tylko wtedy, gdy uważa się, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę lekarską. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć możliwy wpływ produktu na płód. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić z pacjentką to ryzyko w odniesieniu do korzyści. Przed rozpoczęciem leczenia produktem u kobiety w wieku rozrodczym należy rozważyć wykonanie testu ciążowego. Kobiety planujące ciążę powinny skonsultować się ze swoim lekarzem specjalistą w celu ponownego zweryfikowania konieczności stosowania produktu i rozważenia innych opcji leczenia przed poczęciem dziecka i przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych. Kobietom w wieku rozrodczym stosującym produkt należy doradzić, aby niezwłocznie skontaktowały się z lekarzem, jeśli zajdą w ciążę lub przypuszczają, że mogą być w ciąży. Lekarze prowadzący leczenie produktem powinni zapewnić, że pacjentki są w pełni poinformowane o potrzebie stosowania odpowiedniej skutecznej antykoncepcji i przeprowadzić ocenę kliniczną trafności doboru doustnego środka antykoncepcyjnego lub dawek składników doustnego środka antykoncepcyjnego z uwzględnieniem stanu klinicznego danej pacjentki. Produkt może powodować utratę mc. Jeśli u pacjentów otrzymujących lek nastąpi utrata mc. lub występuje niedowaga, można rozważyć stosowanie dodatków żywieniowych bądź zwiększenie ilości spożywanych pokarmów. Jeśli wystąpi znaczna niepożądana utrata masy ciała, należy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu. Utrata mc. ma potencjalnie poważniejsze następstwa u dzieci. Wymienione powyżej ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą również dzieci i młodzieży. Ostrzeżenia i środki ostrożności wymienione poniżej mają większe znaczenie dla dzieci i młodzieży. Produkt może spowodować, że dziecko mniej się poci i przegrzewa się, co bez odpowiedniego leczenia może doprowadzić do uszkodzenia mózgu i śmierci. Największe ryzyko dla dzieci występuje w trakcie upałów. Podczas stosowania produktu: należy unikać przegrzania dziecka, zwłaszcza w czasie upałów; nie wolno dziecku wykonywać intensywnych ćwiczeń fizycznych, zwłaszcza w trakcie upałów; dziecko musi pić duże ilości zimniej wody; nie wolno podawać dziecku następujących produktów leczniczych: inhibitorów anhydrazy węglanowej (takich jak topiramat i acetazolamid) oraz cholinolitycznych produktów leczniczych (takich jak klomipramina, hydroksyzyna, difenhydramina, haloperydol, imipramina i oksybutynina). JEŚLI WYSTĄPI KTÓREKOLWIEK Z PONIŻSZYCH ZDARZEŃ, DZIECKO WYMAGA NATYCHMIASTOWEJ POMOCY MEDYCZNEJ: skóra dziecka jest bardzo gorąca, przy czym dziecko poci się bardzo nieznacznie lub w ogóle, lub u dziecka występują objawy splątania lub ma skurcze mięśni, albo przyspieszone bicie serca, oraz przyspieszony oddech; należy przenieść dziecko w chłodne, zacienione miejsce; należy schładzać skórę dziecka wodą; należy podać dziecku do picia zimną wodę. Przypadki zmniejszonej potliwości oraz zwiększonej temperatury ciała zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży. W niektórych przypadkach rozpoznano udar cieplny wymagający hospitalizacji. Zgłaszano przypadki udaru cieplnego wymagającego hospitalizacji i prowadzącego do zgonu. Większość zgłoszeń wystąpiła w okresach ciepłej pogody. Lekarze powinni omówić z pacjentami oraz ich opiekunami potencjalnie poważne następstwa udaru cieplnego, sytuacje, w których może on wystąpić, jak również działania, jakie należy podjąć w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby zwracali uwagę na właściwe nawodnienie dziecka i unikali jego narażenia na zbyt wysokie temperatury oraz forsowny wysiłek fizyczny, w zależności od kondycji pacjenta. Lekarze przepisujący lek powinni zwrócić uwagę pacjentom oraz rodzicom/opiekunom na ostrzeżenie w ulotce dla pacjenta dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu i przegrzaniu u dzieci. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych odwodnienia, skąpego pocenia się lub podwyższonej temperatury ciała, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu. Produktu nie należy stosować u dzieci jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ryzyko zaburzeń homeostazy cieplnej; dotyczy to inhibitorów anhydrazy węglanowej i produktów leczniczych o działaniu cholinolitycznym. Utrata mc., prowadząca do pogorszenia stanu ogólnego oraz przerwania leczenia przeciwpadaczkowego, była związana z występowaniem przypadkami zgonów. Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży z niedowagą (definicja zgodna z dostosowanymi do wieku kategoriami wskaźnika mc. BMI wg WHO) lub zmniejszonym łaknieniem. Częstość występowania zmniejszonej mc. jest taka sama we wszystkich grupach wiekowych; jednak ze względu na potencjalnie poważne następstwa utraty mc. u dzieci, należy monitorować mc. w tej grupie pacjentów. Jeśli mc. pacjenta nie rośnie zgodnie z krzywymi wzrostu, należy rozważyć stosowanie dodatków żywieniowych lub zwiększenie ilości przyjmowanych pokarmów, w przeciwnym razie należy zaprzestać stosowania produktu. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych z udziałem pacjentów o mc. <20 kg. Z tego względu, należy zachować ostrożność stosując lek u dzieci w wieku 6 lat i starszych, o mc. <20 kg. Nie wiadomo, jaki jest długotrwały wpływ utraty masy ciała na wzrost i rozwój u dzieci. Ryzyko kwasicy metabolicznej podczas stosowania zonisamidu wydaje się większe i poważniejsze w przypadku dzieci i młodzieży. W tej grupie pacjentów należy zatem regularnie badać stężenie wodorowęglanów w surowicy. Nie wiadomo, jaki jest długotrwały wpływ niskiego stężenia wodorowęglanów na wzrost i rozwój. U dzieci i młodzieży nie należy stosować produktu jednocześnie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej, takimi jak topiramat lub acetazolamid. U dzieci i młodzieży występowały kamienie nerkowe. U niektórych pacjentów, zwłaszcza z predyspozycją do kamicy nerkowej, może występować zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych z towarzyszącymi temu objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub w okolicy lędźwiowej. Kamica nerkowa może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Czynniki ryzyka kamicy nerkowej obejmują tworzenie kamieni w przeszłości oraz kamicę nerkową i hiperkalciurię w wywiadzie rodzinnym. Żaden z tych czynników ryzyka nie przesądza o powstaniu kamieni w trakcie leczenia zonisamidem. Zwiększenie ilości przyjmowanych płynów i oddawanego moczu może zmniejszać prawdopodobieństwo tworzenia kamieni, szczególnie u osób z grupy zwiększonego ryzyka. Lekarz zadecyduje, czy należy wykonać badanie ultrasonograficzne nerek. W razie wykrycia kamieni nerkowych, należy przerwać stosowanie produktu. U dzieci i młodzieży występowały podwyższone wartości parametrów wątrobowych, takich jak aktywność AspAT/AlAT, γ-glutamylotransferazy (GST) oraz bilirubiny, jednak bez określonego wzorca dla wartości obserwowanych powyżej górnej granicy normy. Tym niemniej, w razie podejrzenia zdarzeń wątrobowych, należy ocenić czynność wątroby i rozważyć przerwanie stosowania produktu. Zaburzenia procesów poznawczych u pacjentów z padaczką są związane z chorobą podstawową i/lub stosowanym leczeniem przeciwpadaczkowym. W kontrolowanym placebo badaniu zonisamidu, z udziałem dzieci i młodzieży, odsetek pacjentów z zaburzeniem procesów poznawczych był większy w grupie otrzymującej zonisamid, niż w grupie placebo. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ jednak niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność lub trudności z koncentracją, szczególnie w początkowej fazie leczenia bądź po zwiększeniu dawki, pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas wykonywania czynności wymagających skupienia uwagi, np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Działania niepożądane

Zonisamid podawano ponad 1200 pacjentom uczestniczącym w badaniach klinicznych, z czego ponad 400 otrzymywało zonisamid przez co najmniej 1 rok. Ponadto zgromadzono liczne dane po wprowadzeniu leku do obrotu w Japonii od 1989 roku i w USA od 2000 roku. Należy pamiętać, że zonisamid to pochodna benzizoksazolu, która zawiera grupę sulfonamidową. Ciężkie działania niepożądane o podłożu immunologicznym, związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających grupę sulfonamidową, obejmują wysypkę, reakcje alergiczne i ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość aplastyczną, które bardzo rzadko mogą prowadzić do zgonu. W kontrolowanych badaniach dotyczących terapii wspomagającej, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były nadmierna senność, zawroty głowy i jadłowstręt. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, porównującym skuteczność monoterapii Zonisamidum z leczeniem karbamazepiną o przedłużonym uwalnianiu, były zmniejszenie stężenia wodorowęglanów, zmniejszenie łaknienia oraz zmniejszenie mc. Częstość występowania znacznie zmniejszonego stężenia wodorowęglanów w surowicy (stężenie poniżej 17 mEq/l i obniżone o więcej niż 5 mEq/l) wynosiła 3,8%. Częstość występowania znacznego zmniejszenia mc., o co najmniej 20%, wynosiła 0,7%. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zapalenie płuc, zakażenia układu moczowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) siniaki; (rzadko) agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, leukocytoza, leukopenia, powiększenie węzłów chłonnych, pancytopenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (bardzo rzadko) zespół nadwrażliwości polekowej, wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt; (niezbyt często) hipokaliemia; (rzadko) kwasica metaboliczna, nerkowa kwasica cewkowa. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) pobudzenie, drażliwość, stany splątania, depresja; (często) labilność nastroju, zaburzenia lękowe, bezsenność, zaburzenia psychotyczne; (niezbyt często) złość, agresja, myśli/próby samobójcze; (rzadko) omamy. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ataksja, zawroty głowy, zaburzenia pamięci, senność; (często) spowolnienie umysłowe (bradyfrenia), zaburzenia uwagi, oczopląs, parestezje, zaburzenia mowy, drżenia mięśniowe; (niezbyt często) drgawki; (rzadko) niepamięć, śpiączka, duże napady padaczkowe, zespół miasteniczny, złośliwy zespół neuroleptyczny, stan padaczkowy. Zaburzenia oka: (bardzo często) podwójne widzenie; (rzadko) jaskra zamykającego się kąta, ból oka, krótkowzroczność, niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości widzenia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (rzadko) duszność, zachłystowe zapalenie płuc, zaburzenia oddechowe, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, nudności; (niezbyt często) wymioty; (rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa; (rzadko) uszkodzenie komórek wątrobowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, łysienie; (rzadko) brak pocenia, rumień wielopostaciowy, zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) kamica nerkowa; (niezbyt często) kamień w drogach moczowych; (rzadko) wodonercze, niewydolność nerek, nieprawidłowe wyniki badań moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, objawy grypopodobne, gorączka, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: (bardzo często) Zmniejszenie stężenia wodorowę-glanów; (często) zmniejszenie mc.; (rzadko) zwiększenie diagnostyczne aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (rzadko) udar cieplny. Poza opisanymi działaniami niepożądanymi w grupie osób otrzymujących zonisamid wystąpiły sporadyczne przypadki nagłych niewyjaśnionych zgonów pacjentów z padaczką (ang. SUDEP). Działania niepożądane zgłaszane w randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, porównującym skuteczność monoterapii zonisamidem z leczeniem karbamazepiną o przedł. uwalnianiu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zakażenia układu moczowego, zapalenie płuc. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia, trombocytopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie łaknienia; (niezbyt często) hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (często) pobudzenie, depresja, bezsenność, labilność nastroju, lęk; (niezbyt często) stany splątania, ostra psychoza, agresja, myśli samobójcze, omamy. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ataksja, zawroty głowy, zaburzenia pamięci, senność, spowolnienie umysłowe (bradyfrenia, zaburzenia uwagi, parestezje; (niezbyt często) oczopląs, zaburzenia mowy, drżenia mięśniowe, drgawki. Zaburzenia oka: (często) podwójne widzenie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) zaburzenia oddechowe. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) zaparcia, biegunka, niestrawność, nudności, wymioty; (niezbyt często) ból w jamie brzusznej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) świąd, siniaki. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, gorączka, drażliwość. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie stężenia wodorowęglanów; (często) zmniejszenie mc., zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności AspAT/AlAT; (niezbyt często) nieprawidłowe wyniki badania moczu. Zbiorcza analiza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u 95 osób w podeszłym wieku wykazała stosunkowo większą częstość zgłoszeń obrzęku obwodowego i świądu, w porównaniu do grupy osób dorosłych. Analiza danych po wprowadzeniu leku do obrotu wskazuje na większą częstość występowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z populacją ogólną, następujących zdarzeń: zespół Stevens-Johnsona i zespół nadwrażliwości polekowej. W badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo profil działań niepożądanych zonisamidu u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat był zgodny z profilem określonym dla osób dorosłych. W grupie 465 pacjentów zarejestrowanych w bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w tym dalszych 67 pacjentów w ramach kontynuacji kontrolowanego badania klinicznego) odnotowano 7 zgonów (1,5%, 14,6/1000 pacjentolat): 2 przypadki stanu padaczkowego, z których 1 był związany ze znaczną utratą mc. (10% w ciągu 3 m-cy) u pacjenta z wcześniejszą niedowagą, czego konsekwencją było zaprzestanie przyjmowania leków; 1 przypadek urazu głowy/krwiaka oraz 4 zgony pacjentów z historią czynnościowych deficytów neurologicznych o różnym podłożu (2 przypadki posocznicy/niewydolności narządowej spowodowanej zapaleniem płuc, 1 przypadek nagłej nieoczekiwanej śmierci w padaczce (SUDEP) oraz 1 w wyniku urazu głowy). Ogółem, u 70,4% dzieci i młodzieży otrzymujących zonisamid w kontrolowanym badaniu lub w ramach kontynuacji badania, prowadzonej metodą otwartą, przynajmniej raz wystąpiło wymagające leczenia stężenie wodorowęglanów poniżej 22 mmol/l. Okres utrzymywania się obniżonego stężenia wodorowęglanów był również długi (mediana wynosiła 188 dni). Analiza zbiorcza danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących od 420 dzieci i młodzieży (183 pacjentów w wieku 6-11 lat oraz 237 pacjentów w wieku 12-16 lat, średni czas ekspozycji ok. 12 m-cy) wykazała stosunkowo większą częstość zgłoszeń zapalenia płuc, odwodnienia, zmniejszonego pocenia się, nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, zapalenia ucha środkowego, zapalenia gardła, zapalenia zatok, infekcji górnych dróg oddechowych, kaszlu, krwawienia z nosa, nieżytu nosa, bólu w jamie brzusznej, wymiotów, wysypki i egzemy oraz gorączki, w porównaniu do populacji dorosłych (głównie u pacjentów <12 lat) oraz niewielką częstość występowania niepamięci, podwyższonego stężenia kreatyniny we krwi, powiększenia węzłów chłonnych oraz trombocytopenii. Częstość występowania zmniejszenia mc. o 10% lub więcej wynosiła 10,7%. U niektórych pacjentów ze zmniejszeniem mc. występowało opóźnienie w przejściu do kolejnego stadium w skali Tannera oraz w dojrzewaniu kości.

Ciąża i laktacja

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem i do 1 m-ca po zakończeniu leczenia. Nie wolno stosować produktu u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, chyba że jest to ewidentnie konieczne i tylko wtedy, gdy uważa się, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym leczone zonisamidem powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć możliwy wpływ produktu na płód. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić z pacjentką to ryzyko w odniesieniu do korzyści. U kobiety w wieku rozrodczym należy rozważyć wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia zonisamidem.Kobiety planujące ciążę powinny skonsultować się ze swoim lekarzem specjalistą w celu ponownego zweryfikowania konieczności stosowania zonisamidu i rozważenia innych opcji leczenia przed poczęciem dziecka i przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych. Należy unikać nagłego przerywania leczenia zonisamidem, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. U dzieci matek leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest 2-3 razy większe niż w populacji ogólnej. Najczęściej zgłaszano rozszczep podniebienia, wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego oraz wady cewy nerwowej. Skojarzone leczenie przeciwpadaczkowe może się wiązać z większym ryzykiem wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych niż monoterapia. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U ludzi ryzyko poważnych wad wrodzonych i zaburzeń neurorozwojowych nie jest znane. Dane z badania rejestrowego sugerują zwiększenie odsetka dzieci o niskiej urodzeniowej mc., urodzonych przedwcześnie lub dzieci małych, jak na swój wiek ciążowy. Ten wzrost wynosi ok. 5-8% w przypadku dzieci o niskiej urodzeniowej mc., ok. 8-10% w przypadku dzieci urodzonych przedwcześnie oraz ok. 7-12% w przypadku dzieci małych jak na swój wiek ciążowy, przy czym wszystkie wartości odnoszą się do danych dla dzieci matek leczonych lamotryginą w ramach monoterapii. Nie wolno stosować produktu w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Jeśli produkt został przepisany do przyjmowania w okresie ciąży, pacjentki należy szczegółowo poinformować o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód. Pacjentkom należy wówczas zalecić stosowanie minimalnych skutecznych dawek i ściśle monitorować stan chorych. Zonisamid przenika do mleka ludzkiego; jego stężenie w mleku jest podobne do stężenia w osoczu matki. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie produktu. Ze względu na długi okres retencji zonisamidu w organizmie karmienie piersią można podjąć na nowo nie wcześniej niż po upływie jednego miesiąca po zakończeniu leczenia zonisamidem. Brak dostępnych danych klinicznych, dotyczących wpływu zonisamidu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zmiany parametrów płodności.

Przedawkowanie

Odnotowano przypadki niezamierzonego lub umyślnego przedawkowania u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. W niektórych przypadkach przedawkowanie przebiegało bezobjawowo, szczególnie jeśli niezwłocznie wywołano wymioty lub wykonano płukanie żołądka. W innych przypadkach, po przedawkowaniu występowały objawy, takie jak senność, nudności, zapalenie błony śluzowej żołądka, oczopląs, drgawki kloniczne mięśni, śpiączka, bradykardia, zmniejszona wydolność nerek, niedociśnienie tętnicze i depresja oddechowa. Bardzo duże stężenie zonisamidu w osoczu wynoszące 100,1 µg/ml odnotowano po ok. 31 h od przedawkowania przez pacjenta zonisamidu oraz klonazepamu; pacjent zapadł w śpiączkę i wystąpiła u niego depresja oddechowa, ale po 5 dniach odzyskał przytomność i nie stwierdzono u niego trwałych następstw. Nie są dostępne swoiste antidota w razie przedawkowania zonisamidu. W przypadku podejrzenia niedawnego przedawkowania może być wskazane wykonanie płukania żołądka lub wywołanie wymiotów, po właściwym zabezpieczeniu drożności dróg oddechowych. Zaleca się ogólne leczenie wspomagające oraz częste monitorowanie parametrów życiowych i dokładną obserwację. Ze względu na długi T_0,5 w fazie eliminacji, działanie zonisamidu może się utrzymywać przez długi czas. Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących przedawkowania, to jednak hemodializa zmniejszyła stężenie zonisamidu w osoczu u pacjenta z zaburzeniami czynności nerek i można rozważać jej zastosowanie w razie przedawkowania, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

ICD-10