Opisy przypadków pacjentów leczonych przeciwkrzepliwie z powodu AF

Jednym z głównych problemów w codziennej praktyce klinicznej w zakresie terapii pacjentów z migotaniem przedsionków (AF, ang. atrial fibrillation) jest dążenie do uzyskania równowagi między skutecznością profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych a ryzykiem wystąpienia istotnych klinicznie powikłań krwotocznych antykoagulacji. Istotnym czynnikiem wpływającym na skuteczność i bezpieczeństwo przewlekłej terapii przeciwkrzepliwej jest prawidłowy dobór rodzaju i dawki stosowanego leku.

Twórcy aktualnych wytycznych europejskich nie umieścili dokładnych wskazań, które ułatwiałyby wybór określonego preparatu NOAC (ang. non-vitamin K oral anticoagulants) w zależności od sytuacji klinicznej [1]. Ukazało się jednak kilka dużych badań i analiz pozycjonujących te leki.

Wśród preparatów z grupy NOAC występują pewne różnice. Skuteczność apiksabanu, dabigatranu oraz rywaroksabanu w badaniach klinicznych jest porównywalna, natomiast posiadają one nieco inny profil bezpieczeństwa [2]. Różnice dotyczą głównie ryzyka krwawienia oraz możliwości ich zastosowania u pacjentów z niewydolnością nerek [2].

Dawkowanie apiksabanu oraz kryteria redukcji dawki

W prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych AF apiksaban należy stosować w dawce 5 mg 2 razy na dobę. Ściśle określone kryteria redukcji dawki apiksabanu obejmują: wiek, masę ciała i czynność nerek. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny większym lub równym 1,5 mg/dl (w powiązaniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała poniżej 60 kg) zaleca się stosowanie mniejszej dawki apiksabanu – 2,5 mg 2 razy na dobę [3].

Co wyróżnia apiksaban?

Apiksaban to doustny lek przeciwzakrzepowy z grupy NOAC. Jest wysoce wybiórczym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem aktywnego czynnika Xa.

Apiksaban to lek między innymi dla pacjentów z obciążeniami w postaci przewlekłej choroby nerek, cukrzycy, podeszłego wieku czy nadciśnienia tętniczego. Wyniki badań klinicznych potwierdzają jego skuteczność w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych, przy jednocześnie wysokim profilu bezpieczeństwa. W porównaniu z dabigatranem, to apiksaban cechuje niższe ryzyko dużych krwawień [2]. Pośrednie analizy wskazują na niższe – w porównaniu z pozostałymi NOAC-ami – ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas leczenia apiksabanem w dawce 5 mg. Ponadto, warto podkreślić, że w grupie pacjentów z niezastawkowym AF najniższy odsetek przerwania terapii przeciwkrzepliwej występuje właśnie w grupie otrzymującej apiksaban [2].

Poniżej opisane przypadku pokazują sposób doboru leczenia przeciwkrzepliwego zależnie od chorób współistniejących.

Przypadek kliniczny nr 1

Trudne wybory u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych – przypadek 77-letniej pacjentki z udarem niedokrwiennym mózgu w wywiadzie

77-letnia pacjentka z napadowym AF w klasie objawów EHRA IIb została przyjęta do Kliniki Kardiologii celem wykonania zabiegu ablacji podłoża arytmii. W wywiadach: stan po udarze niedokrwiennym mózgu przebytym dwa tygodnie przed przyjęciem do szpitala, nadciśnienie tętnicze słabo kontrolowane leczeniem farmakologicznym (średnie wartości skurczowego ciśnienia tętniczego w pomiarach domowych wynosiły ok. 160 mmHg), przewlekła choroba nerek w stadium 3., reumatoidalne zapalenie stawów leczone metotreksatem, osteoporoza, stan po operacji żylaków obu kończyn dolnych oraz operacji obu stawów kolanowych.

Przy przyjęciu pacjentka była w stanie ogólnym dobrym, jednak z utrudnionym wywiadem ze względu na stan po niedawno przebytym udarze mózgu. W badaniu przedmiotowym przy przyjęciu ciśnienie tętnicze wynosiło 126/83 mmHg, akcja serca miarowa o częstości 65/min, nad polami płucnymi szmer pęcherzykowy prawidłowy, śladowe symetryczne obrzęki podudzi na tle niewydolności żylnej, bez innych dolegliwości.

W wykonanym przy przyjęciu badaniu EKG opisano rytm zatokowy miarowy o częstości 65/min, bez cech niedokrwienia. W badaniach laboratoryjnych odchylenia obejmowały: podwyższone stężenie kreatyniny 1,29 mg/dl, eGFR – 42 ml/min/1,73m² oraz podwyższone stężenie NTproBNP – 129 pg/ml. Masa ciała pacjentki przy przyjęciu wynosiła 72 kg.

W przebiegu hospitalizacji wykonano zabieg izolacji żył płucnych, z niepowikłanym okresem około zabiegowym. Dzień po zabiegu pacjentkę w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu z zaleceniami, które w zakresie leczenia przeciwkrzepliwego obejmowały Eliquis (apiksaban) w dawce 5 mg (1 tabletka rano oraz 1 tabletka wieczorem).

Dlaczego apiksaban to dobry wybór dla opisanej pacjentki?

U opisanej pacjentki wynik w skali CHA₂DS₂-VASc wynosi 6 pkt i wskazuje na wysokie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz konieczność stosowania przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego (nadciśnienie tętnicze – 1 pkt, wiek powyżej 75 lat – 2 pkt, przebyty udar mózgu – 2 pkt, płeć żeńska – 1 pkt). Jednocześnie wysoki wynik w skali HAS-BLED (wynoszący sumarycznie 3 pkt) wskazuje na podwyższone ryzyko powikłań krwotocznych (niekontrolowane nadciśnienie tętnicze z SBP >160 mmHg – 1 pkt, przebyty udar niedokrwienny mózgu – 1 pkt, wiek powyżej 65 lat – 1 pkt).

W kluczowych randomizowanych badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z AF, leki z grupy NOAC miały podobną, a nawet lepszą skuteczność i profil bezpieczeństwa w porównaniu z warfaryną. Jednak wiele badań obserwacyjnych porównujących poszczególne NOAC-i dało sprzeczne wyniki. W dużej analizie „Comparison of the effectiveness and safety of direct oral anticoagulants: a nationwide propensity score–weighted study”, która objęła kohortę ponad 4600 tysięcy pacjentów, wykazano, że w szczególności w przypadku rywaroksabanu – w porównaniu z apiksabanem – częściej występowały poważne krwawienia z przewodu pokarmowego i inne poważne krwawienia [4].

W kontekście pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, to właśnie apiksaban, na podstawie dostępnych danych naukowych, wydaje się więc mieć najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa.

Przypadek kliniczny nr 2

63-letni mężczyzna z niewydolnością nerek

63-letni mężczyzna z napadowym AF został przyjęty do Kliniki Kardiologii celem wykonania ablacji podłoża arytmii. W wywiadach dodatkowo: nadciśnienie tętnicze dobrze kontrolowane farmakologicznie, hipercholesterolemia, cukrzyca typu 2 leczona doustnie, refluks żołądkowo-przełykowy oraz przewlekła choroba nerek w stadium 3. Objawy arytmii w klasie EHRA III. Ponadto, chory zgłaszał wysiłkowe dolegliwości bólowe w klatce piersiowej o charakterze ucisku niezwiązane z napadami AF, ustępujące w spoczynku. W wykonanej na miesiąc przed przyjęciem koronarografii nie stwierdzono istotnych zmian w tętnicach wieńcowych. Przy przyjęciu pacjent był w stanie ogólnym dobrym, ciśnienie tętnicze wynosiło 130/83 mmHg, akcja serca miarowa o częstości 82/min, osłuchowo nad polami płucnymi stwierdzono szmer pęcherzykowy prawidłowy, tony serca średnio głośne i prawidłowo akcentowane.

W echokardiografii przezklatkowej frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła 60%, lewa komora była niepowiększona, bez cech przerostu ścian mięśnia sercowego, bez zaburzeń kurczliwości, z jedynie śladową niedomykalnością zastawki dwudzielnej i trójdzielnej. W EKG opisano rytm zatokowy miarowy, oś pośrednią, brak cech świeżego niedokrwienia. Masa ciała pacjenta przy przyjęciu wynosiła 72 kg.

Wśród odchyleń w badaniach laboratoryjnych: glikemia na czczo 119 mg/dl, poziom kreatyniny 1,39 mg/dl, eGFR wynoszący 55 ml/min/1,73 m²).

W opisanym przypadku również wykonano zabieg izolacji żył płucnych, bez wczesnych powikłań i pacjenta w stanie ogólnym dobrym wypisano do domu z zaleceniami, które w zakresie leczenia przeciwkrzepliwego obejmowały Eliquis (apiksaban) w dawce 5 mg (1 tabletka rano oraz 1 tabletka wieczorem) stosowane przewlekle.

Dlaczego apiksaban to dobry wybór dla opisanego pacjenta?

Opisany pacjent w skali CHA₂DS₂-VASc otrzymał 2 pkt (nadciśnienie tętnicze – 1 pkt, cukrzyca – 1pkt), a w skali HAS-BLED 0 pkt, co wskazuje na konieczność przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego, jednak w przeciwieństwie do opisanej wcześniej pacjentki, ryzyko powikłań krwotocznych u tego pacjenta jest niskie. Warto jednak zwrócić uwagę na czynność nerek w opisanym przypadku – stężenie kreatyniny wynoszący 1,39 mg/dl, eGFR 55 ml/min/1,73 m².

AF i przewlekła choroba nerek (CKD, ang. chronic kidney disease) to częste choroby współistniejące. W populacji pacjentów z AF i CKD stwierdza się znacznie podwyższone współczynniki zachorowalności i śmiertelności, a szczególnie wysokie ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych oraz poważnych krwawień, co utrudnia ocenę ryzyka oraz leczenie w tej grupie chorych. Wszystkie cztery dostępne NOAC ulegają częściowej eliminacji przez nerki. Apiksaban wyróżnia najniższy klirens nerkowy (27%), a jego dawkę obniża się o 50% w ściśle określonych warunkach. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, w przypadku apiksabanu nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (dopiero przy klirensie kreatyniny wynoszącym 15-29 ml/min oraz w przy spełnieniu określonych kryteriów redukcji dawki, obejmujących m.in. stężenie kreatyniny przekraczające 1,5 mg/dl, należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – tj. 2,5 mg dwa razy na dobę). Dawkowanie rywaroksabanu również jest zależne od funkcji nerek – określanej poprzez klirens kreatyniny (CrCl). U pacjentów z niezastawkowym AF w ramach prewencji udaru mózgu i zatorowości systemowej rywaroksaban stosujemy w dawce 20 mg raz dziennie, a dawkę redukujemy do 15 mg raz dziennie, jeżeli CrCl wynosi 30-49 ml/min.

Ocena wydolności nerek jest obowiązkowym postępowaniem przed włączeniem każdego leku z grupy NOAC. Liczne badania przedstawiły jednak dowody na dobową zmienność funkcji kłębuszków nerkowych, jednoznacznie wskazując, że parametry stosowane jako biomarkery funkcji nerek, takie jak kreatynina, mogą potencjalnie zmieniać się w zależności od pory dnia, w której dokonywane są pomiary.

W świetle powyższych danych, u opisanego pacjenta z przewlekłą chorobą nerek, z GFR wynoszącym przy przyjęciu 55 ml/min/1,73m² to apiksaban – uwzględniając możliwość dobowych wahań GFR – stanowi wygodną opcję z perspektywy dawkowania.