Skuteczna i dobrze tolerowana terapia rozrostu prostaty u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

W ostatnich latach jednym z wyzwań stojących przed lekarzami stała się terapia pacjentów z łagodnym rozrostem prostaty (BPH, z ang. benign prostatic hyperplasia) ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym i zespołem metabolicznym. Szacuje się, że nawet u 70-75% chorych z BPH występuje nadciśnienie tętnicze wymagające farmakoterapii [11]. Pacjenci z łagodnym rozrostem stercza często borykają się także z cukrzycą lub zaburzeniami lipidowymi zwiększającymi ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych [1,11]. Wśród leków, które mogą być szczególnie obiecujące dla tej grupy chorych, znajduje się doksazosyna (np. Cardura XL) -  selektywny antagonista receptorów α-adrenergicznych. Doksazosyna wykazuje wielokierunkowe działania farmakologiczne -  poprawia maksymalny przepływ cewkowy i redukuje dolegliwości wynikające z przerostu stercza, jednocześnie wywierając korzystny wpływ na stężenie lipidów, insulinooporność oraz ciśnienie krwi [1,11].

Łagodny rozrost prostaty a zespół metaboliczny

Łagodny rozrost gruczołu krokowego jest jedną z bardziej powszechnych dolegliwości, szczególnie u pacjentów po 65 r.ż. W Polsce ze schorzeniem tym boryka się ponad 2 mln mężczyzn, a wśród zgłaszanych przez nich dolegliwości dominują objawy ze strony dolnych dróg moczowych, takie jak: nykturia, problemy z oddawaniem moczu, ból podczas mikcji lub brak możliwości jej powstrzymania. Pacjenci ci mogą także doświadczać zaburzeń erekcji oraz infekcji dróg moczowych [1]. Podczas rozrostu stercza często dochodzi również do zwiększenia się liczby receptorów α1A i ich znacznego pobudzenia, prowadzącego do skurczów mięśniówki gładkiej, wzrostu oporu cewkowego oraz uciążliwych objawów podrażnieniowych [11].

Pacjenci z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego znajdują się jednocześnie w grupie wiekowej najbardziej narażonej na wystąpienie zespołu metabolicznego. Szacuje się, że dotyczy on blisko 40% populacji powyżej 60 r.ż.[1]. Hiperinsulinemia i insulinoporność, które są częstymi składowymi zespołu metabolicznego, pobudzają aktywność współczulnego układu nerwowego. Istnieje wiele badań wykazujących związek pomiędzy dolegliwościami ze strony dolnych dróg moczowych, tzw. LUTS (z ang. lower urinary tract symptoms), a nadmierną aktywnością nerwów autonomicznych. W związku z tym zakłada się, że hiperinsulinemia, insulinooporność i nadaktywność nerwów autonomicznych mogą być ważnymi ogniwami łączącymi zespół metaboliczny z łagodnym rozrostem prostaty [1,2].

Rola leków α-adrenolitycznych w terapii pacjentów z zespołem metabolicznym i łagodnym rozrostem prostaty

Mechanizm działania leków α-adrenolitycznych jest oparty na blokowaniu receptorów adrenergicznych zlokalizowanych w różnych narządach. W praktyce urologicznej α-adrenolityki są stosowane przede wszystkim w leczeniu zachowawczym łagodnego rozrostu prostaty. Dzięki blokowaniu adrenoreceptorów obecnych w zrębie gruczołu krokowego, ścianie części sterczowej cewki moczowej i w dnie pęcherza moczowego, powodują rozkurcz zlokalizowanych tam włókien mięśniowych, zmniejszając opór i ułatwiając odpływ moczu. Zablokowanie receptorów α1-adrenergicznych u pacjentów z BPH powoduje zarówno zmniejszenie dolegliwości subiektywnych (podrażnieniowych), jak i poprawę obiektywnych parametrów: zwiększenie przepływu cewkowego, przy jednoczesnym obniżeniu zalegania moczu w pęcherzu [11]. Ze względu na szybki początek działania i dużą skuteczność, przy jednoczesnej niskiej częstości wywoływania objawów niepożądanych, α1-adrenolityki są lekami pierwszego rzutu w przypadku BPH i dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych (LUTS) [11]. Wyniki badań wskazują, że leki α1-adrenolityczne łagodzą objawy LUTS o 30-50% i podwyższają maksymalny przepływ cewkowy o 25–40% [1].

W latach 90. α-adrenolityki były rekomendowane jako leki pierwszego rzutu także w leczeniu nadciśnienia, szczególnie u pacjentów ze współistniejącym łagodnym rozrostem  prostaty i zespołem metabolicznym. Wyniki badania ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) opublikowane w 2000 r.  i opracowane na ich podstawie wytyczne przeniosły α-adrenolityki na niższą pozycję w terapii nadciśnienia tętniczego [1,5]. Obecnie zaleca się stosować je w terapii skojarzonej w trzecim i czwartym rzucie [11]. Jednak, dzięki pojawieniu się leków nowej generacji, takich jak doksazosyna GITS (Cardura XL), α-adrenolityki mają szansę znowu znaleźć się w polu zainteresowań lekarzy i ich pacjentów [1,6].

Który lek spośród α1-adrenolityków wybrać? Czym kierować się podczas doboru terapii?

α1-adrenolityki to szeroka grupa leków, spośród której możliwe jest wybranie różnych preparatów w zależności od spektrum dolegliwości pacjenta [11]. Pierwszym lekiem z tej grupy, zalecanym w terapii nadciśnienia tętniczego, była prazosyna. Dzięki postępom farmakologii pojawiły się także jej analogi o korzystniejszym profilu działania: doksazosyna i terazosyna. Preparaty te, ze względu na swój mniej lipofilny charakter, wykazują mniejsze powinowactwo do receptorów adrenergicznych, prowadząc do wolniejszego i mniej nasilonego spadku ciśnienia tętniczego, obniżając przy tym ryzyko hipotonii ortostatycznych [1]. W badaniu prowadzonym na pacjentach normotensyjnych, którym podawano doksazosynę, nie zaobserwowano hipotonii ortostatycznej (choć należy pamiętać, że nawet leki najnowszej generacji nie niwelują tego ryzyka całkowicie). Z kolei u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, doksazosyna obniżyła zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi średnio o 10 mmHg, niezależnie od wieku [1,4]. Doksazosyna okazała się lekiem dobrze tolerowanym w każdej grupie wiekowej, niezależnie od dawki [1]. 

Doksazosyna (np. Cardura XL) to preparat wykazujący działanie plejotropowe, które jest szczególnie korzystne w przypadku pacjentów z rozrostem gruczołu krokowego i nadciśnieniem lub BPH i zespołem metabolicznym. Oprócz działania hipotensyjnego i relaksacyjnego, doksazosyna poprawia wrażliwość na insulinę, zmniejsza stężenie glukozy i insuliny we krwi, wpływa korzystnie na profil lipidowy [7,8], zwiększając stosunek frakcji HDL do cholesterolu całkowitego i obniżając stężenie triglicerydów i cholesterolu. Dzięki temu, doksazosyna wykazuje korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w przeciwieństwie do leków moczopędnych czy beta-adrenolityków [10,12]. Dodatkowo, nie powoduje zwiększenia masy ciała ani wskaźnika BMI [1]. 

Badania kliniczne wykazały związek pomiędzy podawaniem doksazosyny a poprawą funkcji seksualnych u pacjentów doświadczających zaburzeń na tym tle. Terapia doksazosyną okazała się także prowadzić do zmniejszenia przerostu mięśnia lewej komory serca, hamowania agregacji płytek krwi oraz zwiększenia aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA). Ze względu na to, że doksazosyna może być bezpiecznie stosowana nawet przez osoby z zaburzoną czynnością nerek, skazą moczanową, dysfunkcją lewokomorową, astmą lub cukrzycą, jest lekiem dopasowanym do potrzeb szerokiej grupy pacjentów [12].

Biorąc pod uwagę wielokierunkowe działanie i bezpieczeństwo stosowania, doksazosyna wydaje się korzystną opcją terapeutyczną dla pacjentów z rozrostem gruczołu krokowego z jednoczesnym nadciśnieniem tętniczym i cechami zespołu metabolicznego. Dzięki dostępności na rynku preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu, takich jak Cardura XL, o korzystnych właściwościach farmakokinetycznych, możliwe jest opracowanie schematu leczenia także dla pacjentów z innymi chorobami współistniejącymi [1, 3].

Bibliografia: 

1. Nowak A, Jarosz-Popek J, Postuła M, Pacjent z nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami metabolicznymi i łagodnym przerostem stercza w gabinecie lekarza POZ – rola doksazosyny. Medycyna Faktów 2021; 3(52): 269-273.
2. Demir O, Akgul K, Akar Z et al. Association between severity of lower urinary tract symptoms, erectile dysfunction and metabolic syndrome. Aging Male. 2009; 12: 29-34.
3. Ceral J, Solar M. Doxazosin: safety and efficacy in the treatment of resistant arterial hypertension. Blood Press. 2009; 18: 74-7.
4. Cubeddu LX, Fuenmayor N, Caplan N et al. Clinical pharmacology of doxazosin in patients with essential hypertension. Clin Pharmacol Ther. 1987; 439-49. 
5. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Collaborative Research Group. Diuretics Versus Alpha-Blockers as Treatment for Coronary Heart Disease and Heart Attack. Hipertension. 2003; 42(3): 239-46.
6. Wytyczne ESH/ESC dotyczące postępowania w nadciśnieniu tętniczym w 2018 roku. Kardiologia Polska 2019; 77, 2: 71–159.
7. Giorda C, Appendino M. Effects of doxazosin, a selective α1-inhibitor, on plasma insulin and blood glucose response to a glucose tolerance test in essential hypertension. Metabolism. 1993; 42(11): 1440-2. 
8. Lehtonen A. Doxazosin effects on insulin and glucose in hypertensive patients. Am Heart J. 1991; 121: 1307-11.
9. Dominguez L, Weinberger M, Cefalu W et al. Doxazosin lowers blood pressure and improves insulin responses to a glucose load with no changes in tyrosine kinase activity or insulin binding. Am J Hypertens. 1995; 528-32.
10. Derosa G, Cicero AFG, D’Angelo A et al. Synergistic effect of doxazosin and acarbose in improving metabolic control in patients with impaired glucose tolerance. Clin Drug Investig. 2006; 26: 529-39.
11. Hanecki R., Nieuroselektywne i uroselektywne leki α1-adrenolityczne u szczególnie wymagających pacjentów praktyce urologicznej. Medycyna Faktów 2020; 4(49): 467-472.
12. Cardura XL- ChPL