Gliolan

Preparat jest wskazany u pacjentów dorosłych do wizualizacji tkanek złośliwych podczas zabiegu chirurgicznego glejaka złośliwego (stopień III i IV wg klasyfikacji WHO).

Produkt jest przeznaczony wyłącznie do stosowania przez doświadczonych neurochirurgów posiadających wiedzę w zakresie operacji złośliwych glejaków i dokładną wiedzę w zakresie anatomii czynnościowej mózgu, którzy ukończyli kurs chirurgii wspomaganej fluorescencją.

Zalecana dawka wynosi 20 mg 5-ALA HCl na kg mc.

Łączną liczbę butelek niezbędnych do uzyskania zamierzonej dawki u każdego pacjenta można ustalić, korzystając z poniższego równania (w zaokrągleniu w górę do najbliższej całej butelki).

Liczba butelek = Mc. pacjenta (kg)/75 kg/butelkę.

Objętość podania niezbędną do uzyskania zamierzonej dawki u każdego pacjenta można obliczyć, korzystając z poniższego równania.

Objętość podania (ml) = Mc. pacjenta (kg) x 20 mg/kg/30 mg/ml.

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby.

Nie prowadzono żadnych badań z udziałem pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami wątroby lub nerek.

Dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u takich pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku.

Nie ma specjalnych instrukcji stosowania u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością narządów.

Dzieci i młodzież.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat.

Nie ma dostępnych danych.

Kwas 5-aminolewulinowy (5-ALA), substancja czynna produktu, jest naturalnym biochemicznym prekursorem hemu, który jest metabolizowany podczas szeregu reakcji enzymatycznych do fluoryzujących porfiryn, szczególnie protoporfiryny IX (PPIX). Synteza 5-ALA jest regulowana przez wewnątrzkomórkową kumulację wolnego hemu za pośrednictwem negatywnego sprzężenia zwrotnego. Podanie układowe 5-ALA powoduje przeładowanie metabolizmu komórkowego porfiryn i kumulację PPIX w różnych nabłonkach i tkankach nowotworu złośliwego. Ponadto wykazano, że tkanki glejaka złośliwego (stopień III i IV wg klasyfikacji WHO, np. glejak wielopostaciowy, glejakomięsak lub gwiaździak anaplastyczny) syntetyzują i kumulują porfiryny w odpowiedzi na podanie 5-ALA. Stężenie PPIX jest znacznie mniejsze w istocie białej niż w korze i guzie. Tkanki otaczające guz i zdrowe tkanki mózgu również mogą kumulować lek. Jednak tworzenie PPIX wywołane przez 5-ALA jest znacznie większe w tkankach złośliwych niż w zdrowych tkankach mózgu. Dla odróżnienia w guzach o małej złośliwości (stopień I i II wg klasyfikacji WHO, np. rdzeniak, skąpodrzewiak) fluorescencja nie pojawia się po podaniu substancji czynnej. Przerzuty do mózgu wykazywały niespójną fluorescencję lub brak fluorescencji. Zjawisko kumulacji PPIX w glejakach złośliwych III i IV stopnia wg klasyfikacji WHO można tłumaczyć większym wychwytem 5-ALA do tkanek guza lub zmianą wzoru ekspresji lub aktywności enzymu (np. ferrochelataza) uczestniczącego w biosyntezie hemoglobiny w komórkach guza. Wyjaśnienie większego wychwytu 5-ALA obejmuje przerwanie bariery krew-mózg, zwiększoną neowaskularyzację i nadekspresję transportu błonowego w tkankach glejaka. Po wzbudzeniu światłem niebieskim (λ=400-410 nm) następuje silna fluorescencja PPIX (maks. przy λ=635 nm), która może być widoczna po odpowiednim przystosowaniu standardowego mikroskopu neurochirurgicznego. Emisja fluorescencji może być określona jako intensywna (lita) fluorescencja czerwona (odpowiadająca żywym, litym tkankom guza) i słaba fluorescencja różowa (odpowiadająca infiltracji komórek guza), natomiast zdrowe tkanki mózgu nie zawierające podwyższonego stężenia PPIX odbijają światło fioletowo-niebieskie i są widoczne jako niebieskie. Podczas badania I/II fazy z udziałem 21 pacjentów stwierdzono związek dawka-skuteczność istniejący pomiędzy stężeniem dawki a zakresem i jakością fluorescencji w rdzeniu guza: większe dawki 5-ALA HCl poprawiały jakość i zakres fluorescencji rdzenia guza w porównaniu do jednostajnego i niezmieniającego się obrazu demarkacji guza w zwykłym świetle białym. Wykazano, że najbardziej skuteczną dawką jest największa dawka (20 mg/kg mc.). Stwierdzono dodatnią przewidywalną wartość fluorescencji tkanek wynoszącą 84,8% (90% Cl: 70,7%-93,8%). Taka wartość została określona jako odsetek pacjentów z pozytywną identyfikacją komórek guza we wszystkich biopsjach pobranych z obszarów słabej i silnej fluorescencji. Dodatnia przewidywalna wartość silnej fluorescencji tkanek była wyższa (100%; 90% Cl: 91,1%-100%) niż wartość słabej fluorescencji (83,3%; 90% CI: 68,1%-93,2%). Wyniki oparto na podstawie badania II fazy z udziałem 33 pacjentów otrzymujących 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg mc. Powstałą fluorescencję wykorzystano jako okołooperacyjny znacznik złośliwych tkanek glejaka mając na celu poprawę resekcji operacyjnej takich guzów. Podczas badania III fazy 349 pacjentów, z podejrzeniem złośliwego glejaka nadającego się do doszczętnej resekcji metodą wzmocnienia kontrastowego, randomizowano do resekcji wspomaganej fluorescencją po podaniu 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg mc. lub do konwencjonalnej resekcji w białym świetle. Resekcję wzmocnionego kontrastem guza wykonano u 64% pacjentów w grupie doświadczalnej w porównaniu do 38% w grupie kontrolnej (p<0,001). Podczas wizyty po upływie sześciu m-cy od resekcji guza, przeżyło bez progresji 20,5% pacjentów, którzy otrzymali 5-ALA i 11% pacjentów poddanych standardowej operacji. Różnica oceniona za pomocą testu chi-kwadrat była znamienna statystycznie (p=0,015). Nie obserwowano znacznego wzrostu ogólnego przeżycia podczas tego badania, jednak badanie nie było prowadzone w celu wykrycia takiej różnicy.

1 fiolka zawiera 1,17 g kwasu 5-aminolewulinowego, w postaci 1,5 g chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego (5-ALA HCl).

1 ml odtworzonego roztworu zawiera 23,4 mg kwasu 5-aminolewulinowego, w postaci 30 mg chlorowodorku kwasu 5-aminolewulinowego (5-ALA HCl).

Zgłoszono jeden przypadek nasilonej reakcji fototoksycznej (silne oparzenie słoneczne utrzymujące się przez 5 dni) u pacjenta po jednoczesnym podaniu kwasu 5-aminolewulinowego i ekstraktu hiperycyny (środek o znanym działaniu fototoksycznym).

Pacjenci nie powinni być narażeni na żaden środek fotouczulający przez okres do 2 tyg. po podaniu produktu.

• Nadwrażliwość na chlorowodorek kwasu 5-aminolewulinowego lub porfiryny.
• Ostre lub przewlekłe postaci porfirii.
• Ciąża.

Fluorescencja tkanek mózgu wywołana 5-ALA nie dostarcza informacji na temat zasadniczej czynności neurologicznej mózgu. Dlatego też należy dokładnie rozważyć resekcję fluoryzujących tkanek w odniesieniu do czynności neurologicznej tych tkanek. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z guzem w bezpośrednim sąsiedztwie ośrodków ważnych czynności neurologicznych i istniejących wcześniej ognisk ubytków (np. afazja, zaburzenia wzroku, niedowład itp.), które nie mogą być złagodzone za pomocą leczenia kortykosteroidami. Stwierdzono, że zabiegi resekcji wspomagane fluorescencją u takich pacjentów zwiększają ryzyko wystąpienia krytycznych ubytków neurologicznych. Należy zachować bezpieczną odległość od obszarów kory czynnościowo ważnych (elokwentnych) i struktur podkorowych wynoszącą przynajmniej 1 cm niezależnie od natężenia fluorescencji. U wszystkich pacjentów z guzem w pobliżu ośrodków ważnych czynności neurologicznych należy stosować metody przedoperacyjne lub okołooperacyjne w celu zlokalizowania takiego miejsca względem guza, w celu zachowania bezpiecznej odległości.

• Po podaniu leku przez 24 h należy unikać ekspozycji oczu i skóry na silne źródła światła (np. oświetlenie podczas operacji, bezpośrednie światło słoneczne lub silne światło punktowe w pomieszczeniach).
• Należy unikać jednoczesnego podawania z innymi potencjalnie fototoksycznymi substancjami (np. tetracykliny, sulfonamidy, fluorochinolony, wyciągi hiperycyny).
• W ciągu 24 h po podaniu należy unikać stosowania innych leków potencjalnie toksycznych dla wątroby.
• U pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową lek należy stosować ostrożnie, ponieważ doniesienia w piśmiennictwie wykazały zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w tętnicy płucnej oraz oporu naczyń płucnych.

Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu tego leku do resekcji glejaków wspomaganej fluorescencją podzielono na 2 poniższe kategorie:

• reakcje występujące natychmiast po podaniu doustnym leku przed indukcją znieczulenia (= działania niepożądane typowe dla substancji czynnej);
• wspólne działania 5-ALA, znieczulenia i resekcji guza (= działania niepożądane typowe dla zabiegu).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Działania niepożądane typowe dla substancji.

Zaburzenia serca: (niezbyt często) niedociśnienie.

Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) nudności.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często)

• reakcja nadwrażliwości na światło,
• fotodermatoza.

Działania niepożądane związane z zabiegiem.

Zakres i częstość występowania neurologicznych działań niepożądanych związanych z zabiegiem zależą od umiejscowienia guza mózgu i stopnia resekcji tkanki guza leżącej w okolicach czynnościowo ważnych (elokwentnych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często)

• niedokrwistość,
• trombocytopenia,
• leukocytoza.

Zaburzenia układu nerwowego:

• (często) zaburzenia neurologiczne (np. niedowład połowiczy, afazja, drgawki, hemianopsja);
• (bardzo rzadko) niedoczulica.

Zaburzenia serca: (niezbyt często) niedociśnienie.

Zaburzenia naczyniowe: (często) powikłanie zakrzepowo-zatorowe.

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (często) wymioty, nudności;
• (bardzo rzadko) biegunka.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często)

• zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi,
• zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,
• zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej,
• zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy,
• zwiększenie aktywności amylazy we krwi.

W badaniu jednoramiennym z udziałem 21 zdrowych ochotników płci męskiej rumień skórny można było wywołać bezpośrednią ekspozycja na promieniowanie UVA do 24 h po doustnym podaniu 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg mc.

Nudności o łagodnym nasileniu prawdopodobnie związane z lekiem zgłaszano u 1 na 21 ochotników.

Podczas innego jednoośrodkowego badania 21 pacjentom ze złośliwymi glejakami podano 5-ALA HCl w dawce 0,2, 2 lub 20 mg/kg mc., po czym wykonano resekcję guza wspomaganą fluorescencją.

Jedynym działaniem niepożądanym zgłoszonym podczas tego badania było łagodne oparzenie słoneczne u pacjenta, który otrzymał największą dawkę leku.

W badaniu jednoramiennym obejmującym 36 pacjentów ze złośliwymi glejakami działania niepożądane związane z lekiem zgłoszono u 4 pacjentów (u jednego pacjenta: łagodna biegunka, u jednego pacjenta: łagodna niedoczulica, u jednego pacjenta: łagodne dreszcze i u jednego pacjenta: niedociśnienie tętnicze 30 min. po podaniu 5-ALA HCl).

Wszystkim pacjentom podano lek w dawce 20 mg/kg mc. i wykonano resekcję wspomaganą fluorescencją.

Okres kontroli wynosił 28 dni.

Podczas porównawczego, otwartego badania III fazy (MC-ALS.3/GLI) 201 pacjentom ze złośliwym glejakiem podano 5-ALA HCl w dawce 20 mg/kg mc. i u 176 z tych pacjentów przeprowadzono resekcję złośliwych glejaków wspomaganą fluorescencją, po której przeprowadzono radioterapię.

Standardowej resekcji bez podawania leku poddano 173 pacjentów, a następnie przeprowadzono radioterapię.

Okres kontroli obejmował przynajmniej 180 dni po podaniu leku.

Działania niepożądane, które mogły być związane z lekiem, zgłoszono u 2/201 (1%) pacjentów: łagodne wymioty 48 h po zabiegu i łagodna nadwrażliwość na światło 48 h po wykonaniu zabiegu.

U innego pacjenta przypadkowo przedawkowano lek (3000 mg zamiast 1580 mg).

Niewydolność oddechowa obserwowana u pacjenta była leczona za pomocą dostosowania wspomagania oddychania i całkowicie ustąpiła.

U pacjentów, którzy otrzymali 5-ALA HCl obserwowano zwiększony przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych bez klinicznych objawów.

Wartości maks. wystąpiły między 7 i 14 dniem po podaniu.

Obserwowano zwiększone stężenia amylazy, całkowitej bilirubiny i liczby leukocytów przy zmniejszeniu liczby trombocytów i erytrocytów, chociaż różnice między leczonymi grupami nie były statystycznie znamienne.

Brak odpowiednich danych o stosowaniu tego leku u kobiet w ciąży.

Ograniczone badania na zwierzętach sugerują działanie embriotoksyczne 5-ALA w połączeniu z ekspozycją na światło.

W związku z tym leku nie należy stosować podczas ciąży.

Nie wiadomo, czy 5-ALA lub jego metabolit PPIX są wydzielane do mleka kobiet.

Wydzielania 5-ALA lub PPIX do mleka nie badano na zwierzętach.

Po podaniu tego leku karmienie piersią należy przerwać na 24 h.

Podczas badania klinicznego 63 letni pacjent z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej przypadkowo otrzymał za dużą dawkę 5-ALA HCl (3000 mg zamiast 1580 mg).

Podczas zabiegu wystąpiła u niego niewydolność oddechowa, w związku z którą zastosowano wspomaganie oddychania.

Po zabiegu u pacjenta występował rumień twarzy. Stwierdzono, że pacjent był narażony na światło powyżej dopuszczalnego zakresu.

Niewydolność oddechowa i rumień całkowicie ustąpiły.

W przypadku przedawkowania należy w razie konieczności stosować środki wspomagające, obejmujące między innymi dostateczną ochronę przed źródłami silnego światła (np. bezpośrednie promienie słoneczne).